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Tous ce que vous avez voulu savoir Tous ce que vous avez voulu savoir sur la sclérose en plaque …sur la sclérose en plaque …
Alain Alain AmériAmériCentre hospitalier de MeauxCentre hospitalier de Meaux
SCLÉROSE EN PLAQUESCLÉROSE EN PLAQUELe passéLe passé
Élodie 26 ansÉlodie 26 ans�� Depuis 1 semaine «Depuis 1 semaine « ça ne va pasça ne va pas »»�� Difficulté à marcher, jambes lourdes, Difficulté à marcher, jambes lourdes,
impression «bizarre» qui remonte impression «bizarre» qui remonte jusqu’au nombril, grosse fatigue, se sent jusqu’au nombril, grosse fatigue, se sent épuiséeépuisée�� Obligée de se lever plusieurs fois dans la Obligée de se lever plusieurs fois dans la
nuit pour urinernuit pour uriner
�� Il y a 5 ans perte de vision d’un œil lors Il y a 5 ans perte de vision d’un œil lors d’un match de tennis récupère en 4 heuresd’un match de tennis récupère en 4 heures�� Il y a 2 ans pendant 3 semaine «Il y a 2 ans pendant 3 semaine « marche marche
de traversde travers » mais tout est rentré dans » mais tout est rentré dans l’ordre docteur …. Grand sourirel’ordre docteur …. Grand sourire
«« La puce à l’oreilleLa puce à l’oreille »»
�� Notion de poussées antérieure régressive Notion de poussées antérieure régressive chez une femme jeunechez une femme jeune�� Entièrement compatible avec l’atteinte du Entièrement compatible avec l’atteinte du
blanc et pas d’atteinte du grisblanc et pas d’atteinte du gris�� Tout n’est pas expliquer par une seul Tout n’est pas expliquer par une seul
localisationlocalisation�� Pas de signes systémiquesPas de signes systémiques
Les principes du diagnosticLes principes du diagnostic
La pousséeLa poussée
�� apparition, réapparition, ou aggravation, en apparition, réapparition, ou aggravation, en l’absence d’hyperthermie, de symptômes et de l’absence d’hyperthermie, de symptômes et de signes neurologiques, durant au moins 24 signes neurologiques, durant au moins 24 heures, avec régression totale ou partielleheures, avec régression totale ou partielle�� deux poussées doivent débuter à plus de 30 jours deux poussées doivent débuter à plus de 30 jours
d’intervalle.d’intervalle.�� La progression est définie par une aggravation La progression est définie par une aggravation
continue sur 6 voire 12 mois.continue sur 6 voire 12 mois.
Tout était simple avant McDonald …
Aucun test diagnostique spécifique
… examen anatomo-pathologique du système nerveux central
La démarche diagnostique dans la SEP est donc purement phénoménologique
Les trois critères :Les trois critères :
2. L'étape de la combinatoire2. L'étape de la combinatoire
�� la dissémination des lésions dans l'espacela dissémination des lésions dans l'espace
�� la dissémination des lésions dans le tempsla dissémination des lésions dans le temps
�� L'inflammation chronique du système nerveux L'inflammation chronique du système nerveux centralcentral
Comment les satisfaire ?Comment les satisfaire ?
Le critère spatialLe critère spatial
–– la clinique la clinique –– les potentiels évoquésles potentiels évoqués–– l'IRM critères del'IRM critères de BarkhofBarkhof–– aucune spécificité aucune spécificité
Spectroscopie par IRMSpectroscopie par IRM�� NAA :NAA : Nacetyl aspartate Nacetyl aspartate
(fonctionnement , densité (fonctionnement , densité axonalaxonal))
�� ChoCho : : choline témoin de choline témoin de l’inflammation et de la l’inflammation et de la démyélinisationdémyélinisation
�� Myo Myo ::MyoinositolMyoinositol degrés de degrés de gliosegliose
Plaque « gliotique »
Plaque « inflammatoire et démyelinisante »
Critères deCritères de BarkhofBarkhof
-- au moins 3 des 4 critères suivantsau moins 3 des 4 critères suivants•• une lésion prenant le gadolinium une lésion prenant le gadolinium
ouou9 lésions9 lésions hyperintenseshyperintenses en T2en T2
•• au moins 4 lésionsau moins 4 lésionspériventriculairespériventriculaires•• au moins 1 lésionau moins 1 lésion infratentorielleinfratentorielle•• au moins 1 lésionau moins 1 lésion juxtacorticalejuxtacorticale
-- une lésion médullaire peut se substituer à une lésion médullaire peut se substituer à une lésion encéphalique.une lésion encéphalique.
Le critère temporelLe critère temporel
�� la cliniquela clinique
�� l'IRM encéphaliquel'IRM encéphalique
La place de l’IRM dans le diagnosticLa place de l’IRM dans le diagnostic
ET Ou
3 mois
Minimum= 30 jours
1er1er 22 èmeèmeépisodeépisode épisodeépisode
Deux pousséesDeux pousséesdistinctesdistinctes
Une poussée,Une poussée,début de la progressiondébut de la progression
Début de la progressionDébut de la progressionune pousséeune poussée
�� non obligatoirenon obligatoire�� trois paramètres :trois paramètres :
–– bandesbandes oligoclonales d’IgGoligoclonales d’IgG (le plus important mais(le plus important maisaspécifiqueaspécifique ) ) L’isoélectrofocalisationL’isoélectrofocalisation
–– indexindex IgGIgG (rapport(rapport IgGIgG LCR /LCR / IgGIgG sérum sursérum sur AlbAlb LCR/LCR/ AlbAlbsérum) = synthèsesérum) = synthèse intrathécale d’IgGintrathécale d’IgG élevé (> 0,7) chez 70 à élevé (> 0,7) chez 70 à 80% des SEP cliniquement définie.80% des SEP cliniquement définie. L’immunofixationL’immunofixation
–– réaction lymphocytaire 35% des SEP cliniquement déf inie réaction lymphocytaire 35% des SEP cliniquement déf inie (comprise entre 5 et 50/mm 3)(comprise entre 5 et 50/mm 3)
le critère inflammatoire: Le LCR
PL : quels patients et quand?PL : quels patients et quand?
épisode deépisode de démyélinisationdémyélinisation isoléisolé–– prédiction de l’évolution vers une SEP définie prédiction de l’évolution vers une SEP définie
cliniquementcliniquement•• SensibilitéSensibilité 96%96%•• valeur prédictive positive 49%valeur prédictive positive 49%•• valeur prédictive négative 95%valeur prédictive négative 95%
–– combinaison de l'analyse du LCR et de l'IRMcombinaison de l'analyse du LCR et de l'IRM•• valeur prédictive positive de 63%valeur prédictive positive de 63%•• valeur prédictive négative de 100%valeur prédictive négative de 100%
La classification diagnostique de Mc Donald (2001)La classification diagnostique de Mc Donald (2001)
CatégorieCatégorie SpatialSpatial TemporelTemporel InflammatoireInflammatoire
SEPSEP ++ ++ --++ ++ ++-- ++ ++
SEP possibleSEP possible ++ -- ++++ -- ---- ++ ---- -- ++-- -- --
Le diagnostic en pratiqueLe diagnostic en pratique
Deux épisodes et, cliniquement, au moins deux lésions
– L’IRM encéphalique ?– La PL ?
Deux épisodes et, cliniquement, une seule lésionDeux épisodes et, cliniquement, une seule lésion
•• LL ’IRM !!!’IRM !!!–– diagnostic différentieldiagnostic différentiel–– diagnostic positif (selondiagnostic positif (selon BarkhofBarkhof ?)?)
•• Si positif, la PL ?Si positif, la PL ?•• Si négatif, PEV et PL !!!Si négatif, PEV et PL !!!
Le diagnostic en pratique (2)Le diagnostic en pratique (2)
Un épisode et, cliniquement, au moins deux lésionsUn épisode et, cliniquement, au moins deux lésions
LL ’IRM’IRM
Critère temporelCritère temporel
attendre le 2è épisode clinique ?attendre le 2è épisode clinique ?PL ? (Poser)PL ? (Poser)répéter lrépéter l ’IRM ? (’IRM ? ( McDonaldMcDonald ))
Le diagnostic en pratique (3)Le diagnostic en pratique (3)
Un épisode et, cliniquement, une seule lésionUn épisode et, cliniquement, une seule lésion
LL ’IRM !!!’IRM !!!–– diagnostic différentieldiagnostic différentiel–– diagnostic positif (selondiagnostic positif (selon BarkhofBarkhof ?)?)
Si positif, Si positif, –– pour Poser: PLpour Poser: PL–– pour pour McDonaldMcDonald : 2è IRM: 2è IRM
Si négatif, Si négatif, –– pour Poser: Potentiels évoqués et PLpour Poser: Potentiels évoqués et PL–– pour pour McDonaldMcDonald : PEV et 2è IRM: PEV et 2è IRM
Le diagnostic en pratique (4)Le diagnostic en pratique (4)
ConclusionsConclusions
�� Simple et complexe …Simple et complexe …
–– LL ’IRM «en hausse» constante !’IRM «en hausse» constante !
–– La PL et les PEV ?La PL et les PEV ?
–– Raison garder et laisser du temps au Raison garder et laisser du temps au temps ...temps ...
ELODIE 2ELODIE 2
�� Mais alors docteur je risque de Mais alors docteur je risque de transmettre la maladie a mes enfants ?transmettre la maladie a mes enfants ?
Une maladie génétique ?Une maladie génétique ?
�� familiales dans 3% à 12% des cas. RR x 15 familiales dans 3% à 12% des cas. RR x 15 si un cas de SEP dans les ascendant 1er si un cas de SEP dans les ascendant 1er degrésdegrés�� vrai jumeaux risque 20 à 40%, faux vrai jumeaux risque 20 à 40%, faux
jumeaux inférieur à 5% jumeaux inférieur à 5% �� Europe du NordEurope du Nord : fréquence des antigènes : fréquence des antigènes
HLAHLA --A3, B7, DW2 et DR2A3, B7, DW2 et DR2�� individus porteurs HLA DR15 = risque x3 individus porteurs HLA DR15 = risque x3
de faire la maladiede faire la maladie
Méthode dite "criblage anonyme Méthode dite "criblage anonyme du génome"du génome"
�� gènes = récepteur ILgènes = récepteur IL --2 et IL2 et IL --77�� Odds Odds ratio pour la SEP de 1.2 (faible)ratio pour la SEP de 1.2 (faible)�� Mais le risque de se tromper est lui aussi Mais le risque de se tromper est lui aussi
très faible (P = 5.84x 10très faible (P = 5.84x 10 --12)12)
�� Les jumeaux monozygote peuvent Les jumeaux monozygote peuvent présenter de grandes différence présenter de grandes différence morphologiques = morphologiques = facteursfacteurs Epigénétique Epigénétique �� au maximum du concept ce que mange le au maximum du concept ce que mange le
grand père a une influence sur la vie du grand père a une influence sur la vie du petit filspetit fils
EPIGENETIQUE?
GENETIQUE
ENVIRONNEMENT
NMO
NMO
NMO NMO
NMO NMO
Martinique
Guadeloupe
1980 1990 2000 2010
Migration
Parasitose
Exposition solaire
DRB1 1503
ECL 1
DQB1 0802
DRB 11
Favorisant
Neutre
Protecteur
Effet de la migration le cas des Antilles (frenchEffet de la migration le cas des Antilles (french west indiawest india ) ) (cabres et al (cabres et al brainbrain 2005 128 : 2899)2005 128 : 2899)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
77-82 82-87 87-92 92-97 97-02 002-007
cas incidence SEP
Shistosomiase (%)
Ascaridiose (%)
Ankylostomiase (%)
Tricocephalose (%)
Eradication du parasitisme intestinal en martinique
Lutte anti-parasitaire Incidence SEP 2.027/105J Neural Sci 2007
EpidémiologieEpidémiologie
�� sexsex --ratio 1,7/1 FR x 1,4ratio 1,7/1 FR x 1,4�� Augmentation du ratio F/HAugmentation du ratio F/H�� 70% des cas entre 20 et 40 ans, (M 30)70% des cas entre 20 et 40 ans, (M 30)�� première cause non traumatique de première cause non traumatique de
handicap sévère acquis du sujet jeunehandicap sévère acquis du sujet jeune�� Prévalence : 93.3/100 000 en France Prévalence : 93.3/100 000 en France
(60 000 patients) (60 000 patients) �� incidence : 3.7 a 7/100 000 incidence : 3.7 a 7/100 000
(4000 nouveaux patients /an)(4000 nouveaux patients /an)
��prévalence varie entre le sud (6/100000) et le Nord prévalence varie entre le sud (6/100000) et le Nord (110/100000)(110/100000)��blancs caucasiens >> Esquimaux, Indiens d'Amériqueblancs caucasiens >> Esquimaux, Indiens d'Amérique
prédisposition génétique (polygénique) + prédisposition génétique (polygénique) + exposition à des facteurs exogènes à un exposition à des facteurs exogènes à un moment propicemoment propice
ELODIE 3ELODIE 3
�� Mais alors docteur je vais me retrouver Mais alors docteur je vais me retrouver dans un fauteuil roulant ?dans un fauteuil roulant ?
Reproduit de Weinshenker, 1989
15% PP15% PP
85% RR85% RR50% SP et 50%
besoin d’une canne 90% SP12-15 ANS
26 ans du début
50% besoin d’une canne
5 ANS
30 ans du début
83% besoin d’une canne
~ 34% fauteuil
22 ans du début
50% fauteuil
HISTOIRE NATURELLEHISTOIRE NATURELLE
Facteurs pronosticsFacteurs pronostics
�� Bon pronostic évolutifBon pronostic évolutif–– Début par une NORBDébut par une NORB–– Sexe fémininSexe féminin–– Long délai entre les deux première pousséesLong délai entre les deux première poussées–– Nombre faible de poussée au début de la Nombre faible de poussée au début de la
maladiemaladie–– Absence de handicap après 5 ansAbsence de handicap après 5 ans
�� Pas de relation entre le type clinique du premier Pas de relation entre le type clinique du premier événement et la possibilité de transformation en événement et la possibilité de transformation en SEP confirmée SEP confirmée
Hétérogénéité évolutiveHétérogénéité évolutive
EDSSEDSS
IRMDébutsymptôme
DébutPhase progressive
7
4
2020 3030 4040
80% débute par R80% débute par R
15%15%
25%25%
PPPP
RR--SPSP
PP--RR
RR
Hétérogénéité cliniqueHétérogénéité clinique
Formes isolées
- Neuropathie optique
- Myélite transverse
Formes fulminantes
- ADEM
- Marburg
SEP
RR et SP
« SEP bénignes »
Formes restreintes
- Devic
- Balo
- Myélite récurrente
Progressives
- Myélopathie
chronique
- Syndromes
cérebelleux
ChronicitéChronicité
SSéévvéérriittéé
HypothésesHypothésesLucchinettiLucchinetti C. AAN avril 2002C. AAN avril 2002
DémyélinisationDémyélinisation AxonopathieAxonopathie
Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination.Ann Neurol. 2000 Jun;47(6):707-17.
Type IType I-- Inflammation Inflammation
périveineusepériveineuse
-- remyelinisation remyelinisation ++++
Type IIType II-- Inflammation Inflammation
périveineusepériveineuse
-- dépôt dépôt d’Ig d’Ig et et
complémentcomplément
Type IIIType III-- InflammationInflammation
-- apoptose apoptose des des
oligodendrocyteoligodendrocyte
Type IVType IV-- Inflammation Inflammation
-- anomalie anomalie axonaleaxonale
SEP et autoSEP et auto --anticorpsanticorps
�� plus grande fréquence des maladies plus grande fréquence des maladies autoimmunesautoimmunes
–– polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïde
–– rectocoliterectocolite hémorragiquehémorragique
–– maladie de Basedowmaladie de Basedow
�� antianti--corps corps antianti N dans 26% des formes rémittentes N dans 26% des formes rémittentes 30% des formes progressive30% des formes progressive
�� antiphospholipidesantiphospholipides dans 6 à 20% des casdans 6 à 20% des cas
�� Isolée aucune valeurIsolée aucune valeur
�� Si signe généraux recherche d'une affection Si signe généraux recherche d'une affection systémiquesystémique
SEP / médecine interneSEP / médecine interne�� Articulaires:Articulaires: polyarthralgies polyarthralgies
–– SjögrenSjögren, sarcoïdose, lupus, sarcoïdose, lupus
�� CutanésCutanés–– aphtes : Behcet aphtes : Behcet
–– purpura :purpura :VasculariteVascularite (PAN)(PAN)
–– érythème: Lupusérythème: Lupus
–– LivédoLivédo: syndrome des: syndrome des antiphospholipidesantiphospholipides,,SneddonSneddon
–– xanthomes: xanthomatosexanthomes: xanthomatose cérébrotendineusecérébrotendineuse
–– hyperpigmentationhyperpigmentation: : adrénoleucodystrophieadrénoleucodystrophie
–– Vitiligo: ataxieVitiligo: ataxie--télangiectasietélangiectasie
�� PhanèresPhanères–– mèche blanche:mèche blanche: uveonévraxiteuveonévraxite ((VogtVogt--HaradaHarada))
–– Alopécie: lupus,Alopécie: lupus, uveonévraxiteuveonévraxite ((VogtVogt--HaradaHarada))
–– Cheveux clairsemés: Cheveux clairsemés: adrénoleucodystrophieadrénoleucodystrophie
�� Antécédents infectieuxAntécédents infectieux–– LymeLyme, HIV, Syphilis, HIV, Syphilis
�� OculairesOculaires–– Uvéite: Behcet, sarcoïdoseUvéite: Behcet, sarcoïdose–– rétinite pigmentaire: rétinite pigmentaire:
mitochondriopathiemitochondriopathie,, RefsumRefsum–– cataracte: xanthomatosecataracte: xanthomatose
cérébrotendineusecérébrotendineuse�� DigestifsDigestifs
–– cirrhose:cirrhose: myélopathiemyélopathie hépatiquehépatique–– Glossite : déficit en B12Glossite : déficit en B12
�� GynécologiquesGynécologiques–– fausses couches: lupus, syndrome fausses couches: lupus, syndrome
des des antiphospholipidesantiphospholipides�� RénauxRénaux
–– protéinurie : Lupus, PAN, PTTprotéinurie : Lupus, PAN, PTT�� VasculairesVasculaires
–– phlébites: Lupus, syndrome desphlébites: Lupus, syndrome desantiphospholipidesantiphospholipides, vascularites, vascularites
–– AVC: lupus, vascularitesAVC: lupus, vascularites–– HTA: PAN, lacunes multiplesHTA: PAN, lacunes multiples
�� Insuffisance surrénaleInsuffisance surrénale–– adrénoleucodystrophieadrénoleucodystrophie
ELODIE 4ELODIE 4
Docteur mon neurologue a essayé de Docteur mon neurologue a essayé de m’expliquer le traitement mais il était pressé m’expliquer le traitement mais il était pressé et je n’ai rien compris ….et je n’ai rien compris ….
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUESINDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
TT de la pousséesTT de la poussées
�� LaLa méthylprednisoloneméthylprednisolone IVIV
�� 1g/j en plus de 3 heures, pendant 3 jours, 1g/j en plus de 3 heures, pendant 3 jours,
�� réduit la durée des poussées (3 études niveau 2). réduit la durée des poussées (3 études niveau 2).
�� Aucun relaisAucun relais perper os.os.
�� Les poussées avec peu de symptôme ou rapidement Les poussées avec peu de symptôme ou rapidement régressives peuvent ne pas être traitées.régressives peuvent ne pas être traitées.
�� La corticothérapieLa corticothérapie perper osos n’est pas recommandée n’est pas recommandée ((beck NejMbeck NejM 1992 1993 1995)1992 1993 1995)
�� échanges plasmatiques ( niveau 2)échanges plasmatiques ( niveau 2)
TRAITEMENTS ACTUELS ET FUTURTRAITEMENTS ACTUELS ET FUTUR
2005 2011
Injectables
IV
TeriflunomideTeriflunomide
FTY 720FTY 720
DaclizumabDaclizumab
Orals
TysabriTysabri
IV
2006 2007
Copaxone
Betaseron
Avonex
Novantrone
RituximabRituximab
Rebif
2012
BG 12 Oral FumarateBG 12 Oral Fumarate
Fampridineambulation indication?
Fampridineambulation indication?
2013
Campath
2014
Traitement Traitement de fondde fond
IFN IFN ββββββββ--1a1a((AvonexAvonex ®®))
1996
IFN IFN ββββββββ--1a1a((RebifRebif ®®))
20022002
IFN IFN ββββββββ--1b1b((BetaferonBetaferon ®®))
19931993
Acetate Acetate GlatiramerGlatiramer((CopaxoneCopaxone ®®))
19861986--19971997
Type mixture Recombinant Recombinant RecombinantPolypeptide protein protein protein
Injection SC SC SC IM
Administration /jours /2jours 3x/semaine 1/semaine
Dosage 20 mg 250 µµµµg (8 MIU) 44 µµµµg 30 µµµµg
Auto Auto InjecteurInjecteurautoject®
Copaxone
Rebiject®
autoject® 2.25Betaferon
�� POURQUOI TRAITER? POURQUOI TRAITER? �� AVEC QUOI TRAITER? AVEC QUOI TRAITER? �� QUAND TRAITER? QUAND TRAITER? �� COMBIEN DE TEMPS TRAITER? COMBIEN DE TEMPS TRAITER? �� ET LES FORMES AGRESSIVES ?ET LES FORMES AGRESSIVES ?�� L’AVENIRL’AVENIR
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
IFNββββ1b
Taux de poussées annuelles
1.6 MIU 8 MIU Placebo 30 µµµµg Placebo 22 µµµµg 44µµµµg Placebo 20 mg Placebo
IFNββββ1a-Avonex IFN ββββ1a-Rebif GA
NSdifférence
32%différence
NSdifférence
32%différence
29%différence
34%différence
William H. Stuart, MD;Stanley Cohan, MD;John R. Ric hert, MD; and Anat Achiron, MD. Selecting a disease-m odifying agent as platform therapy in the long-term managemet of multiple sclerosis. Neurology 2004;11:S19-S27
Effets des IM sur la fréquence des poussées
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
IFNββββ1b
Patients avec une aggravation progressive continue (%)
1.6 MIU 8 MIU Placebo 30 µµµµg Placebo 22 µµµµg 44µµµµg Placebo 20 mg Placebo
IFNββββ1a-Avonex IFN ββββ1a-Rebif GA
William H. Stuart, MD;Stanley Cohan, MD;John R. Ric hert, MD; and Anat Achiron, MD. Selecting a disease-m odifying agent as platform therapy in the long-term managemet of multiple sclerosis. Neurology 2004;11:S19-S27
Effets des IM sur la progression du handicap
*
*
�� POURQUOI TRAITER? POURQUOI TRAITER? �� AVEC QUOI TRAITER?AVEC QUOI TRAITER?�� QUAND TRAITER? QUAND TRAITER? �� COMBIEN DE TEMPS TRAITER? COMBIEN DE TEMPS TRAITER? �� ET LES FORMES AGRESSIVES ?ET LES FORMES AGRESSIVES ?�� L’AVENIRL’AVENIR
ÉtudesÉtudes Comparatives “Head to Head”Comparatives “Head to Head”Résumé des Paramètres Principaux d’évaluation (PP)Résumé des Paramètres Principaux d’évaluation (PP)
�� EVIDENCE EVIDENCE –– PP (% de patients sans PP (% de patients sans pousséespoussées ))
•• RebifRebif 44 > 44 > AvonexAvonex
�� INCOMIN INCOMIN –– PP (% sans PP (% sans pousséespoussées , sans , sans nouvelles lésionsnouvelles lésions T2)T2)
•• BetaferonBetaferon > > AvonexAvonex
�� BECOMEBECOME–– PP (PP (lésions acitves combinéeslésions acitves combinées ))
•• Pas de Pas de différences significatives entre Betaserondifférences significatives entre Betaseron et et CopaxoneCopaxone
�� REGARDREGARD–– PP (PP (Délai moyen de survenue de la 1ère poussée sous tra itementDélai moyen de survenue de la 1ère poussée sous tra itement ))
•• Pas de Pas de différences significatives entre Rebifdifférences significatives entre Rebif 44 and 44 and CopaxoneCopaxone
�� BEYONDBEYOND–– PP (PP (Risque de faire une nouvelle poussée (rechuteRisque de faire une nouvelle poussée (rechute ))
•• Pas de Pas de différence significative entredifférence significative entre INFINF--ββ (500 and 250 mcg) et (500 and 250 mcg) et CopaxoneCopaxone
�� POURQUOI TRAITER? POURQUOI TRAITER? �� AVEC QUOI TRAITER? AVEC QUOI TRAITER? �� QUAND TRAITER?QUAND TRAITER?�� COMBIEN DE TEMPS TRAITER? COMBIEN DE TEMPS TRAITER? �� ET LES FORMES AGRESSIVES ?ET LES FORMES AGRESSIVES ?�� L’AVENIRL’AVENIR
�� POURQUOI TRAITER? POURQUOI TRAITER? �� AVEC QUOI TRAITER? AVEC QUOI TRAITER? �� QUAND TRAITER? QUAND TRAITER? �� COMBIEN DE TEMPS TRAITER?COMBIEN DE TEMPS TRAITER?�� ET LES FORMES AGRESSIVES ?ET LES FORMES AGRESSIVES ?�� L’AVENIRL’AVENIR
PRESCRIRE UN IMMUNOMODULATEURPRESCRIRE UN IMMUNOMODULATEUR
• Sur les Poussées +++• Sur la Progression• Tôt• Longtemps• Sans risque
• « Officialise » la SEP• Tolérance• Adhérence• Expérience du prescripteur• Immunogénicité
EFFICACE … MAIS …
Toujours Toujours élodie élodie ….….
�� Sous Sous RebismartRebismart 3 injections par semaine3 injections par semaine�� Bonne toléranceBonne tolérance�� Mais a présenté il y 2 mois un syndrome Mais a présenté il y 2 mois un syndrome
vestibulaire aiguë ayant nécessité des vestibulaire aiguë ayant nécessité des bolus bolus de de solumedrole solumedrole pendant 3jpendant 3j
�� CAT ?CAT ?
Taux annualisé des poussées comparaison Taux annualisé des poussées comparaison des étudesdes études
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
Copaxo
ne
Avone
x
Betaseron
Rebif (
PRISMS)
Tysabri (
AFFIRM)
Rituxim
ab (phas
e II)
BG-12 (phase
II)
FTY720 (phase
II)
Cladribine (C
LARITY)
34% 32%
50% 32% 55% / 53%58% / 55%
28% 18% 68%
H
H
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Placebo FTY 1,25mg FTY 5mgn=93n=92 n=92
-56%-56%
0,77 0,35 0,36
Taux annualisé de pousséeTaux annualisé de poussée
Efficacité du fingolimodEfficacité du fingolimodversus versus IFNbetaIFNbeta 1a1a
Impact du traitement sur le taux annuel de poussées (patients en intention de traités)
Le fingolimod agit sur le système Immunitaire et le SNC modulant les récépteurs Sphingosine-1-phosphate des lymphocytes et des Cellules du SN
NEJM 2006 355: 1124-40
FINGOLIMOD FINGOLIMOD
Cannella B, et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435 ; Yednock TA, et al. Nature. 1992;356:63-66.
TYSABRITYSABRI®®
Mécanisme d'actionMécanisme d'action
72 % sans
poussées
83 % sans
progression du handicap
97 % sans
lésions Gd+
Pourcentage de patients sans aucune Pourcentage de patients sans aucune activitactivit éé clinique et IRM ( 2 ans )clinique et IRM ( 2 ans )
57 % sans nouvelles
lésions T2
7,27,2
PlaceboPlacebo
(n=304)(n=304)
<0.0001<0.000136,736,7%%
ppTYSABRITYSABRI®®
(n=600)(n=600)Patients Patients sans activitsans activitééde la de la maladiemaladie
Clinique
IRM
36,7 %sans activitéde la maladie
D’après Havrdova E.. ECTRIMS 2007 Poster P567
Gilles 36 ansGilles 36 ans�� Depuis 3 ans sous Depuis 3 ans sous tysabritysabri�� EDSS 3EDSS 3�� Se plaint depuis 1 mois de difficultés Se plaint depuis 1 mois de difficultés
mnésiques et sa jambe gauche à tendance mnésiques et sa jambe gauche à tendance à traînerà traîner
Des risquesDes risques
�� LEMP avec le LEMP avec le Tysabri Tysabri : : Risque de 1 à 8 /1000Risque de 1 à 8 /1000
NEJM 361:1075-80deptember 10, 2009
IndicationsIndications�� TYSABRITYSABRI®® et GILENYAet GILENYA®® indiquindiquéé en monothen monothéérapierapie comme comme
traitement de fond des traitement de fond des formes trformes trèès actives de SEP rs actives de SEP réémittentemittente pourpour : :
-- Les patients nLes patients n’’ayant pas rayant pas réépondu pondu àà un traitement complet et bien un traitement complet et bien conduit par interfconduit par interfééron ou ron ou copaxonecopaxone≥≥ 1 pouss1 pousséée au cours de le au cours de l’’annannéée pre prééccéédente dente
et et àà ll’’IRM cIRM céérréébrale brale ≥≥ 9 T2 ou 9 T2 ou ≥≥ 1 Gd+1 Gd+
-- Les patients prLes patients préésentant une SEP rsentant une SEP réémittente smittente séévvèère et dre et d’é’évolution volution rapiderapide≥≥ 2 pouss2 pousséées invalidantes au cours des invalidantes au cours d’’une annune annéée e
etetàà ll’’IRM cIRM céérréébrale brale ≥≥ 1 Gd+ ou 1 Gd+ ou �� significative de la charge lsignificative de la charge léésionnelle en sionnelle en T2 T2
Immunosuppresseurs usuelsImmunosuppresseurs usuels
MitoxantroneMitoxantrone•• AnthracendioneAnthracendione•• �� TH1TH1•• Agit sur B et TAgit sur B et T•• SEP agressive, rSEP agressive, rééfractaire aux fractaire aux
traitementstraitements�� frfrééquence poussquence pousséée e
68%/ PCB68%/ PCB�� progressionprogression
•• amaméénorrhnorrhéée 7% e 7% ♀♀ < 35 ans< 35 ansleucleucéémie 0.23%mie 0.23%cardiotoxicitcardiotoxicitéé quand quand > > 140mg/m140mg/m22
(1) (1) EdanEdan G et al. J G et al. J Neurol NeurosurgNeurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 112Psychiatry 1997; 62: 112--1818(2) Van de (2) Van de WyngaertWyngaert FA et al. FA et al. Acta Neurol BelgActa Neurol Belg 2001; 101: 2102001; 101: 210--1616(3) (3) HartungHartung HP et al. Lancet 2002; 360: 2018HP et al. Lancet 2002; 360: 2018--2525(4) (4) Weinstock GuttmanWeinstock Guttman B et al. Arch B et al. Arch NeurolNeurol 2006; 63: 9572006; 63: 957--6363(5) Le Page E et al. Rev (5) Le Page E et al. Rev NeurolNeurol (Paris) 2006; 162: 185(Paris) 2006; 162: 185--9494
CyclophosphamideCyclophosphamide•• AlkylantAlkylant•• Agit sur B et TAgit sur B et T•• TH1 TH1 �� TH2TH2•• SEP agressive, rSEP agressive, rééfractaire au fractaire au traitementtraitement��StabiliseStabilise•• Effet sur SP sans poussEffet sur SP sans pousséée < 0e < 0
•• cancer secondairecancer secondairecystite hcystite héémorragiquemorragique
(1) (1) WeinerWeiner HL et al. HL et al. NeurologyNeurology 1993; 43: 9101993; 43: 910--1818(2) The Canadian (2) The Canadian CooperativeCooperative Multiple Multiple SclerosisSclerosis StudyStudy Group. Group. Lancet 1991; 337: 441Lancet 1991; 337: 441--4646(3) (3) HoholHohol MJ et al. MJ et al. MultMult SclerScler 1999; 5: 4031999; 5: 403--0909(4) (4) GobbiniGobbini MI et al. J MI et al. J NeuroimmunolNeuroimmunol 1999; 99: 1421999; 99: 142--4949(5) (5) ZephirZephir H et al. J H et al. J NeurolNeurol SciSci 2004; 218: 732004; 218: 73--7777(6) Gladstone DE et al. (6) Gladstone DE et al. ArchArch NeurolNeurol 2006; 63: 13882006; 63: 1388--9393
ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB
Anti CD52Phase IIIlymphocyte
The CAMMS223 NEJM 2008; 359:1786-801
�� POURQUOI TRAITER? POURQUOI TRAITER? �� AVEC QUOI TRAITER? AVEC QUOI TRAITER? �� QUAND TRAITER? QUAND TRAITER? �� COMBIEN DE TEMPS TRAITER? COMBIEN DE TEMPS TRAITER? �� ET LES FORMES AGRESSIVES ?ET LES FORMES AGRESSIVES ?�� L’AVENIRL’AVENIR
1995 2000 2005 2008 2009 2013 2014 Long terme
Tysabri
(Natalizumab)
Rebif
Interferon beta 1-a
Copaxone
Novantrone
(mitoxantrone)
Extavia
Interferon beta 1-b
Fingolimode
terflunomide
BG 12
fumarate
Administration orale
I.V.
Sous cutanée
Aujourd’hui demain
Mabthera
(Rituximab)
Zenepax
Daclizumab)
Mabcampath
(Alemtuzumab)
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES A VISÉE SYMPTOMATIQUEA VISÉE SYMPTOMATIQUE
Vitamin D Is BackVitamin D Is Back
�� 500 articles publiés 500 articles publiés depuis 2005, 80 entre depuis 2005, 80 entre Janvier et Octobre Janvier et Octobre 20122012
�� Regain d'intérêt En Regain d'intérêt En raison de la fréquence raison de la fréquence réduite de SEP dans réduite de SEP dans les populations les populations supplémentés en supplémentés en vitamine Dvitamine D
Vitamin D et SEPVitamin D et SEP
�� L'utilisation régulière de vitamine D est L'utilisation régulière de vitamine D est recommandéerecommandée�� La dose recommandée n’est pas évaluéeLa dose recommandée n’est pas évaluée�� Une augmentation de 10 Une augmentation de 10 nmolnmol /l du taux de vit /l du taux de vit
D Réduit le risque de poussée de 12%. D Réduit le risque de poussée de 12%. �� Mais des études randomisées en double Mais des études randomisées en double
aveugle seront nécessaires.aveugle seront nécessaires.
La fatigueLa fatigue
�� amantadineamantadine 200 mg /j (niveau 2).200 mg /j (niveau 2).
La douleurLa douleur
�� Névralgie du trijumeau : d’abordNévralgie du trijumeau : d’abord carbamazépinecarbamazépine–– gabapentin gabapentin –– lamotrigine lamotrigine
�� Douleurs de typeDouleurs de type cordonalcordonal postérieur: postérieur: –– tricycliques tricycliques –– antiépileptiquesantiépileptiques
�� Spasmes toniques douloureux :Spasmes toniques douloureux :–– carbamazépinecarbamazépine ,,–– gabapentingabapentin ,,–– lamotriginelamotrigine ,,–– clonazépam clonazépam
�� Douleurs de la neuropathie optiqueDouleurs de la neuropathie optique : MP: MP
Les tremblementsLes tremblements
�� mouvements anormaux les plus fréquentsmouvements anormaux les plus fréquents–– clonazépamclonazépam ,,–– primidoneprimidone–– isoniazideisoniazide–– propanololpropanolol
�� thalamotomiethalamotomie et stimulation cérébrale et stimulation cérébrale profonde du thalamusprofonde du thalamus ??
LaLa spasticitéspasticité
�� Chercher l’épine irritativeChercher l’épine irritative : : –– infections urinairesinfections urinaires–– fécalomesfécalomes–– escarresescarres–– douleursdouleurs
kinésithérapiekinésithérapie
�� indispensable en dehors des poussées indispensable en dehors des poussées pour prévenir rétractions musculaires pour prévenir rétractions musculaires limitations articulaires et attitudes limitations articulaires et attitudes vicieusesvicieuses�� par mobilisation passive des membrespar mobilisation passive des membres�� séances d’étirement musculaire prolongé séances d’étirement musculaire prolongé
et postures d’inhibition de la et postures d’inhibition de la spasticitéspasticité�� proscrire les exercices contre résistance proscrire les exercices contre résistance
des muscles des muscles spastiquesspastiques
Traitements médicamenteuxTraitements médicamenteux
–– baclofènebaclofène ,, dantrolènedantrolène , , –– benzodiazépines,benzodiazépines,–– gabapentingabapentin–– baclofène intrathécalbaclofène intrathécal pompe souspompe sous --
cutanéecutanée
toxine botuliquetoxine botulique
�� Injection intramusculaireInjection intramusculaire–– efficacité démontréeefficacité démontrée–– en cas deen cas de spasticitéspasticité focalefocale avec avec
retentissement fonctionnel retentissement fonctionnel �� Interventions chirurgicales fonctionnellesInterventions chirurgicales fonctionnelles
–– neurotomies et radicotomiesneurotomies et radicotomies–– plus rarement pratiquées depuis plus rarement pratiquées depuis
l’utilisation dul’utilisation du baclofène intrathécalbaclofène intrathécal
TroublesTroubles vésicovésico --sphinctérienssphinctériens�� recherchés systématiquement par l’interrogatoire recherchés systématiquement par l’interrogatoire
et catalogueet catalogue mictionelmictionel�� résidu postrésidu post --mictionnelmictionnel ?? échographie (supérieur échographie (supérieur
à 100 ml) à 100 ml) �� en l’absence de résidu posten l’absence de résidu post --mictionnelmictionnel
hyperactivité vésicale traiter parhyperactivité vésicale traiter paranticholinergiquesanticholinergiques orauxoraux oxybutynineoxybutynine ((ditropanditropan ) ) ou ou imipraminiques imipraminiques
�� en présence d’un résidu posten présence d’un résidu post --mictionnelmictionnel–– examen examen urouro --dynamique dynamique
�� permet de faire la part entre deux situationspermet de faire la part entre deux situations–– dysynergie vésicodysynergie vésico --sphinctérienne : alphasphinctérienne : alpha --
bloqueursbloqueurs ((xatralxatral ); + auto); + auto --sondage intermittentsondage intermittent–– hypoactivitéhypoactivité vésicale avec dysurie : autovésicale avec dysurie : auto --
sondagesondage
ELODIE le retourELODIE le retour
Et le bébé c’est pour quand ?Et le bébé c’est pour quand ?
GrossesseGrossesse
�� pas de modification du risque obstétrical et pas de modification du risque obstétrical et néonatalnéonatal
�� pas d’influence de l’anesthésie péridurale ou de pas d’influence de l’anesthésie péridurale ou de l’allaitementl’allaitement
�� Pas de poussées pendant la grossesse Pas de poussées pendant la grossesse
�� augmentation du risque de poussée dans les 3 augmentation du risque de poussée dans les 3 mois suivant la grossesse mois suivant la grossesse
�� Pas d’aggravation du handicap en raison de la Pas d’aggravation du handicap en raison de la grossessegrossesse
lesles oestroprogestatifsoestroprogestatifs
�� pas d’influence de la contraception sur la pas d’influence de la contraception sur la maladiemaladie
�� l’influence de l’hormonothérapie substitutive l’influence de l’hormonothérapie substitutive de la ménopause n’a pas été étudiéede la ménopause n’a pas été étudiée
traumatismes corporels et stresstraumatismes corporels et stress
�� Y compris chirurgicauxY compris chirurgicaux
�� aucune relation avec l’apparition des aucune relation avec l’apparition des pousséespoussées
�� de manière générale le patient ne doit pas de manière générale le patient ne doit pas être surprotégéêtre surprotégé
SEP / VaccinationSEP / Vaccination
DECLENCHE, REACTIVE LA SEP?DECLENCHE, REACTIVE LA SEP?
�� Par stimulation Par stimulation immuno immuno dans SNC?dans SNC?
�� Par mimétisme moléculaire?Par mimétisme moléculaire?
épisodes épisodes démyélinisantdémyélinisant du du sncsnc / vaccin/ vaccin
�� Nombreux VaccinsNombreux Vaccins
�� ADEM OU SEPADEM OU SEP
�� Vaccin Hépatite B : 0.54 à 1 / 100 000 DosesVaccin Hépatite B : 0.54 à 1 / 100 000 Doses
vaccin HB/sepvaccin HB/sep
�� AscherioAscherio (N. (N. Eng Eng J. J. MedMed :327 2001):327 2001)
NurseNurse ’s ’s Health study Health study cas témoincas témoin
192 SEP / 534 contrôles192 SEP / 534 contrôles
RR 0.9 (0.5RR 0.9 (0.5--1.6)1.6)
�� SadovnickSadovnick ((LancetLancet :2000 :2000 355:549-50))
Ados canadiens vaccination HBAdos canadiens vaccination HB 270 000 vaccinés (92-98) / 290 000 non vaccinés (86-92)
5 SEP après / 9 SEP avant5 SEP après / 9 SEP avant Pas d’augmentation de l’incidence de la SEPPas d’augmentation de l’incidence de la SEP
tous vaccins/septous vaccins/sep
�� Touzé Touzé ((revrev. Neurol. :242 2000 & agence du médicament). Neurol. :242 2000 & agence du médicament)
121 SEP/121 Témoins121 SEP/121 Témoins
tous vaccins OR = 1.4 (0.5tous vaccins OR = 1.4 (0.5--4.3) 60 j4.3) 60 j
HB OR = 1.7 (0.5HB OR = 1.7 (0.5--6.3) 60 j 6.3) 60 j
Non significatifNon significatif
�� ConfavreuxConfavreux (N.(N. EngEng J.J. MedMed :319 2001):319 2001)
643 SEP rémittentes d643 SEP rémittentes d ’EDMUS’EDMUS
tous vaccins RR = 0.71 (0.4tous vaccins RR = 0.71 (0.4--1.26)1.26)
HB RR = 0.67 (0.2HB RR = 0.67 (0.2--2.17)2.17)
Non significatifNon significatif
VaccinationVaccination
�� Les vaccinations peuvent être proposées dans Les vaccinations peuvent être proposées dans les mêmes indications (professions exposées, les mêmes indications (professions exposées, voyages, etc.) et avec les mêmes risques que voyages, etc.) et avec les mêmes risques que dans la population généraledans la population générale
�� augmentation du risque de poussée au décours augmentation du risque de poussée au décours d’une infection virale commune intercurrente (à d’une infection virale commune intercurrente (à distinguer des pseudodistinguer des pseudo--poussées des états poussées des états fébriles)fébriles)
La Prise en charge du patientLa Prise en charge du patient
++++++++++++
Les RéseauxLes Réseaux
http://www.sindefi.org/n°azur (prix d’appel local) : 0 810 810 981
