Traitements ciblés dans les cancers du rein...HR: 1.047 (95% CI: 0.898-1.220) Pts at Risk, n 557 553 361 351 245 249 136 147 105 111 61 69 46 48 19 18 13 10 1 3 Pazopanib Sunitinib

Traitements ciblés dans les cancers du rein

Dr Beuzeboc

Hôpital Foch Suresnes

AKT

mTOR HIFɑ VHL

PI3K

Cell stimuli (eg, growth factors)

Cell growth

survival

HIFɑ HIFɑ

HIFɑ

Inactivated VHL tumor suppressor gene

Hypoxia

VEGF

PDGF

VEGFR

PDGFR

Temsirolimus

Everolimus

Sunitinib Sorafenib Pazopanib

Axitinib

Bevacizumab

HIFɑ Tumor

Endothelial Cell

Les voies de Signalisation

et les inhibiteurs impliqués dans le Cancer du Rein

Brian I. Rini JCO 2009;27:3225-3234

Immunothérapie

Srivastava N, McDermott, D. Cancer Manag and Res 2014;6:279-289.

APC or tumor cell T cell

B7-1 B7-2 CD28 +

PD-L1

TCR

PD-1

Anti–PD-1 blockade

T cell

+

T cell

+

Cytokines Lysis

Tumor cell death

Activation (cytokines, proliferation, migration)

T cell

Suppression (anergy, exhaustion,

T-cell death)

-

PD-L1

Evolution de l’arsenal thérapeutique médical dans la prise en charge du RCC

1992

-

2005

IL-2

IFN-α

2016+

PD-1/PD-L1

CTLA-4

c-MET/AXL

ALK1

Endoglin

HIF

FGF

PI3/AKT/mTOR

2009 2010 2007 2011 2008 2012

Les Inhibiteurs du VEGF et de mTOR

2006

Les

Cytokines

VEGFR

VEGF

mTOR

Nouvelles

Cibles

L’Arsenal Thérapeutique Médical dans la prise en charge du CRCC métastatique

Cancer du rein métastatiques: scores pronostiques

0 facteur : bon pronostic 1 ou 2 facteurs : pronostic intermédiaire 3 facteurs ou plus : mauvais pronostic

Critères de Motzer

Index de Karnofsky < 80%

Hb < norme en fonction du sexe

Calcium corrigé > 10 mg/dl (>2,5 mmmol/l)

Temps entre diagnostic et traitement < 12 mois

LDH > 1,5 de sa norme supérieure

Score MSKCC Score IMDC

Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.

La Survie selon les facteurs de risque du MSKCC

0 risk factors (n = 80 patients) : faible risque

1 or 2 risk factors (n = 269 patients) : risque intermédiaire

3, 4, or 5 risk factors (n = 88 patients) : mauvais risque

Facteurs de mauvais risque pronostic :

KPS < 80

Low serum hemoglobin (M: 13 g/dL; F: 11.5 g/dL)

High corrected calcium (10 mg/dL)

High lactate dehydrogenase (300 U/L)

No nephrectomy or < 1 yr from Dx to Tx

Yrs From Start of IFN-α

Pro

po

rtio

n o

f Pa

tien

ts S

urv

ivin

g

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 16 14 13 11 9 5 4 3 1 15 12 10 8 7 6

Facteurs de risque selon Heng : Classification adoptée à l’aire des TKI

Les traitements ciblés ont amélioré

la survie globale dans les mRCC

*Risk factors for survival included anaemia, thrombocytosis, neutrophilia, hypercalcaemia, KPS <80%, and <1 year from diagnosis to treatment.

Risk Group No. Factors Favourable 0 Intermediate 1-2 Poor 3-6

Time since start of treatment, months

12 24 36 48 60 0

40

20

0

100

80

60

OS,

%

P < 0.0001

Median Survival

30 months

14 months

5 months

Time from start of IFN-α, years

0 2 16 14 4 10 8 6

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 risk factor (n = 80)

1 or 2 risk factors (n = 269)

3, 4 or 5 risk factors (n = 88)

*Risk factors KPS <80%, time from diagnosis to IFN-α <1 year, low serum

haemoglobin, high corrected calcium (>2.5 mmol/liter [10 mg/dl]), high LDH

(>1.5× ULN).

Before VEGF-Targeted Therapies (IFN-ɑ) VEGF-Targeted Therapies

Median Survival

43 months

23 months

8 months

Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296. Heng DY et al. Lancet Oncol. 2013;14:141-148.

Agents ciblés approuvés dans les mRCC en Europe

Sorafenib (oral) Advanced RCC after IFN-α/IL-2 or if unsuitable for IFN-α/IL-22

Bevacizumab (+IFN-α) (IV)

First-line advanced/mRCC3

Everolimus (oral) Advanced RCC after

VEGF-targeted therapy5

Axitinib (oral) Advanced RCC after

sunitinib or a cytokine7

Temsirolimus (IV) Advanced RCC with 3–6 prognostic risk factors4

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Pazopanib (oral) Advanced RCC6

Sunitinib (oral) Advanced/mRCC1

Target VEGF pathway

Target mTOR pathway

Cabozantinib (oral) 2nd-3rd Line

Nivolumab (IV) 2nd-3rd Line

Lenvatinib + Everolimus

ESMO - GUIDELINES 2014

SUNITINIB vs INTERFERON 1ère ligne, bon/mauvais pronostic Phase III 750 pts, Motzer NEJM 2007

Sunitinib (n=375) Median: 11 months RO 44%

IFN- (n=375) Median: 5 months RO 11%

Hazard ratio = 0.416 (95% CI: 0.330–0.524) P<0.000001

4 8 12 mois

0

0.4

0.8

PFS

SUNITINIB vs IFN Survie sans progression médiane (IC 95%) en

fonction du statut MSKCC

Risque faible Risque Intermédiaire Haut Risque

(0 facteur de risque) (1-2 facteurs de risque) (≥ 3 facteurs de risque)

Elle a démontré une activité en 2 ème ligne chez des patients réfractaires aux tt par cytokines dans étude de phase 2 publ!ée par Rosenberg.

Vaste étude réalisée entr aout 2004 et oct 2005 de 750 pts dans laquelle le taux de réponse objective globale(complète ou partielle) était de 37% contre 9 pour l’INF

14,5

7,9

10,6

3,8 3,7

1,2

Sunitinib (n=365)

IFN (n=346)

Global ARCC trial: TEMSIROLIMUS vs IFN- vs TEMSIROLIMUS + IFN- in Modified Poor-risk mRCC

Hudes G, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):222s (Abstract 4523)

PFS OS

Risque Intermédiaire Haut Risque

17,7

13

6

10,2

TEMSR (n=209) IFN (n=207)

IFN – TEMSIROLIMUS – TEMSR/IFN Survie globale en fonction de l’index pronostic MSKCC

PHASE III AVOREN

ETUDE DE PHASE III AVOREN Survie sans progression (selon le score MSKCC)

Bon Pronostic Pronostic Intermédiaire Mauvais Pronostic

p<0.004 p<0.0001

12,9

7,6

10,2

4,5

2,2 2,1

IFN + Placebo

(n=304)

INF + Bevacizumab

(n=337)

COMPARZ: Primary Endpoint: PFS (Independent Review)

N Median PFS, Mos

(95% CI)

Pazopanib 557 8.4 (8.3-10.9)

Sunitinib 553 9.5 (8.3-11.1)

HR: 1.047 (95% CI: 0.898-1.220)

Pts at Risk, n

557 553

361 351

245 249

136 147

105 111

61 69

46 48

19 18

13 10

1 3

Pazopanib

Sunitinib

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

po

rtio

n o

f P

ts P

rogr

ess

ion

Fre

e

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mos

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 369, 8, 722-31.

COMPARZ: Analyse Survie Globale

N Median OS, Mos

(95% CI)

Pazopanib 557 28.4 (26.2-35.6)

Sunitinib 553 29.3 (25.3-32.5)

HR: 0.908 (95% CI: 0.762-1.082;

P = .275)

Pazopanib

Sunitinib

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Esti

mat

ed

Su

rviv

al F

un

ctio

n

0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mos

44

Pts at Risk, n

557 553

521 501

458 431

384 354

327 313

274 269

223 225

142 148

82 69

3 3

28 28


COMPARZ: Effets indésirables les plus fréquents

Adverse Event,* % Pazopanib (n = 554) Sunitinib (n = 548)

All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Any event† > 99 59/15 > 99 57/17

Diarrhea 63 9/0 57 7/< 1

Fatigue 55 10/< 1 63 17/< 1

Hypertension 46 15/< 1 41 15/< 1

Nausea 45 2/0 46 2/0

Decreased appetite 37 1/0 37 3/0

ALT increased 31 10/2 18 2/< 1

Hair color changes 30 0/0 10 < 1/0

Hand–foot syndrome 29 6/0 50 11/< 1

Taste alteration 26 < 1/0 36 0/0

Thrombocytopenia 10 2/< 1 34 12/4

*Adverse event ≥ 30% in either arm. †2% of patients in pazopanib arm and 3% of patients in sunitinib arm had grade 5 adverse events.


Période 2 Période 1

(n = 169)

Sunitinib

Pazopanib

Pazopanib

Sunitinib

Préférence du patient pour le traitement

à suivre

0 2 4 6 8 10

14 16 18 20 22

12

Semaine

Patient préférence

EQ-5D

FACIT-F

SQLQ

CT CT CT

Étude PISCES (1)

R

1:1

Schéma de l’étude

ASCO® 2012 - D’après Escudier B et al., CRA4502 actualisé

Étude PISCES (2) Préférence du patient

• Complété en aveugle du patient (médecin versus patient)

0

40

50

70

80

Pazopanib préféré

Pré

fére

nce

s m

éd

eci

ns/

pat

ien

ts (

%)

60

30

20

10

Sunitinib préféré Pas de préférence

61

70

22 22 17

8

Préférence médecin

Préférence patient


Étude PISCES. Quelles raisons influencent le choix des patients ?Analyse primaire de la population

• Patients autorisés à sélectionner > 1 option

0 10 20 30 40 50 60 70

Moins de modification de la couleur des cheveux

Autre

Moins de diarrhée

Moins d’épigastralgies

Moins de perte d’appétit

Moins de syndrome main/pied

Moins de nausées/vomissements

Moins de mucite bouche/gorge

Moins de changements du goût

Moins de fatigue

Meilleure qualité de vie

Nombre de patients

Pazopanib préféré (n = 80)

Sunitinib préféré (n = 25)


Optimiser tolérance du Sunitinib

Les schémas alternatifs (2/1) -Meilleure efficacité et -Meilleure tolérance

Thiery-Vuillemin, Bull Cancer 2014

RECORD-3: Etude Phase II Séquentielle Sunitinib et Everolimus

• Primary endpoints: PFS 1 • Secondary endpoints: PFS 2, ORR, duration of response, patient-reported

outcomes, OS

Everolimus 10 mg/day

Sunitinib 50 mg/day

(schedule 4/2)

Sunitinib 50 mg/day

(schedule 4/2)

Everolimus 10 mg/day

Eligibility Patients with advanced

RCC (N = 390)

Stratification KPS ≥70% No previous

systemic therapy for advanced or mRCC

RANDOM I

ZA T I ON

Discontinuation (due to progressive disease/toxicity)

PFS 1 PFS 2

Motzer RJ et al, J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72

RECORD-3: PFS 1 Results (1)

Primary endpoint: First-line PFS

PFS, progression free survival; mo = months; CI = confidence interval

By permission of Motzer RJ et al. J Clin Oncol ASCO 2013;31(15_suppl):4504


RECORD-3: Analyse survie globale Results (4)

Overall survival

By permission of Motzer RJ et al. J Clin Oncol ASCO 2013;31(15_suppl):4504

PFS, progression free survival; mo = months; CI = confidence interval

Première ligne : VEGF TKI (SUN) > mTORi (EVE)



SORAFENIB vs PLACEBO – TRAGET STUDY 2 eme ligne, bon/ mauvais pronostic Phase III 903 pts, Escudier 2007

SSP

Autres ssais publiés en 2ème LIGNE

• RECORD-1 (Evérolimus) (journal2010) • AXIS (Axitinib) (2011) • Checkmate – 025 (Nivolumab) (2015) • METEOR (Cabozantinib) (2015)

• HOPE-205 (Lenvatinib) (2015)

RECORD-1 : EVEROLIMUS

EVEROLIMUS , N: 277 5 mg X 2 / j

Placebo , N: 139

. Primary endpoint : OS

. Secondary endpoints : PFS, ORR, safety

Population de l’étude -Carcinome renal à C.C -Echec d’une 1ère Ligne : . Sunitinib . Bévacizumab . Temsirolimus . Cytokines

1 : 1

R A N D O M I S A T I O N

N = 416

Stratification :

- 1ère ligne

- ECOG PS

Essai de Phase III

Cross over autorisé : 80 %

Motzer R.J, et al. CANCER ,Sep 15 ; 2010

P F S S G

RECORD-1 : PFS et SG

Motzer R.J, et al. CANCER ,Sep 15 ; 2010

AXIS : AXITINIB

AXITINIB 5 mg X 2 / j

SORAFENIB 400 mg X 2 / j


. Secondary endpoints : PFS, ORR, safety

Population de l’étude -Carcinome renal à C.C -Echec d’une 1ère Ligne : . Sunitinib . Bévacizumab . Temsirolimus . Cytokines

1 : 1


N=723

Stratification :

- 1ère ligne

- ECOG PS

Essai de Phase III

- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931-39

AXIS : PFS

- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931-39

AXIS : PFS et SG

- Motzer R.J, et al. Lancet Oncol. 2013 ; 14:552-62

P F S S G

- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931- 39

METEOR : CABOZANTINIB

CABOZANTINIB 60 mg / j (PO)

EVEROLIMUS 10 mg / j (PO)

. Primary endpoint : PFS

. Secondary endpoints : OS, ORR

Population de l’étude - Carcinome rénal à C.C - Maladie mesurable - Progression sous TKI anti-VEGFR -Anti PD-1/PDL-1 autorisé - Métastases cérebrales incluables si traitées

1 : 1


N=658

Stratification :

- MSKCC groupes à risque

- Nombre de lignes de traitment TKI : 1 ou ≥ 2

Phase III

- Choueiri B.I, et al. Lancet Oncol. 2016 ; 17:917-27

CROSS-OVER NON AUTORISÉ

Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération

McKay RR et al. Evolving systemic treatment landscape for patients with advanced renal cell carcinoma Journal of Clinical Oncology 36, no.

36 (December 2018) 3615-3623

Cabozantinib est une molécule de petite taille administrée par voie orale qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine-kinase, y compris :

o VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 o MET o Famille TAM : AXL, MER, TYR03

MÉTEOR : PFS et SG

P F S S G

- Choueiri B.I, et al. Lancet Oncol. 2016 ; 17:917-27

. 21.4 m vs 16.5 m

. HR : 0,66

. P : 0.00026

. 7.4 m vs 3.9 m

. HR : 0,51

. P : 0.0001

Cabozantinib particulièrement efficace chez les patients MET+

ASCO GU 2018 - D’après George DJ; Abstract 582

MET négatif

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Mois

Médiane

6,9 mo

Médiane

6,1 mo

Sunitinib (n=30)

Cabozantinib (n=39)

HR (IC 95% :

0,67 (0,37-1,23)

MET positif

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Mois

Médiane

13,8 mois

Médiane

3,0 mois

Sunitinib (n=30)

Cabozantinib (n=32)

HR (IC 95%) :

0,32 (0,16-0,63)

CheckMate - 025 : NIVOLUMAB

NIVOLUMAB 3 mg/KG IV/2 SEMAINES

EVEROLIMUS 10 mg / j


. Secondary endpoints : ORR

Population de l’étude : -Carcinome rénal à C.C

-Echec d’une 1ère Ligne ou 2ème Ligne d’antiangiogenique

1 : 1


N=821

Essai de Phase III

- Motzer R.J, et al. N Engl J Med. 2015 ; 14:552-62

P F S S G

CheckMate - 025 : PFS et SG

- Motzer R.J, et al. N Engl J Med. 2015 ; 14:552-62

Cancer du rein 43

ASCO® GU 2018 - D’après Albiges L et al., abstr. 577, actualisé

• Analyses exploratoires sur la survie (analyse univariée)

– Impact défavorable d’un PS 2 (vs 0/1) et d’un traitement antérieur par évérolimus sur la SG mais pas sur la SSP

– Pas d’impact significatif des métastases cérébrales, d’une insuffisance rénale ou du nombre de lignes précédentes

Premiers résultats de l’étude NIVOREN (GETUG-AFU 26)

Nivolumab à partir le la 2e ligne dans le CCR (3)

➜Confirmation de l’efficacité et de la bonne tolérance du nivolumab dans une population moins sélectionnée de vie réelle

CheckMate 025 GETUG-AFU 26

NIVOREN*

n 406 528 (/729)

Suivi médian 14 mois 13,3 mois

SSP médiane 4,6 mois 4,0 mois

SG médiane 25,0 mois 18,6 mois

ORR

SD

PD

25 %

34 %

35 %

18,5 %

34,3 %

47,2 %

Traitement après

progression 44 % 39,6 %

EI Grade ≥ 3 19 % 15,4 %

(14,6 % grade 3-4,

< 1 % grade 5)

*14,8 % PS2 ; 14 % métastases cérébrales ; 25 % ≥ 4 lignes ; 24,6 % pré-traités par évérolimus

LENVATINIB + EVEROLIMUS 18 MG + 5 mg PO

LENVATINIB 24 mg PO

EVEROLIMUS 10 mg PO

HOPE-205 : LENVATINIB + EVEROLIMUS

Population de l’étude : -Carcinome renal à C.C

-Echec d’une 1ère Ligne de thérapie ciblee

Essai de Phase II-R

. Primary endpoint : PFS

. Secondary endpoints : OS ORR

1 : 1 : 1


N=821

Motzer R.J, et al. lancet oncol 2015 ; 16:1473-82

Lenvatinib: multi-targeted TKI of both angiogenic and oncogenic signaling pathways

Tohyama O et al, J Thyroid Res. 2014;2014:638747

Based on a chemical probe-based approach, lenvatinib demonstrated inhibitory activity and interaction with VEGFR, FGFR1, PDGFRα, and RET fusion kinase in HUVEC and thyroid cancer cells

P F S S G

Motzer R.J, et al. lancet oncol 2015 ; 16:1473-82

21.4 m vs 16.5 m vs

7.4 m vs 3.9 m vs

HOPE-205 : PFS et SG

Les Essais de 2 ème ligne: les résultats

ESSAI TRT

CHECKMATE-

025

METEOR

HOPE-205

AXIS

RECORD-1

DESIGN Phase III R Phase III R

Phase II R

Phase III R

Phase III R

BRAS EXPERIMENTAL

NIVOLUMAB N = 410

CABOZANTINIB

n = 330 LENVATINIB

EVEROLIMUS

n = 151

AXITINIB n = 361

EVEROLIMUS n = 361

m PFS 4.6 7.4 12.8 6.7 5.8

m OS 25 21.4 25.5 20.1 14

ORR % 25 17 43 19 19

Progression 35 14 4 22 22

La Situation En 3ème Ligne

J. Connor Wells,et al European Urology, 2016, June 2016

. 4824 patients traités en 1ère Ligne

. 2534 patients en 2ème Ligne : 52,5 %

. 1012 patients en 3ème Ligne : 21 %

. Datas collectées dans 25 centres intern

. Trt : anti-VEGF ,Inhibteurs Mtor

. 2005 - 2015

Les données de survie en 3ème Ligne



Les patients éligibles à une 3 ème ligne en bénéficient d’une manière significative avec un doublement de la survie globale

Intérêt de la 3 ème Ligne

ESMO Guidelines 2016


La prise en charge Onco-Medicale du cancer du Rein

métastatique s’est enrichie depuis l’année 2006 de l’apport

de trois classes thérapeutiques innovantes :

- les anti-angiogeniques

- les inhibiteurs de mtor

- les inhibiteurs de checkpoints

La 2ème Ligne bénéficie depuis Septembre 2016 de l’efficacité

de deux molécules dites « thérapeutiqes ciblées »,représentées

par le Cabozantinib et le Nivolumab , qui constituent désormais

la référence dans la prise en charge des patients

de cette ligne thérapeutique (Guidelines ESMO-2016).

La 3ème ligne thérapeutique est bénéfique pour les patients

éligibles.

Les lignes ultérieures sont toujours envisageables pour

les patients éligibles.

CONCLUSIONS

Paysage Thérapeutique En 2016-2017

Sorafenib (oral) Advanced RCC after IFN-α/IL-

2 or if unsuitable for IFN-α/IL-22

Bevacizumab (+IFN-α) (IV)

First-line advanced/mRCC 3

Axitinib (oral) Advanced RCC after sunitinib or

a cytokine 5

Pazopanib (oral) First-line advanced RCC 4

Sunitinib (oral) Advanced/mRCC1

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Temsirolimus (IV) First-line advanced RCC

with 3–6 prognostic risk factors6

Everolimus (oral) Advanced RCC after

VEGF-targeted therapy7

1. Sutent SmPC, 2016; 2. Nexavar SmPC, 2015; 3. Avastin SmPC, 2015; 4. Votrient SmPC, 2016; 5. Inlyta SmPC, 2015; 6. Torisel SmPC 2016; 7. Afinitor SmPC 2015

Cible la voie VEGF Cible la voie mTOR Cible la voie VEGF , Met, AXL Ciible PD-1

Cabozantinib (oral) Advanced RCC after

VEGF-targeted therapy

Nivolumab (IV) Advanced RCC after prior

treatment

LENVATINIB 8 +

EVEROLIMUS

Correspondances en Onco-Urologie

Étude CABOSUN en 1ère ligne mauvais Pc Survie sans progression

ESMO 2016 - D’après Choueiri TK et al., abstr. LBA30_PR, actualisé

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30

Mois

Bras SSP SSP médiane (IC95), mois HR (IC95)*

Cabozantinib 64 8,2 (6,2-9,0) 0,69 (0,48-0,99)

Sunitinib 61 5,6 (3,4-8,1) p = 0,012

* Ajusté sur les métastases osseuses et le groupe IMDC

Nombre à risque Cabozantinib 79 50 26 15 3 1 Sunitinib 78 32 17 7 1 0

Cabozantinib

Sunitinib

%

Résultats de l’étude ALLIANCE : CABOSUN Profil de toxicité

T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR


Étude CABOSUN

Taux de réponse (évaluation investigateurs)

ESMO 2016 - D’après Choueiri TK et al., abstr. LBA30_PR, actualisé

Cabozantinib

(n = 79)

Sunitinib

(n = 78)

Réponse objective, n (%) 36 (46) 14 (18)

IC95 34-57 10-28

Meilleur taux de réponse

Réponse complète 1 1

Réponse partielle 35 13

Maladie stable 26 28

Maladie progressive 14 20

Non évaluables ou perdus de vue 3 16

* Pas d’imagerie post-baseline pour les raisons suivantes : cabozantinib : progession clinique (1), retrait du consentement (1), instauration d’un autre traitement (1) ; sunitinib : progression clinique (2), retrait du consentement (7), effet secondaire (4), décès (2), instauration d’un autre traitement (1).

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Pro

bab

ilité

de

SSP

Mois

58

ASCO® GU 2018 - D’après Georges D et al., abstr. 582 actualisé

Efficacité dans le sous-groupe MET+

Actualisation de CABOSUN : Cabozantinib versus Sunitinib en 1re ligne métastatique (5)

➜Supériorité du Cabozantinib particulièrement marqué pour les tumeurs MET+ (IHC), suggérant une valeur pronostique et prédictive de ce biomarqueur

MET positive

HR = 0,32 ; IC95 : 0,16-0,63

Médiane Cabozantinib (n = 32) 13,8 mois Sunitinib (n = 30) 3,0 mois

MET négative

HR = 0,67 ; IC95 : 0,37-1,23

Médiane Cabozantinib (n = 39) 6,9 mois Sunitinib (n = 30) 6,1 mois

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Pro

bab

ilité

de

SSP

Mois


Etude CheckMate 214: nivolumab + ipilimumab versus sunitinib dans le cancer du rein métastatique

Taux de réponse dans la population à risque intermédiaire ou élevé

ESMO 2017 - D’après Escudier B et al., abstr. LBA5, actualisé

Survie sans progression dans la population à risque intermédiaire ou élevé

425 304 233 187 163 149 118 46 17 3 0

422 282 191 139 107 86 57 33 11 1 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e

Su

rviv

al

(Pro

ba

bilit

y)

NIVO + IPI

SUN

Mois

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Median PFS IC 95%

NIVO+IPI 11,6 mois (8,7-15,5)

SUN 8,4 mois (7,0-10,8)

HR (99.1% CI) : 0,82 (0,64-1,05) ; p = 0,0331

NIVO + IPI N = 425

SUN N = 422

TRG confirmé % (IC95%) 42 (37–47) 27 (22–31)

P < 0.0001

Meileure réponse confirmée, % Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Progression Non déterminée

9

32 31 20 8

9

32 31 20 8



Taux de réponse et SSP dans la population ITT


SUN

NIVO + IPI n = 550

SUN n = 546

Confirmed ORR, % (IC95%)

39 (35–43)

32 (28–36)

P = 0.0191

PFS, median

(95% CI),

months

12,4 (9,9-16,5)

12,3 (9,8-15,2)

HR (99,1% CI) : 0,98 (0,79-1,23) ; p = 0,8498

550 523 492 464 443 426 404 339 197 71 4 0

546 506 471 432 402 363 334 283 173 66 6 0

0,8

0,9

1,0

0,4

0,5

0,6

0,7

0 6 12 18 24

0,1

0,0

0,2

0,3

33 30 3 9 15 21 27

Mois

Ove

rall

Su

rviv

al (P

rob

ab

ilit

y)

Median OS IC 95%

NIVO+IPI NR (NE-NE)

SUN 32,9 mois (NE-NE)

HR (99.8% CI) : 0,68 (0,49-0,95) ; p = 0,0003

NIVO + IPI

Survie globale dans

la population ITT




SSP selon l’expression de PD-L1 chez les

patients à risque intermédiaire ou élevé

284 202 155 119 102 90 70 23 9 1 0

278 200 138 105 83 67 43 25 11 1 0

100 77 61 54 50 48 41 21 8 2 0

114 63 40 24 17 13 9 4 0 0 3

0,8

0,9

1,0

0,4

0,5

0,6

0,7

0 9 6 3 21 18 15 12 3° 27 24

0,1

0,0

0,2

0,3

Mois

0,8

0,9

1,0

0,4

0,5

0,6

0,7

0 9 6 3 21 18 15 12 30 27 24

0,1

0,0

0,2

0,3

Mois

Median PFS IC 95%

NIVO+IPI 11,0 mois (8,1-14,9)

SUN 10,4 mois (7,5-13,8)

HR (95% CI) : 1,00 (0,74-1,36) ; p = 0,9670

Median PFS IC 95%

NIVO+IPI 22,8 mois (9,4-NE)

SUN 5,9 mois (4,4-7,1)

HR (95% CI) : 0,48 (0,28-0,82) ; p = 0,0003

PD-L1 ≥1% (n = 214)

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l (P

rob

ab

ilit

y)

PD-L1 <1% (n = 562)

SUN

NIVO + IPI

Recommandations européennes en 1ere ligne : ESMO 2018

• I à V : niveau de preuve

(associé à la méthodologie de l’étude)

• A à E : grade de la recommandation

(associé au bénéfice clinique)

ESMO 2018. Courtesy of Escudier B and the ESMO RCC guidelines

L’ESMO en faveur d’un niveau de recommandation plus important pour le cabozantinib par rapport à sunitinib

64

ASCO® GU 2018 - D’après Atkins B et al., abstr. 579, actualisé

Panorama des essais en cours

Association immuno - ciblage VEGFR en 1re ligne CCR (4)

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%)

RC RC + RP RC + RP + SD

Bevacizumab + atezolimumab

(n = 454)

Axitinib + avelumab (n = 55)

Axitinib + Pembrolizumab

(n = 52)

Lenvatinib + Pembrolizumab

(n = 30)

Tivozanib + nivolumab

(n = 14)

Cabozantinib + nivolumab

(n = 13)

Cancer du rein

• Phase II atézolizumab (A) + bevacizumab (B) vs A vs Sunitinib (SUN) a montré des résultats prometteurs pour la combinaison chez les PD-L1+ (McDermott ASCO-GU 2017)

• IMmortion 151 : phase 3 randomisant A+B vs SUN chez les CCRm naïfs de traitements

• Co-critères principaux :

– SSP (RECIST v1.1 par investigateur) chez les patients PD-L1+ (≥ 1 % IC)

– OS dans la population en Intention de traiter (ITT).

65

ASCO® GU 2018 - D’après Motzer R et al., abstr 578 actualisé

Design

Atézolizumab + bévacizumab dans le CCR : un nouveau standard ? Résultats d’IMmotion 151 (1)

Critères d’éligibilité : - CCR avancé ou métastatique non traité - Cellules claires et/ou sarcomatoïde - KPS ≥ 70 - Échantillon tumorale disponible pour coloration PD-L1

Atezolizumab 1 200 mg i.v. /3 sem. +

Bevacizumab 15 mg/kg i.v. /3 sem.

Sunitinib - 50 mg/j, orale (4 sem. on, 2 sem. off)

Stratification - Score MSKCC - Métastases hépatiques - PD-L1 IC IHC (< 1 % vs ≥ 1 %)

R

2:1 (n = 915)

IHC : immuno-histochimie ; IC : cellules imunitaires ; KPS : indice de performance de Karnofsky

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Pro

bab

ilité

de

SSP

Mois

66


Efficacité : SSP


➜Co-critère principal positif (SSP chez les PD-L1+)

Critère principal : SSP chez les PD-L1+

HR = 0,74 ; IC95 : 0,57-0,96 p = 0,02

Médiane SSP, mois (IC95) Atezo + bev 11,2 (8,9-15,0) Sunitinib 7,7 (6,8-9,7)

Patients, n 178

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27P

rob

abili

té d

e S

SP

Mois

Critère exploratoire : SSP en ITT

HR = 0,83 ; IC95 : 0,70-0,97

Médiane SSP, mois (IC95) Atezo + bev 11,2 (8,9-15,0) Sunitinib 7,7 (6,8-9,7)

Patients, n 545 461

67


Tolérance


➜Meilleur profil de tolérance d’A+B

Diarrhée

Syndrome main-pied

Hypertension

Fatigue

Nausée

Dysgueusie

Perte d’appétit

Inflammation des muqueuses

Stomatite

Asthénie

Vomissements

Protéinurie

Sunitinib Atezo + bev

60 50 40 30 20 10 0 Pourcentage

10 20 30 40 50 60

EI tous grades

EI Grade 3-4

EI tous grades

EI Grade 3-4

EI liés au traitement (> 5 % de différence entre les bras et ≥ 20 % dans un bras)

EI : effets indésirables

KEYNOTE-426 : étude de phase III Schéma

ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543

Principaux critères d’inclusion:

• RCC à cellules claires de stade IV

nouvellement diagnostiqué ou en

rechute

• Pas de tt systémique antérieur (maladie

avancée)

• Karnofsky performance status ≥70

• Maladie mesurable (RECIST v1.1)

• Tissu tumoral disponible pour éval.

biomarqueurs

Stratification:

• Score IMDC (favorable vs intermédiaire

vs défav.)

• Région géographique (Amérique du

Nord vs Europe de l’Ouest vs reste du

monde)

R 1:1

Pembrolizumab 200 mg iv /3 sem

jusqu’à 35 cycles

+ Axitinib 5 mg x2/ja

Sunitinib 50 mg/j (4 sem on, 4

sem off)

Critères

• Principaux : SG et SSP (RECIST v1.1, BICR*) en ITT

• Secondaires : RO (RECIST v1.1, BICR*) en ITT

• Autres : durée de la RO (RECIST v1.1), PROs,

tolérance

N=432

N=429

a La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 puis 10 mg x2/j si tolérance acceptable, ou réduite en cas de toxicité, à 3 mg, puis 2 mg x2/j b La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37,5 mg, puis 25 mg/j, au cours des 4 semaines de tt (cycles de 6 semaines) pour gérer la

toxicité

*BICR : revue indépendante centralisée

KEYNOTE-426 Caractéristiques initiales


Pembrolizumab + Axitinib (N=432)

Sunitinib (N=429)

Age, médian 62 (30-89) 61 (26-90)

Hommes 308 (71,3%) 320 (74,6%)

Région

Amérique du Nord

Europe de l’ouest

Reste du monde

104 (24,1%)

106 (24,5%)

222 (51,4%)

103 (24,0%)

104 (24,2%)

222 (51,7%)

Score IMDC

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

138 (31,9%)

238 (55,1%)

56 (13,0%)

131 (30,5%)

246 (57,3%)

52 (12,1%)

Aspect sarcomatoïde 51/285 (17,9%) 54/293 (18,4%)

PD-L1 CPS% ≥ 1 243/410 (59,3%) 254/412 (61,7%)

≥ 2 organes avec métastases 315 (72,9%) 331 (77,2%)

Néphrectomie antérieure 357 (82,6%) 358 (83,4%)

*CPS (Combined Positive Score) : nombre de cellules PD-L1 positives (cellules tumorales, lymphocytes, macrophages)/nombre total de

cellules tumorales x 100

KEYNOTE-426 : SSP Pembrolizumab + axitinib vs sunitinib


PFS : population globale PFS : sous-groupes

Total

Age

<65 ans

≥65 ans

Sexe

Hommes

Femmes

Région

Amérique Nord

Europe Ouest

Reste du monde

Score IMDC

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

Score de Karnofsky

90 or 100

70 or 80

PD-L1 CPS

<1

≥1

N organes avec métastases

1

≥2

395/861

248/538

147/323

287/628

108/233

75/207

97/210

223/444

90/269

232/484

73/108

292/688

102/172

137/325

240/497

75/210

317/646

0.69 (0.57-0.84)

0.70 (0.54-0.90)

0.63 (0.45-0.88)

0.77 (0.61-0.97)

0.54 (0.37-0.81)

0.79 (0.50-1.25)

0.59 (0.39-0.89)

0.71 (0.54-0.92)

0.81 (0.53-1.24)

0.70 (0.54-0.91)

0.58 (0.35-0.94)

0.69 (0.54-0.87)

0.67 (0.45-1.00)

0.87 (0.62-1.23)

0.62 (0.47-0.80)

0.54 (0.33-0.87)

0.73 (0.58-0.91)

0.1 0.5 1 2 Pembro-Axi

En faveur Sunitinib En faveur

Pts avec évènement

SSP médiane (IC95%)

Pembro + Axi 42,4% 15,1 mois

(12,6-17,7)

Sunitinib 49,4% 11,1 mois (8,7-12,5)

432 357 251 140 42 3 0

429 302 193 89 29 1 0

0 4 8 12 16 20 24 Mois

59.6%

46.2%

41.1%

32.9%

100

80

60

40

20

0

HR 0.69 (95% CI 0.57-0.84) p = 0.0001

PFS

, %

Pembro+Axi Sunitinib

KEYNOTE-426 : SG Pembrolizumab + axitinib vs sunitinib


Pts avec évènement

SSP médiane (IC95%)

Pembro + Axi 13,7% NA

Sunitinib 22,6% NA

100

80

60

40

20

0

89.9%

78.3%

82.3%

72.1%

432 417 378 256 130 18 0

429 401 341 211 110 20 0

0 4 8 12 16 20 24 Mois

HR 0,53 (IC95%:0,38-0,74) p < 0.0001

SG, %

Pembro+Axi Sunitinib

SG : population globale SG : sous-groupes

Total

Age

<65 ans

≥65 ans

Sexe

Hommes

Femmes

Région

Amérique Nord

Europe Ouest

Reste du monde

Score IMDC

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

Score de Karnofsky

90 or 100

70 or 80

PD-L1 CPS

<1

≥1

N organes avec métastases

1

≥2

156/861

91/538

65/323

108/628

48/233

31/207

31/210

94/444

17/269

93/484

46/108

88/688

67/172

54/325

90/497

21/210

134/646

0,53 (0,38-0,74)

0,47 (0,30-0,73)

0.59 (0.36-0.97)

0,54 (0,37-0,80)

0,45 (0,25-0,83)

0,69 (0,34-1,41)

0,46 (0,22-0,97)

0,51 (0,33-0,77)

0,64 (0,24-1,68)

0,53 (0,35-0,82)

0,43 (0,23-0,81)

0,53 (0,35-0,82)

0,49 (0,30-0,81)

0,59 (0,34-1,03)

0,54 (0.35-0.84)

0,20 (0,07-0,57)

0,60 (0,42-0,85)

0.1 0.5 1 2 Pembro-Axi

En faveur Sunitinib En faveur

KEYNOTE-426 : toxicités générales


EIs : incidence ≥ 20 %

100 90 80 60 70 50 30 40 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Incidence, %

Diarrhée Hypertension

Syndrome main-pied Fatigue

Hypothyroïdie Nausées

Diminution appétit Dysgueusie

Elévation ALT Elévation AST

Stomatite Mucite

Dysphonie Thrombopénie

Grade 1-2

Grade 3-5

Pembrolizumab +Axitinib

Sunitinib

Toxicités spécifiques : immunologiques

Pembrolizumab + Axitinib (N=429)

Sunitinib (N=425)

Tous grades Grade 3-5 Tous grades Grade 3-5

Tous 51,3% 10,7% 36.2% 1,9%

Hypothyroïdie 35,4% 0,2% 31.5% 0,2%

Hyperthyroïdie 12,8% 1,2% 3.8% 0

Insuffisance surrénale 3,0% 0,7% 0.2% 0

Hépatite 2,8% 2,3% 0.5% 0,2%

Pneumopathie 2,8% 0,5% 0.2% 0

Thyroïdite 2,8% 0,2% 0.5% 0

Colite 2,6% 1,9% 0.7% 0

Réactions cutanées sévères 1,9% 1,2% 1.4% 0,7%

Réactions à l’injection 1,6% 0,2% 0.9%a 0,2%

Néphrite 1,4% 0,2% 0.2% 0

Hypophysite 1,2% 0,9% 0 0

JAVELIN Renal 101 : étude de phase III Schéma

ASCO GU 2019 - D’après Choueiri TK ; Abstract 544

Principaux critères d’inclusion:

• RCC avancé avec composante à cellules

claires, naïf de traitement

• ≥1 lésion mesurable (RECIST)

• Tissu tumoral disponible pour éval. statut

PD-L1

• ECOG PS 0 ou 1

Stratification :

• ECOG PS (0 vs 1)

• Région géographique (USA, Canada/Europe

de l’Ouest vs reste du monde)

R 1:1

Avelumab 10 mg/kg /2 sem +

Axitiniba 5 mg PO BID

(cycles de 6 sem)

Sunitinibb 50 mg/j PO

(4 sem on, 2 sem off)

Objectif principal : supériorité de l’association Avelumab + axitinib vs sunitinib sur la

SG et la SSP chez les patients PD-L1+

N = 886

a La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 puis 10 mg x2/j si tolérance acceptable, ou réduite en cas de toxicité, à 3 mg, puis 2 mg x2/j b La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37,5 mg, puis 25 mg/j, au cours des 4 semaines de tt (cycles de 6 semaines) pour gérer la toxicité

JAVELIN : PFS* en fonction du score IMDC Population globale

0 2 4 6 10 14 8 12 16 18 20 22 24

100

50

30

10

70

40

20

90

80

60

0

Mois

PFS médiane (IC95%), mois

Favorable Intermédiaire Défavorable

Avelumab + axitinib NE (16,1-NE) 13,8 (9,7-NE) 6,0 (3,6-8,7)

Sunitinib 13,8 (11,1-18,6) 8,4 (7,0-11,2) 2.9 (2,7-5,5)

HR sans stratification (IC95%)

0,54

(0,321-0,907)

0,74

(0,570-0,950)

0,57

(0,375-0,880)

Surv

ie s

ans

pro

gre

ssio

n %

Avelumab + axitinib Sunitinib

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

ASCO GU 2019 - D’après Choueiri TK ; Abstract 544 * per IRC

Actualisation de CheckMate 214 Nivolumab + ipilimumab vs sunitinib

ASCO GU 2019 - D’après Tannir NM ; Abstract 547

Schéma

Patients:

• RCC à cellules claires

avancé naïf de tt

• Maladie mesurable

• KPS ≥70%

• Tissu tumoral disponible

pour évaluation PD-L1

Stratification:

Score pronostique IMDC

• 0 (favorable)

• 1 ou 2 (intermédiaire)

• 3-6 (défavorable)

Région

• US

• Canada/Europe

• Reste du monde

R 1:1

Traitement jusqu’à

progression ou

toxicité

inacceptable

Les patients

pouvaient arrêter le

traitement après 2

ans

Bras A

NIVO 3mg/kg + IPI 1 mg/kg

/3 sem (4 doses)

puis NIVO 3 mg/kg /2 sem

Les patients traités oar NIVO seul

pouvaient recevoir une dose fixe de

240mg

Bras B

SUN 50 mg/j

4 sem on, 2 sem off

(cycles de 6 sem)

Crossover possible du bras SUN vers un

tt NIVO+IPI

Survie globale : ITT patients

SG médiane, mois (IC 95%)

NIVO + IPI NA (NE)

SUN 37,9 (32,2-NE)

HR (IC 95%) : 0,71 (0,59-0,86) p = 0,0003

0

0,0

0,1

0,2

0,4

0,5

0,6

0,3

0,8

0,9

1,0

0,7

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Mois

Pro

bab

ilité

de

SG

NIVO + IPI SUN

550 546

523 507

492 472

464 435

443 404

425 367

410 345

389 325

371 310

351 295

327 275

271 232

161 145

58 55

4 5

0 0

78 %

61 % 56 % SUN

NIVO + IPI 64 %

71 %

83 %


Actualisation de CheckMate 214 Nivolumab + ipilimumab vs sunitinib

CheckMate 214 : données à long terme qui confirment les résultats initiaux


SG en fonction du score pronostique IMDC

Groupes Intermédiaire/Défav. Groupe Favorable

45

0

0

42

2

3

39

34

29

33

183

144

36

90

75

30

233

179

287

220

27

252

194

24

270

207

15

317

257

18

306

236

12

332

290

9

348

318

6

372

353

3

399

388

0

425

422

NIVO+IPI

SUN

21

Mois

1.0

0.9

0.8

0.6

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

80 %

72 %

53 % 47 %

66 % 60 %

45

0

0

42

2

2

39

24

26

33

88

88

36

71

70

30

94

96

102

105

27

98

101

24

101

103

15

108

110

18

104

109

12

111

114

9

116

117

6

120

119

3

124

119

0

125

124

NIVO+IPI

SUN

21

Mois

1.0

0.9

0.8

0.6

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

94 %

96 % 88 %

85 %

85 % 80 %

SG médiane, mois (IC95%)

NIVO + IPI NR (35,6-NE)

SUN 26,6 (22,1-33,4)

HR (IC95%), 0,66 (0,54-0,80), p<0,0001

SG médiane, mois (IC95%))

NIVO + IPI NA (NE)

SUN NA (NE)

HR (IC95%), 1,22 (0,73-2,04), p=0,4426

Pro

bab

ilité

de

SG

Pro

bab

ilité

de

SG

Résumé des traitements de 1ère ligne Cancer du rein

Taux de RO RC PFS SG HR SG

Sunitinib 26 - 36% 1,2% 8,4 - 11,1 mois

37,9 - NA

Ipi- Nivo 30,7% 10,5% 9,7 mois NR 0,71

Ave-Axi 51,4% 3,4% 12,5 mois NA NA

Pembro-Axi 59,3% 5,8% 15,1 mois NA 0,53

Bon pronostic IMDC, patients meilleurs répondeurs au sunitinib

IMDC intermédiaire patients répondent mieux à l’association nivolumab et ipilimumab

4 signatures Ccrcc de 1 à 4 avec expression différente de gènes selon un panel de 35 gènes évalués

Caractéristiques moléculaires des pronostics bons et intermédiaires selon IMDC

Ccrcc2 : Signature angiogénique Longue SSP (17 m) Taux de réponse élevé (55%)

au TKI

Ccrcc1 et 4 : Intermédiaire (10 m, 38%) et

mauvais (6 m, 26%) SSP et de taux de réponse au TKI

Ccrcc1 Pronostique intermédiaire Réponse TKI : Intermédiaire Hallmark : tumeur froide immunogène

Ccrcc4 Pronostic : mauvais Réponse TKI : faible Hallmark : phénotype inflammatoire

Ccrcc2 Pronostique : bon Réponse TKI haute Hallmark : signature angiogénique

Ccrcc3 Pronostic : bon Réponse TKI : intermédiaire Hallmark : expression normale des gènes du rein

Beuselinck B. et al.- ESMO® 2018 – Abs.#869PD

CARMENA (1)

Cancer du rein métastatique

Congrès américain d’oncologie clinique 2018 - D’après Mejean A et al., abstr. LBA3, actualisé

• 450 patients atteints d’un cancer du rein métastatique de mauvais pronostic

ou de pronostic intermédiaire (MSKCC) au diagnostic

• CRcc confirmé

• ECOG PS 0-1

• NC réalisable

• Éligibles pour sunitinib

• Métastases cérébrales

absentes/contrôlées

par traitement

• Pas de traitement

systémique pour le CR

Néphrectomie de cytoréduction

Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 j on + 14 j off)

Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 j in + 14 j off)

Suivi 2 ans après LPI

2017 Critère primaire

• SG

Critères secondaires • SSP • Taux de RO • Bénéfice clinique • Tolérance

R

1:1

2009

Phase III randomisée, de non-infériorité, prospective, multicentrique, ouverte,

comparant néphrectomie de cytoréduction suivie de sunitinib au sunitinib premier


La SG n’est pas inférieure dans le bras sunitinib

Bras A : NC + sunitinib

Bras B : sunitinib seul

Médiane de suivi : 50,9 mois (extrêmes : 0,0-86,6)

0

100

0

80

60

40

20

Pro

bab

ilité

de

su

rvie

(%

)

12 24 36 48 60 72 84 96

226 224

110 128

61 76

40 44

19 26

11 8

4 3

1 1

0 0

Patients (n)

64,4 % 55,2 %

42,6 % 35,0 %

29,1 % 25,9 %

Mois

Survie globale SG médiane, mois (IC95)

Bras A NC + sunitinib

(n = 226)

Bras B Sunitinib

seul (n = 224)

HR (IC95)

Globale 13,9

(11,8-18,3) 18,4

(14,7-23,0) 0,89

(0,71-1,10)

MSKCC Risque intermédiaire

19,0 (12,0-28,0)

23,4 (17,0-32,0)

0,92 (0,6-1,24)

MSKCC Mauvais pronostic

10,2 (9,0-14,0)

13,3 (9,0-17,0)

0,86 (0,62-1,17)

CARMENA (2)



Cancer du rein métastatique

r


Cancers du rein métastatiques

Bras A : NC + sunitinib

Bras B : sunitinib seul

0

100

80

60

40

20

Pro

bab

ilité

de

surv

ie (

%)

12 24 36 48 60 72

37,3 % 30,4 %

14,5 % 6,1 % 5,2 %

3,7 %

Mois

Médiane de suivi : 50,9 mois (extrêmes : 0,0-86,6)

0

226 224

59 74

10 28

6 9

2 6

1 2

0 0

Patients (n)

Survie sans récidive

La SSP est prolongée dans le bras sunitinib

CARMENA (3)



La Lettre du Cancérologue

• Critères d’évaluation

– Survie sans maladie

– Survie globale

– Effets indésirables

• Cancer du rein non métastatique

• Maladie résécable au scanner

• ≥ T1b tous N (résécables) M0

Chirurgie (n = 1 943)

Stratification • Risque

- Intermédiaire, haut - Très haut

• Histologie - Cellules claires - Non-cellules claires

• Statut de performance - 0 versus 1

• Chirurgie - Ciel ouvert - Laparoscopie

Sunitinib Tous les jours 4 sem./6 pendant 9 cycles (1 an)

Sorafénib 2 fois/j pendant 9 cycles (1 an)

Placebo tous les jours pendant 1 an

Dose Sunitinib Sorafénib

Initiale 50 mg/j 400 mg x 2/j

Adaptée 35 mg/j 400 mg/j

R

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Haas NB et al., abstr. 4508, actualisé

Essai de phase III en adjuvant ASSURE (1)



Sunitinib Médiane : 5,8 ans

Sorafénib Médiane : 5,8 ans

Placebo Médiane : 6,0 ans

0 12 24 36 48 60 72 84

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Évts (n) Patients (n) SSP

à 5 ans (%) IC97,5 HR IC97,5

Sunitinib 265 647 53,8 49-59,1 1,01 0,83-1,23

Sorafénib 272 649 52,8 48-58 0,98 0,81-1,19

Placebo 270 647 55,8 51,2-60,9

Mois

Survie sans maladie




Sunitinib

Sorafénib Placebo

0 20 40 60 80 100

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Évts (n) Patients (n) SG

à 5 ans (%) IC97,5 HR IC97,5

Sunitinib 138 647 76,9 72,9-81,2 1,10 0,83-1,45

Sorafénib 121 649 80,7 77-84,6 0,93 0,69-1,23

Placebo 130 647 78,7 74,8-82,8

Mois

Survie globale



Étude S-TRAC. Schéma de l’étude

• Objectifs de l’étude

– Objectif principal : survie sans maladie (SSM)

– Objectifs secondaires : SG, tolérance, auto-évaluation par le patient, analyse de biomarqueurs

ESMO 2016 - D’après Ravaud A et al., abstr. LBA11_PR, actualisé

Stratification

• Groupes à risque UISS

• PS ECOG (< 2 versus 2)

• Pays

Cancer du rein à cellules claires

• T3/T4 et/ou N+

• Non prétraités

• ECOG PS 0-2 avant néphrectomie

• Pas de métastase (relecture centralisée)

Sunitinib 50 mg/j,

schéma 4/2 *

Placebo 50 mg/j,

schéma 4/2 *

R

1:1

n = 600 (planifiés)

n = 615 (inclus)

* Réduction de dose seulement permis à 37,5 mg/j


Étude S-TRAC Survie sans maladie (revue centralisée)

ESMO 2016 - D’après Ravaud A et al., abstr. LBA11_PR, actualisé

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Années

* Test bilatéral par log-rank, stratifié selon les groupes à risque

Patients à risque Sunitinib 309 225 173 153 144 119 53 10 3 0 Placebo 306 220 181 150 135 102 37 10 2 0

5 ans

SSM

59,3 %

51,3 %

3 ans

SSM

64,9 %

59,5 %

p = 0,030* HR = 0,761 (IC95 : 0,594-0,975)

SSM médiane, années (IC95) Sunitinib 6,8 (5,8-NR) Placebo 5,6 (3,8-6,6)


Les essais en adjuvant dans le cancer du rein

ESMO 2016

Schéma n Histologie Critères

d’inclusion* Surveillance par scanner

Objectif Résultats

ASSURE (ECOG)

Placebo Sunitinib 1 an Sorafénib 1 an

1 943 Tous pT1bN0 grade 3-4

pT2-4 N1-3

A1 : 4 mois A2 : 6 mois

A3-10 : 12 mois SSM Négatif

S-TRAC (Pfizer)

Plabebo Sunitinib 1 an

615 CCR cc UISS modifié

pT3-4 N1-2

A1-3 : 4 mois A4-5 : 6 mois

A6-10 : 12 mois SSM Positif

SORCE (MRC)

Placebo Sorafénib 1 an Sorafénib 3 ans

1 656 Tous SSIGN

Intermédiaire ou élevé

A1 : 3 mois A2-3 : 6 mois

A4-10 : 12 mois SSM 2017 ?

PROTECT (Novartis)

Placebo Pazopanib 1 an

1 540 CCR cc pT2N0 grade 3-4

pT3-4 N1


A6-10 : 12 mois SSM Négatif

ATLAS (SFJ

Pharm)

Placebo Axitinib 1 à 3 ans

700 CCR cc pT2-4

N1


A4-10 : 12 mois SSM 2020 ?

EVEREST (SWOG)

Placebo Évérolimus 1 an

1 537 Tous pT1bN0 grade 3-4

pT2-4 N1-3

A1-3 : 3 mois A4-5 : 6 mois

A6-10 : 12 mois SSR 2020 ?

* Statut M0 requis dans toutes les études.

Anatomie - Histologie

Clear Cell

75%

Papillary Type 2

10%

Papillary Type 1

5%

Chromophobe

5%

Autres Tubes collecteurs Carcinomes médullaires Carcinome tubulocystique Carcinome folliculaire rénal RCC cystique Carcinome rénal leiomyomateux Carcinome oncocytique Papillaire

…. Srigley et al. Am J Surg Pathol 2013

2 entités au sein d’un même groupe

Survie Globale à 5 ans : 49-84% Survie sans progression à 7ans : 92% (Type 1) 44 %(type 2) Survie globale en situation métastatique : 5,5 mois

Cellules basophiles prédominantes Trisomie chromo 7 et 17 Bon pronostic, rare évolution métastatique

Sporadiques et héréditaires Aberration chromosomique (dont perte Y) Haut grade fréquent, risque métastatique, progression rapide ;Mauvais pronostic

Anomalies Moléculaires

Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90.http://www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/formation/FMC/2013/08-richard.pdf

HPRC Carcinome rénal papillaire héréditaire Décrit en 1994 I <1/200 000 30 à 40% Multiples bilatérales Pas de prise de contraste TDM Adulte uniquement

Oncogène MET Code R /HGF Mutation activatrice (trisomie 7) Mutation sporadique 13%

.

http://www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/formation/FMC/2013/08-richard.pdf





Anomalies Moléculaires

Leimoyomatose avec Ca Rein : Dg en 2001; Leiomyomes utérins (100%) cutanés (75%) I=1/100 000 Incidence <1/200 000 ; +/- 45 ans ; 20% cas Tumeur Unique Enfant très rare

Gène suppresseur de tumeur Fumarate Hydratase (Krebs) Autosomique dominante Activation HIF si FH muté Mutation sporadique 0 %

Linehan et al. Nat Rev Urol 2010 modifié

Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90..

Cancers du rein non à cellules claires SUPAP

SSP médiane = 5,6 mois [CI 95% : 5.1-7.4]

Type I SSP médiane : 5,6 mois [CI 95% : 2,8-14,8]

Type II SSP médiane : 5,5 mois [CI 95% : 3,8-7,1]

Survie Globale / tous types Selon sous type I / II

mOS (95% CI): Type 1: 17.8 mo (5.726.1 mo) Nontype 1: 12.4 mo (8.216.0 mo)

Ravaud et al. ESMO 2012

La Lettre du Cancérologue Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Amstrong AJ et al., abstr. 4507, actualisé

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36

Temps depuis la randomisation (mois)

(%)

51 57

26 21

17 8

10 4

8 3

4 2

1 1

Patients à risque (n) Sunitinib Évérolimus

Sunitinib Médiane : 8,3 mois Évérolimus Médiane : 5,6 mois

Survie sans progression : critère de jugement principal

Cancers du rein non à cellules claires Essai international de phase III ASPEN

HR = 1,41

ITK / autres R – EGFR / Erlotinib

Expression EGFR observée chez 68,2% de Ca papillaires (1) Phase II (2)

Cible N Patients / agent

Taux de Réponse (%)

mSSP SSP à 6 mois

EGFR 45 Erlotinib RP:11%

Bénéfice cinique:

64%

4,1 (NA) 29%

(95% CI, 17-

42)

(1) Minner et al.Cancer 2012 (2) Gordon et al. J Clin Oncol 2009 27:5788

Pas de corrélation avec expression EGFR

Srinivasan et al. J Clin Oncol 2011;27 (suppl15):abstr 5103 Choueri et al. J Clin Oncol 2012

ITK /autres R / Foretinib

N schéma Taux de Réponse (%)

13,5% (95%CI, 6,7-23,5)

35 240mg/j J1-5/ 14 j -

9 80 mg/j, 7/7 -

mSSP = 9,3 mois (95%CI, 6,9-12,9) Durée médiane de réponse = 18,5 mois Survie à 1 an = 70%

Phase II C-MET et VEGFR2 ; N= 74 (revue centralisée : 57pRCC,10 (mixte) 2 cohortes Stratification selon status MET

Foretinib (MET and FGF-2) in metastatic papillary renal cancer

La Lettre du Cancérologue ASCO®GU 2017 - D’après Choueiri TK et al., abstr.436 , actualisé

Savolitinib, un anti MET pour les carcinomes papillaires du rein dépendant de la voie MET FS selon le statut MET:

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Pro

bab

ilité

DFS

MET+

MET-

MET inconnu

Temps (mois)

0 1,4 2,8 4,1 5,5 6,9 8,3 9,7 11,1 12,5 13,9 15,2 16,6 18,0 19,4

46 30 15 8 4 3 2 1 0

44 39 29 20 13 9 6 6 4 3 3 3 0

19 13 3 2 1 0

Temps (mois)

Nombre à risque

MET-

MET+

MET inconnu

KEYNOTE-427 : pembrolizumab en 1ère ligne dans les RCC métastatiques non à cellules claires

• Etude de phase II

Patients

• RCC non à cellules claires en rechute ou avancé/métastatique

• Maladie mesurable (RECIST v1.1)

• Pas de traitement sytémique antérieur

• Karnofsky performance status > 70 %

Eligibilité

Cohorte A RCC à cellules

claires (N = 110)

Cohorte B RCC non à cellules

claires* (N = 165)

*Diagnostic confirmé par une analyse

centralisée

*PD-L1+: CPS > 1.

Pembrolizumab 200 mg /3 sem

Réponse évaluée à 12 semaines,

puis toutes les 6 semaines

jusqu’à S54, puis toutes les 12

semaines

Critères d’évaluation • Principal : taux de RO (RECIST v1.1) en aveugle

par un comité indépendant • Secondaires : durée de la RO, contrôle de la

maladie, SG, tolérance • Exploratoires : taux de RO en fonction de

l’histologie (éval en aveugle par un comité indépendant) et de l’expression de PD-L1; analyse des biomarqueurs

McDermott DF et al; ASCO GU 2019. Abst 546

RCC non à cellules claires avancé Atezolizumab-bevacizumab

Inclusion

• RCC non à cellules claires avec >20% composante sarcomatoïde

• Maladie mesurable

• ECOG 0-2

• Nombre de lignes antérieures de tt non défini

• Pas de tt antérieur par ICI*

Schéma Etude multicentrique de phase II, en ouvert, monobras

Biopsie initiale

(requise)

N = 65 patients inclus Critère principal : taux de RO Critères secondaires : durée de la RO, SSP, SG, taux de RO (critères immuno), toxicité, QOL, taux de RO en fonction des biomarqueurs (tumeur, sang)

Arrêt du tt Biopsie

(optionnel)

Atezolizumab +

Bevacizumab

/3 sem

*ICI : inhibiteur de chekpoint immunitaire

McKay RRet al; ASCO GU 2019. Abst 548

CALYPSO : savolitinib-durvalumab dans les carcinomes rénaux papillaires

• Savolitinib : inhibiteur de cMET kinase

• Durvalumab : inhibiteur de PD-L1 Etude de phase I/II

Eligibilité (N = 42 recrutés)

RCC papillaires métastatiques

1ère ou 2ème ligne

Traitement (N = 41 traités)

Savolitinib 600 mg starting

J1 +

Durvalumab 1500 mg /4 sem

À partir de J28

Critères

Principal • Taux de RO Secondaires • PFS • SG • Durée de la RO • Meilleure réponse 24 sem • Tolérance

1 pt a progressé avant le début du tt

• Traitement jusqu’à progression, perte de bénéfice vlinique ou toxicité inacceptable • Suivi médian : 6.9 mois (IC95% l: 4,7-10,0)

Suarez C et al; ASCO GU 2019. Abst 545

RCC non à cellules claires : Synthèse des résultats

CALYPSO KEYNOTE-427

Abst 548 CheckMate 374 (2)

Abst 582 ASPEC ESPN

Médicaments Savolitinib + Durvalumab

Pembro

Atezo + Beva

Nivo

93% Nivo Sunitinib vs everolimus

Sunitinib vs everolimus

Phase I/II I/II; N = 41 II; N = 165

I/II; N = 42

IIIb/IV N = 44

II; N = 60

IIIb/IV; N = 51

Rétro. N=68

Taux de RO (%)

27 24,8 26 13,6 14 18 vs 10

Papillaire 27 25,4 25 - 20% type I 11% type II

Chromophobe

- 9,5 10 - -

PD-L1+ 38% (20% in met+)

33,3 36 16,3 -

Favor. - 28,3 - - -

Défav./Interm

- 23,2 - - -

PFS médiane 5,3 4,1 8,4 (CCC et nonCCC)

2,2 3,2 (TTF) 8,3 vs 5,6 6,1 vs 4,1 (ns)

SG médiane - - 21,2 (CCC et non CCC)

16,3 15 31,5 vs 13,2 16,2 vs 14,9 (ns)

Futur « national »

• But: permettre l’accès au crizotinib à des patients adultes, adolescents ou enfants, atteints de cancers et en situation d’échec thérapeutique, qui présentent une altération génétique d’au moins une des cibles du crizotinib

• ALK, MET, RON, ROS1 ou AXL

http://www.unicancer.fr/rd-unicancer/programme-acse

Accès sécurisé à des thérapies ciblées

innovantes






Que disent les recommandations de l’AFU?

Documents

Traitements ciblés dans les cancers du rein...HR: 1.047 (95% CI: 0.898-1.220) Pts at Risk, n 557 553 361 351 245 249 136 147 105 111 61 69 46 48 19 18 13 10 1 3 Pazopanib Sunitinib