Traitements préventifs et cancers héréditaires Gay-crosier Gaëlle CHU ROUEN

Traitements Traitements préventifs préventifs

et et cancers cancers

héréditaireshéréditaires

Gay-crosier GaëlleGay-crosier Gaëlle

CHU ROUEN CHU ROUEN

PLANPLAN

1)Définition Cancers héréditaires1)Définition Cancers héréditaires

2)A qui proposer un Traitement 2)A qui proposer un Traitement préventif?préventif?

3)Les Traitements préventifs3)Les Traitements préventifs

QUELQUES RAPPELSQUELQUES RAPPELS

DEFINITIONDEFINITION

CANCER DU SEINCANCER DU SEIN : Cancer le plus fréquent : Cancer le plus fréquent chez la femme avec une incidence en chez la femme avec une incidence en progression constante.progression constante.

-Grande majorité est -Grande majorité est SPORADIQUE et touche femme>50 ans.SPORADIQUE et touche femme>50 ans.

-5-10% sont en rapport avec une -5-10% sont en rapport avec une prédisposition génétique.prédisposition génétique.

-jusqu’à 25-40% sont liés à une -jusqu’à 25-40% sont liés à une prédisposition génétique quand survenue prédisposition génétique quand survenue du cancer < 35 ans.du cancer < 35 ans.

DEFINITION (suite)DEFINITION (suite)

CANCER DE L’OVAIRECANCER DE L’OVAIRE :occupe le 6 :occupe le 6èmeème rang des cancers chez la femme.rang des cancers chez la femme.

-10% d’entre eux peuvent être -10% d’entre eux peuvent être considérés comme héréditaires.considérés comme héréditaires.


CANCER DE L’ENDOMETRECANCER DE L’ENDOMETRE :occupe le 3 :occupe le 3èmeème rang des cancers chez la femme. rang des cancers chez la femme.

-L’âge médian de survenue est de 69 ans.-L’âge médian de survenue est de 69 ans.

-Grande majorité est SPORADIQUE: 80--Grande majorité est SPORADIQUE: 80-90%.90%.

-Prédisposition génétique détectable par -Prédisposition génétique détectable par les moyens actuels: 2-5%les moyens actuels: 2-5%


Cancer du sein, de l’ovaire et Cancer du sein, de l’ovaire et dede l’endomètre sont dus à l’endomètre sont dus à une prédisposition héréditaire une prédisposition héréditaire dans dans

5 – 10% des cas.5 – 10% des cas.

CANCERS HEREDITAIRESCANCERS HEREDITAIRES

2 FORMES MAJEURES:2 FORMES MAJEURES:

--formes familiales de cancer du formes familiales de cancer du seinsein et/ou de l’ovaireet/ou de l’ovaire . .

+Gènes BRCA 1 et BRCA 2+Gènes BRCA 1 et BRCA 2

--formes familiales des cancers du formes familiales des cancers du colon, de l’endomètre et de l’ovaire.colon, de l’endomètre et de l’ovaire. (Syndrome HNPCC ou Lynch)(Syndrome HNPCC ou Lynch)

+Gènes hMLH1, hMSH2, +Gènes hMLH1, hMSH2, hMSH6hMSH6

CANCERS HEREDITAIRESCANCERS HEREDITAIRES

Il existe d’autres syndromes plus rares:Il existe d’autres syndromes plus rares:

-Li Fraumeni (Gène TP53)-Li Fraumeni (Gène TP53)

-Cowden (Gène PTEN)-Cowden (Gène PTEN)

-Peutz Jeghers (Gène STK 11)-Peutz Jeghers (Gène STK 11)

=> => 54% des cancers du sein 54% des cancers du sein héréditaires sont du à des gènes non héréditaires sont du à des gènes non encore identifiés. encore identifiés.

RISQUE BRCARISQUE BRCARisque de développer un cancer en cas de Risque de développer un cancer en cas de

mutation BRCA1-BRCA 2:mutation BRCA1-BRCA 2:Antoniou A et al Am J Hum Genet 2003Antoniou A et al Am J Hum Genet 2003

cancercancer mutatiomutationn

Risque Risque cumulcumulé sur é sur la viela vie

RisquRisque e avant avant 50 50 ansans

Risque Risque avant avant 40 ans40 ans

Risque de Risque de la la populatiopopulation n généralegénérale

SEINSSEINSBRCA 1BRCA 1 60-80%60-80% 39%39% 21%21%

10%10%BRCA 2BRCA 2 55-80%55-80% 34%34% 17%17%

OVAIRESOVAIRESBRCA 1BRCA 1 40-50%40-50% 21%21% 3%3%

1%1%BRCA 2BRCA 2 10-20%10-20% 2%2% 2%2%

SYNDROME DE LYNCHSYNDROME DE LYNCH

40%-60% de risque cumulé sur vie 40%-60% de risque cumulé sur vie de développer un cancer de de développer un cancer de l’endomètre.l’endomètre.

10%-12% de risque de développer un 10%-12% de risque de développer un cancer de l’ovaire.cancer de l’ovaire.

A QUI PROPOSER UN A QUI PROPOSER UN TRAITEMENT PREVENTIF ?TRAITEMENT PREVENTIF ?

GROUPE A RISQUEGROUPE A RISQUE

HAUT RISQUE:HAUT RISQUE: risque d’au moins risque d’au moins 2 fois la population 2 fois la population

généralegénérale

Cas de femmes ayant une Cas de femmes ayant une mutation identifiéemutation identifiée

MUTATION BRCA 1 ET 2MUTATION BRCA 1 ET 2 Risque cumulé sur vie de développer un cancer SEIN > Risque cumulé sur vie de développer un cancer SEIN >

20%.20%.

On proposera un Traitement préventifOn proposera un Traitement préventif

Cas de femmes n’ayant pas Cas de femmes n’ayant pas de mutation identifiéede mutation identifiée

Risque de développer un cancerRisque de développer un cancer pris en pris en

compte. compte.

-calcul avec logiciel-calcul avec logiciel

-calcul de score simple-calcul de score simple

=> Orientation en consultation => Orientation en consultation d’oncogénétique.d’oncogénétique.

Probabilité d’avoir une mutation.Probabilité d’avoir une mutation.

CALCUL: indication de CALCUL: indication de recherche génétique recherche génétique

ATCD familial de cancer sein:ATCD familial de cancer sein:

ATCD familial:ATCD familial:

< 30 ans< 30 ans 44

30-40 ans30-40 ans 33

40-50 ans40-50 ans 22

50-70 ans50-70 ans 11

Mutation Mutation

BRCA +BRCA +55

Cancer Cancer sein sein HommeHomme

44

Cancer Cancer ovaireovaire

33SCORE: >5 diagnostic mutationnel à faire 3-4 « douteux » <3 pas de recherche génétique

D’après l’expertise collective INSERM 2004 . Pat Bio 2006.

3 sous groupes sont ainsi 3 sous groupes sont ainsi définisdéfinis

Personnes sont considérées comme Personnes sont considérées comme proche des personnes ayant une mutation.proche des personnes ayant une mutation.

=> => Traitement préventifTraitement préventif Personnes sont considérés comme très Personnes sont considérés comme très

proche de la population standard.proche de la population standard.

=> => Pas de traitement proposéPas de traitement proposé Catégorie intermédiaireCatégorie intermédiaire

=> => Décisions individualiséesDécisions individualisées

TRAITEMENTS PREVENTIFSTRAITEMENTS PREVENTIFS

CHIRURGIE CHIRURGIE PROPHYLACTIQUEPROPHYLACTIQUE

MASTECTOMIE BILATERALEMASTECTOMIE BILATERALE

Il existe de nombreuses études Il existe de nombreuses études RETROSPECTIVES analysant RETROSPECTIVES analysant l’efficacité d’une chirurgie l’efficacité d’une chirurgie prophylactique sur le cancer du sein.prophylactique sur le cancer du sein.

Incidence de cancer du sein est Incidence de cancer du sein est réduit de 90%. réduit de 90%.

Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001.Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001.


Les études récentes Les études récentes confirment l’efficacité de la confirment l’efficacité de la mastectomie prophylactiquemastectomie prophylactique..

Geste envisagé si:Geste envisagé si: -risque de développer un cancer -risque de développer un cancer

du sein> 20% pour les femmes dont la du sein> 20% pour les femmes dont la mutation est inconnue.mutation est inconnue.

-mutation BRCA 1 OU 2.-mutation BRCA 1 OU 2.


CRITERES:CRITERES: -indication validée par -indication validée par

commission pluridisciplinaire.commission pluridisciplinaire. -espérance de vie 15-20 ans.-espérance de vie 15-20 ans. -reconstruction mammaire.-reconstruction mammaire. -information complète donnée.-information complète donnée. -consultation avec psychologue.-consultation avec psychologue. -technique de choix: mastectomie -technique de choix: mastectomie

totale avec conservation de l’étui cutané totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la PAM.et exérèse de la PAM.

Mastectomie: a quel âge ? Mastectomie: a quel âge ?

BRCA 1 et 2: âge de la réalisation ?BRCA 1 et 2: âge de la réalisation ? - >30 ans- >30 ans - âge des cancers dans la famille ne - âge des cancers dans la famille ne

doit pas intervenir dans la décision.doit pas intervenir dans la décision.

Mutation non identifiée: l’âge des cancers Mutation non identifiée: l’âge des cancers dans la famille peut être pris en compte.dans la famille peut être pris en compte.

ANNEXECTOMIE BILATERALEANNEXECTOMIE BILATERALE

2 études prospectives:2 études prospectives: Réduction du risque de cancer de l’ovaire de 85-96% Réduction du risque de cancer de l’ovaire de 85-96%

chez les femmes BRCA 1 et BRCA 2. chez les femmes BRCA 1 et BRCA 2. Mais aussi une réduction du risque de cancer du sein Mais aussi une réduction du risque de cancer du sein

de 68%-53% .de 68%-53% . Rebbeck et al. N Engl J Med 2002.Rebbeck et al. N Engl J Med 2002.

Kauff et al. N Engl J Med 2002.Kauff et al. N Engl J Med 2002.


Geste envisagé si:Geste envisagé si: -Risque de développer un cancer -Risque de développer un cancer

de l’ovaire > 2-3%.de l’ovaire > 2-3%. -femme ayant eu le nombre -femme ayant eu le nombre

d’enfant qu’elle souhaitait.d’enfant qu’elle souhaitait. - > 35 ans.- > 35 ans.


Respect de certains critères:Respect de certains critères: -décision pluridisciplinaire.-décision pluridisciplinaire. -espérance de vie.-espérance de vie. -Information complète.-Information complète. -consultation avec psychologue.-consultation avec psychologue. -coelioscopie avec annexectomie -coelioscopie avec annexectomie

large.large.

Ménopause induiteMénopause induite

Recommandation de prise de THS après annexectomie Recommandation de prise de THS après annexectomie jusqu’à 50 ans. jusqu’à 50 ans.

Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004.Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004.

Raloxifène ayant l’AMM en prévention ostéoporose serait Raloxifène ayant l’AMM en prévention ostéoporose serait une bonne alternative.une bonne alternative.

étude en cours, Star.étude en cours, Star.

Attente de l’étude STARAttente de l’étude STAR

HYSTERECTOMIE HYSTERECTOMIE PROPHYLACTIQUEPROPHYLACTIQUE

Hystérectomie + annexectomie Hystérectomie + annexectomie bilatérale est une stratégie efficace bilatérale est une stratégie efficace pour prévenir le cancer de pour prévenir le cancer de l’endomètre et de l’ovaire dans l’endomètre et de l’ovaire dans syndrome de lynch.syndrome de lynch.

Schmeler et al. N Engl J Med 2006.Schmeler et al. N Engl J Med 2006.

CHIMIOPREVENTIONCHIMIOPREVENTION

CONTRACEPTION ORALECONTRACEPTION ORALE

Réduction significative du risque de Réduction significative du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes cancer de l’ovaire chez les femmes BRCA 1 et 2, utilisant une contraception BRCA 1 et 2, utilisant une contraception orale. Réduction pouvant aller jusqu’à orale. Réduction pouvant aller jusqu’à 60% pour une prise >6 ans. 60% pour une prise >6 ans.

Narod et al.Narod et al. N Engl J Med 1998.N Engl J Med 1998.

Pas de protection induite par une Pas de protection induite par une contraception orale. contraception orale.

Modan et al. N Engl J Med 2001.Modan et al. N Engl J Med 2001.

CONTRACEPTION ORALECONTRACEPTION ORALE

Risque accru de cancer chez les femmes ayant Risque accru de cancer chez les femmes ayant une histoire familiale de cancer du sein ou une une histoire familiale de cancer du sein ou une mutation BRCA ayant une contraception orale.mutation BRCA ayant une contraception orale.

De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003.De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003.

Le débat sur les risques de cancer du sein Le débat sur les risques de cancer du sein induit par la prise de CO semble s’orienter induit par la prise de CO semble s’orienter vers une position rassurante, dans la vers une position rassurante, dans la population générale. population générale.

Marchbanks et al. N Engl J Med 2002.Marchbanks et al. N Engl J Med 2002.

CHIMIOPREVENTION: CHIMIOPREVENTION: TamoxifèneTamoxifène

LeTamoxifène réduirait l’incidence de LeTamoxifène réduirait l’incidence de cancer du sein de 62% chez les femmes cancer du sein de 62% chez les femmes BRCA 2. Il n’a pas montré de diminution BRCA 2. Il n’a pas montré de diminution de risque chez les femmes BRCA 1. Début de risque chez les femmes BRCA 1. Début du tamoxifène à 35 ans. du tamoxifène à 35 ans. King et al. JAMA 2001.King et al. JAMA 2001.

=>analyse a posteriori sur 288 femmes =>analyse a posteriori sur 288 femmes BRCA+.BRCA+.

Efficacité du Tamoxifène retrouvée pour Efficacité du Tamoxifène retrouvée pour mutation BRCA1. mutation BRCA1. Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002.Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002.

=>étude rétrospective.=>étude rétrospective.

Autres ChimiopreventionAutres Chimioprevention

Raloxifène, inhibiteurs de l’aromatase , Raloxifène, inhibiteurs de l’aromatase , rétinoïdes sont en cours d’études.rétinoïdes sont en cours d’études.

=>étude en cours compare raloxifène/ =>étude en cours compare raloxifène/ tamoxifène.tamoxifène.

CONCLUSIONCONCLUSION

ANNEXECTOMIE BILATERALE ANNEXECTOMIE BILATERALE fortement recommandée:fortement recommandée:

+ dès projet parental complet.+ dès projet parental complet. + >35 ans.+ >35 ans.=> Efficacité démontrée sur cancer => Efficacité démontrée sur cancer

ovaire et sein.ovaire et sein.


MASTECTOMIE BILATERALE: efficacité MASTECTOMIE BILATERALE: efficacité démontrée dans le cancer du sein.démontrée dans le cancer du sein.

Mastectomie bilatérale a une efficacité Mastectomie bilatérale a une efficacité supérieur à l’annexectomie bilatérale dans supérieur à l’annexectomie bilatérale dans le cancer du sein.le cancer du sein.

MAIS fort retentissement esthétique, MAIS fort retentissement esthétique, psychologique.psychologique.


TAMOXIFENE: Pas d’AMM en France dans cette TAMOXIFENE: Pas d’AMM en France dans cette indication.indication.

Efficacité prouvée en cas de mutation BRCA2 ou Efficacité prouvée en cas de mutation BRCA2 ou de risque héréditaire non lié à BRCA1 ou BRCA2.de risque héréditaire non lié à BRCA1 ou BRCA2.

Le débat reste ouvert pour les mutations Le débat reste ouvert pour les mutations BRCA1.BRCA1.

REFERENCESREFERENCES Courtillot C et al. Gyneco et obs prat Oct 2007.Courtillot C et al. Gyneco et obs prat Oct 2007. Eisinger et al. Pathologie Biologie 2006.Eisinger et al. Pathologie Biologie 2006. Lux et al. J Mol Med 2006.Lux et al. J Mol Med 2006. King et al. JAMA 2001.King et al. JAMA 2001. Narod et al. N Engl J Med 1998.Narod et al. N Engl J Med 1998. Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001. Hartmann et al. Journal of the national cancer institute 2001. Rebbeck et al. N Engl J Med 2002. Rebbeck et al. N Engl J Med 2002. Kauff et al. N Engl J Med 2002. Kauff et al. N Engl J Med 2002. Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004. Eisinger et al. Bullettin du cancer 2004. Schmeler et al. N Engl J Med 2006. Schmeler et al. N Engl J Med 2006. Modan et al. N Engl J Med 2001. Modan et al. N Engl J Med 2001. De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003. De Bock GH et al. J Natl Cancer inst 2003. Marchbanks et al. N Engl J Med 2002. Marchbanks et al. N Engl J Med 2002. Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002.Foulkes et al. J Natl Cancer Inst 2002.

Documents

Traitements préventifs et cancers héréditaires Gay-crosier Gaëlle CHU ROUEN