Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les

besoins thérapeutiques non satisfaits ?

JP Galmiche, Nantes, France

Le traitement idéal du RGO

Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale

Cicatrisation des lésions

Efficacité à long-terme

prévention des récidives

Prévention et traitement des complications

Le monde merveilleux des IPP Une méta-analyse historique!

anti- H2 PPI

Cicatrisation (%) 52±17 84±11

Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10

Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)

Retour sur terre

Le monde des iPP est il merveilleux?

Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ?

Comment rendre le monde meilleur?

Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà !

31

49 55

0

20

40

60

80

100

Complete 24-h

Daytime Night time

Relative risk

Symptom relief at day 1 (first PPI dose)

McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63

La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite

Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34

*p<0.0001 compared to patients with endoscopic

negative reflux disease

0

10

20

30

40

50

60

Endoscopic negative reflux

disease (n=1854)

Erosive oesophagitis

(n=705)

Standard dose proton pump inhibitor therapy Placebo

Po

ole

d s

ymp

tom

atic

res

po

nse

rate

at

4 w

eeks

(%

)

9 6

37

56*

La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes

typiques ou d’oesophagite

Esophageal Syndromes

Extra-esophageal Syndromes

Symptomatic Syndromes

Typical reflux syndrome

Reflux chest pain

syndrome

Syndromes with Esophageal Injury

Reflux esophagitis

Reflux stricture

Barrett's esophagus

Adenocarcinoma

Established Association

Reflux cough

Reflux laryngitis

Reflux asthma

Reflux dental erosions

Proposed Association

Sinusitis

Pulmonary fibrosis

Pharyngitis

Recurrent otitis media

Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique

Esophageal Syndromes

Extra-esophageal Syndromes

Symptomatic Syndromes

Typical reflux syndrome

Reflux chest pain

syndrome

Syndromes with Esophageal Injury

Reflux esophagitis

Reflux stricture

Barrett's esophagus

Adenocarcinoma

Established Association

Reflux cough

Reflux laryngitis

Reflux asthma

Reflux dental erosions

Proposed Association

Sinusitis

Pulmonary fibrosis

Pharyngitis

Recurrent otitis media

Souvent associées à • un reflux nocturne • une mauvaise qualité vie

Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37

Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé

145 patients (ITT)

Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%),

sore throat (8%)

Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week

Placebo n=40 Esomeprazole 40mg bid

16 wk treatment n=95

14.7% 16%

Complete

resolution

of primary

symptoms

Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22

Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé

Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma

412 patients with minimal or no GERD symptoms

40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD)

NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures

Abnormal pH result did not identify responders to PPI

N Engl J Med 2009;369: 1487-99

Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO

75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil

40% déclarent que cela affecte leur activité diurne

39% font la sieste

34% dorment en position demi-assise

37% des conjoints se plaignent aussi!

Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93

Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne

Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339

2

3

4

5

6

7

8

Intr

ag

astr

ic p

H

Placebo Rantidine 150 mg

Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg

10:30 pm 6:30 am

La prévention des complications ?

Sténoses OUI

Barrett’s ?

Adénocarcinome ?

El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)

Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP

Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux !

15% des patients atteints d’oesophagite

érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques

Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux

Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)

Quelles sont les causes de résistance aux IPP ?

Le RGO n’est pas responsable des symptômes

Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant

Il s’agit d’un reflux non acide

Hypersensibilité viscérale

Troubles Psychologiques

Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable)

Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques)

Retard de vidange gastrique

???

No symptoms

n=11

Symptoms

n=60 (100%)

Negative SAP

n=38 (63%)

Positive SAP

n=22 (37%)

Acid only

n=3 (5%)

Acid and non

Acid n=9 (15%)

Non-acid only

n=10 (17%)

Patients on therapy

n=71

Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy

Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)

An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients

Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4

Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)

Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels digestifs

Comment faire mieux?

Développement de «bio-marqueurs » susceptibles d’identifier les patients répondeurs

Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide

Inhibition des RTSIOs

Impact des résultats de la pH-impédancemétrie

Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)

• Symptômes typiques

• pHmétrie positive

• Bonne réponse aux IPP

• Patient informé et préférence pour la chirurgie

Consensus Résistance aux IPP ?

• En moyenne moins bons résultats de la chirurgie

• Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie

Indications chirurgicales

Approche individuelle de la chirurgie : Intérêt de la pH-impédancemétrie ?

19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire

Femme: 14 (77%)

Age: 40 ans (8 mois – 78 ans)

Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois)

Mainie et al Br J Surg (2006)

Symptômes prédominants

RGO Typique (9)

pyrosis (6)

Régurgitations (3)

RGO atypique (10)

Toux (7)

Sx pharyngés (1)

Nausées (1)

Enrouement (1)

Résultats de la Fundoplication

19 Patients

Non Acid R Acid Symptoms not

associated with reflux

Cough-7 Throat Clearing-1

Hoarseness-1

Heartburn-2

Regurgitation-3

Heartburn-3 Heartburn-1 Nausea-1

(14) (4)

Mainie et al Br J Surg (2006)

Comment prédire l’avenir?

Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance

Les perspectives

Les Médicaments

Les traitements endoscopiques

Accroître l’inhibition acide?

Plus vite et plus fort?

Potassium competitive acid blockers (PCABs)

Plus fort et plus longtemps?

Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)

L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences

cliniques

Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg

Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91

Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions d’oesophagite

Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28

Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite

Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882

Study 1 Study 2

Gamma-Amino-Butyric Acid

GABA

GABA

Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC

Presence de GABA B recepteurs

- Nucleus tractus solitarius

- Gastric mechanoreceptors

GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène)

Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients

Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24

40%

Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux

253

151

72

30

77

59

153

0

50

100

150

200

250

300

Total Acid Nonacid Rereflux

No

. re

flu

x e

pis

od

es

Placebo

Baclofen

*p<0.05

Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

* *

* *

Effect of baclofen on symptom events

97

70

20

7

2115

5 10

20

40

60

80

100

120

Total Acid-related Nonacid-

related

Non-

correlated

Placebo

Baclofen

No

. sym

pto

m e

ve

nts

* *

* *

* p<0.05

Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

Ciccaglione and Marzio, 2003

GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD

PPI PPI + baclofen

* p < 0.05

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Acid reflux exposure DGER exposure

Ex

po

su

re (

% o

f ti

me

)

*

Koek et al., 2003

PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

Chest pain Heartburn

Throat ache Odynophagia Acid

regurgitation Choking

Sym

pto

m s

eve

rity

sco

re

*

* *

†

Inhibitory Motor Neuron

- -

-

NO

+ +

Interneuron Vagal efferent

CNS

Vagal afferent Fundic mechanoreceptors

CCK1 antagonist

-

5-HT3 antagonist GABAB agonist

mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABAB

agonist

-

-

Atropine L-NMMA

Cannabinoid agonist

- -

Morphine

Comment inhiber les relaxations

transitoires du SIO?

0

2

4

6

8

10

12

Total

Acid

ex

po

su

re (

% t

ime

pH

<4

)

Placebo

ADX10059 250 mg t.i.d.

*

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Nu

mb

er

of

sym

pto

m e

ve

nts

*

Keywood et al., UEGW 2007

mGluR5 antagonist in GERD

Conclusions

Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux

Il y a matière à amélioration

Symptômes nocturnes

Manifestations extra-esophagiennes

Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)

10

implantation

A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS

D Prosthesis insertion

1RCT (+)

Withdrawn

safety 3 RCT (+) Withdrawn

1 RCT (-) Withdrawn

2 RCT (+) EndoCinch withdrawn

Les espoirs du traitement endoscopique

Cadière Surg Endos 2008

Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES?

Une place pour le traitement endoscopique du RGO?

Oui si

SÛR EFFICACE

Durable

Endoscopiste expérimenté

Patient informé

Remboursé