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Synthèse de l’activitéd’oncogénétique 2011

COLLECTIONBilans d’activité & d’évaluation

ACTIVITÉ 2011 D’ONCOGÉNÉTIQUEET ÉVOLUTION DU DISPOSITIFD’ONCOGÉNÉTIQUE

BILAN D’ACTIVITÉ DES CONSULTATIONSET DES LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE

FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES :- SYNDROME SEINS-OVAIRES ET GÈNES BRCA- SYNDROME DE LYNCH ET GÈNES MMR- POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALESET GÈNES APC ET MUTYH

RECHERCHE ET INNOVATION

CONSULTATIONS ET LABORATOIRES

SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉD’ONCOGÉNÉTIQUE 2011

2

Ce document doit être cité comme suit : © Synthèse de l’activité d’oncogénétique 2011. Collection Bilans d’activitéet d’évaluation, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, février 2013.

Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pourde courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l’autorisation auprès de l’INCa en remplissant leformulaire de demande de reproduction disponible auprès de la direction de la communication de l’INCa à l’adressesuivante : [email protected]

CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVREDU PLAN CANCER 2009-2013.

Mesure 23Développer des prises en charge spécifiques pourles personnes atteintes de cancers rares ou porteusesde prédispositions génétiques ainsi que pourles personnes âgées, les enfants et les adolescents.Action 23.3 Suivre les personnes à risque génétique.

Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer, l’Institut national du cancer stimule,soutient et met en œuvre une politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par la loi de santépublique du 9 août 2004, l’INCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entités opération-nelles : Recherche et innovation, Santé publique et soins, Recommandations et qualité de l’expertise,Communication et information.

Ce document est téléchargeable sur le site :www.e-cancer.fr

SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2011 ► Bilan 2011 et évolution 2003-2011 3

3

CONTEXTE

Près de 5 % des cancers diagnostiqués en France sont liés à la présence d’altérations génétiques constitutionnelles et, à ce jour, plus de 70 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés (annexe 1).

Le diagnostic de ces prédispositions, dont le développement est inscrit depuis 2003 au sein des deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013), est mis en œuvre par le dispositif national d’oncogénétique. Comprenant des consultations et des laboratoires, ce dispositif a été renforcé via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 puis a bénéficié d’un réajustement de ses financements en 2010 et 2011. En 2011, l’enveloppe annuelle allouée aux consultations s’élève ainsi à 5 982 950 € tandis que les laboratoires d’oncogénétique perçoivent un soutien de 10 974 000 € (annexes 2 et 3). Si l’ensemble de ces financements émanent directement de la Direction générale de l’offre de soins (DGOS, ministère des Affaires sociales et de la Santé), l’INCa pilote le dispositif national d’oncogénétique depuis 2005, évaluant son fonctionnement, lançant les appels à projets nécessaires à son optimisation, organisant des expertises.

À ce jour, le dispositif d’oncogénétique s’organise autour de 48 établissements de santé (ou associations d’établissements) effectuant des consultations d’oncogénétique. Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 113 sites de consultation, se répartissant dans 76 villes, sont dénombrés en 2011 sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Ces consultations s’adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer. Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d’oncogénétique en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits par les consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d’oncogénétique, a pour objectif d’identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu’il s’agisse de personnes malades (cas index) ou de membres non malades de leur famille (apparentés) (annexe 4).

Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Des recommandations ont été établies à ce sujet par des groupes d’experts réunis à la demande du ministère de la Santé en 20041 et par l’INCa2

. Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire, rendant indispensable la formalisation de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués (oncogénéticiens, oncologues, gynécologues, radiologues, gastroentérologues, chirurgiens, psychologues…), à l’échelon des établissements comme à l’échelon régional.

1 F. Eisinger et al., « Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de

l’ovaire », Bulletin du cancer 2004 ; 91 (3) : 219-37 S. Olschwang et al., « Identification et prise en charge du syndrome HNPCC, prédisposition héréditaire aux cancers du côlon, du rectum et de l’utérus », Bulletin du cancer 2004 ; 91 (4) : 303-15

2 Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr

Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr

La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 – www.e-cancer.fr

http://www.e-cancer.fr/�




À cet effet, comme préconisé par le Plan cancer 2009-2013, un appel à projets a été lancé en 2009 par l’INCa afin de mettre en œuvre des expériences pilotes visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées héréditairement au cancer. Les actions spécifiques engagées grâce aux soutiens accordés ont été évaluées par l’INCa, donnant lieu à la rédaction d’un bilan couvrant la totalité de l’année 2010 et les cinq premiers mois de l’année 2011, et présentant l’état d’avancement des projets et leurs perspectives d’évolution3

L’objectif des actions portées par l’INCa, en association avec la DGOS, est d’identifier l’ensemble des personnes présentant un risque héréditaire de cancer en France et de leur garantir ensuite une prise en charge personnalisée et multidisciplinaire sur tout le territoire. Pour ce faire, afin de favoriser l’accès des personnes concernées au dispositif d’oncogénétique, des documents destinés à l’ensemble des professionnels de santé intervenant ou pouvant intervenir dans l’identification, la prise en charge et la surveillance des personnes prédisposées héréditairement au cancer ont été élaborés par l’INCa et sont régulièrement mis à jour

. L’expérience acquise par l’ensemble des acteurs impliqués durant cette première phase ainsi que le suivi rapproché mis en place par l’INCa ont facilité le déploiement national de cette action, réalisé en 2012, grâce au lancement d’un nouvel appel à projets.

4

. La synthèse nationale de l’activité d’oncogénétique 2011 s’inscrit dans ce cadre. Élaborée à partir des données d’activité transmises par les consultations et les laboratoires (annexe 5), elle constitue un état des lieux détaillé de l’activité 2011 du dispositif d’oncogénétique et de son évolution depuis 2003, permettant d’en dégager les points forts et les axes d’amélioration.

3 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées

héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1e janvier – 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 – www.e-cancer.fr

4 Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer du sein, INCa, Collection Outisl d’information pour les professionnels de santé, août 2012 – www.e-cancer.fr

Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer colorectal, INCa, Collection Outils d’Information pour les professionnels de santé, juillet 2009 – www.e-cancer.fr

www.e-cancer.fr – Rubrique Dépistage www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Les prises en charge spécifiques Oncogénétique







5

DISPOSITIF D’ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES CHIFFRES…

113 sites de consultations, dépendant de 48 établissements de santé, sont répartis dans 76 villes, en France métropolitaine et au sein des départements d’outre-mer.

40 123 consultations d’oncogénétique ont été réalisées en 2011, soit une augmentation de + 11,0 % par rapport à 2010.

16 581 nouvelles familles ont bénéficié d’une consultation d’oncogénétique en 2011, soit une progression de + 13,8 % entre 2010 et 2011.

11 480 cas index et 5 244 apparentés se sont vus prescrire un test génétique (respectivement + 10,0 % et + 7,8 % par rapport à 2010).

73 gènes ont été analysés en 2011 par les 25 laboratoires d’oncogénétique.

51 323 tests génétiques ont été réalisés en 2011, soit une progression de + 9,3 % entre 2010 et 2011 (tous gènes confondus).

2 069 cas index et 2 608 apparentés ont été identifiés comme porteurs d’une mutation les prédisposant génétiquement à un cancer en 2011, parmi lesquels 2 189 personnes porteuses d’une mutation BRCA et 668 personnes porteuses d’une mutation MMR (cas index et apparentés confondus).

Depuis 2003, le dispositif d’oncogénétique a ainsi permis d’identifier 32 494 personnes porteuses d’une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer, parmi lesquelles :

12 638 personnes porteuses d’une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire (syndrome seins-ovaires) ;

5 014 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l’endomètre (syndrome de Lynch) ;

1 815 personnes porteuses d’une mutation APC et 298 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH (depuis 2007) les prédisposant héréditairement à un risque élevé de polypose adénomateuse et donc de cancer colorectal.

Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée.


Cette synthèse a été rédigée par :

Julien BLIN, chargé de projets, Département Innovation, Pôle Recherche et Innovation, INCa

Frédérique NOWAK, responsable du Département Innovation, Pôle Recherche et Innovation, INCa

Elle a été soumise à la relecture du comité technique de suivi de l’activité d’oncogénétique de l’Institut National du Cancer dont la composition est présentée en annexe 6.

Légende des figures

Données générales

Syndrome seins-ovaires

Pathologies digestives / Syndrome de Lynch

Polypose adénomateuse familiale (APC)

Polypose associée à MUTYH (MAP)

Autres pathologies


7

TABLE DES MATIÈRES CONTEXTE ................................................................................................ 3

DISPOSITIF D’ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES CHIFFRES… ............................................. 5

CONSULTATIONS ............................................................................................ 9

1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION ...................................................................... 10

1.1. ACTIVITÉ NATIONALE ...................................................................... 10

1.2. ACTIVITÉ RÉGIONALE ...................................................................... 11

1.2.1. Répartition de l’activité de consultation entre les régions en 2011 ............ 11

1.2.2. Évolution de l’activité régionale de consultation .................................. 12

1.3. ÉTABLISSEMENTS ........................................................................... 14

1.4. PATIENTS .................................................................................... 15

1.4.1. Répartition de l’activité de consultation selon le type de patients en 2011 ... 15

1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles ......................................... 16

1.5. INDICATIONS DE CONSULTATION .......................................................... 17

1.5.1. Répartition de l’activité de consultation selon l’indication de la consultation en 2011 17

1.5.2. Évolution de l’activité de consultation selon l’indication ........................ 18

2. PRESCRIPTIONS ..................................................................................... 19

2.1. PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES EN 2011 ........................................ 19

2.2. ÉVOLUTION DES PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES ................................ 20

LABORATOIRES ............................................................................................. 21

1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES ..................................................................... 22

2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES .................................... 25

2.1. CAS INDEX ................................................................................... 25

2.2. APPARENTÉS ................................................................................ 28

DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE ............................................................................. 31

1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D’OBTENTION D’UN RENDEZ-VOUS ................................. 31

2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES ......................... 33

2.1. CAS INDEX ................................................................................... 33

2.1.1. Processus courant de prise en charge ................................................ 33

2.1.2. Gestion des demandes prioritaires ................................................... 36

2.2. APPARENTÉS ................................................................................ 37

RESSOURCES HUMAINES ................................................................................... 39

1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS ......................................... 39

2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES .......................................... 41


FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES ............................................................ 43

1. SYNDROME SEINS-OVAIRES ......................................................................... 43

1.1. CONSULTATIONS ............................................................................ 44

1.2. PRESCRIPTIONS ............................................................................. 46

1.3. TESTS GÉNÉTIQUES ......................................................................... 47

1.3.1. Stratégies d’analyses en 2011 ......................................................... 47

1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011 ...................... 48

1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées ........... 49

1.4. SYNDROME SEINS-OVAIRES - PERSONNES PORTEUSES D’UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION .................................................................................... 51

2. PATHOLOGIES DIGESTIVES ......................................................................... 52

2.1. CONSULTATIONS ............................................................................ 52

2.2. SYNDROME DE LYNCH ...................................................................... 54

2.2.1. Prescriptions ............................................................................ 55

2.2.2. Tests génétiques ........................................................................ 56

2.3. POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES ................................................ 63

2.3.1. Prescriptions ............................................................................ 63

2.3.2. Tests génétiques ........................................................................ 64

2.4. PATHOLOGIES DIGESTIVES - PERSONNES PORTEUSES D’UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION .................................................................................... 68

CONCLUSION ET PERSPECTIVES ........................................................................... 69

ANNEXES ............................................................................................... 71

ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ................................ 72

ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE .................................................... 75

ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ...................................................... 83

ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D’ONCOGÉNÉTIQUE ........................................................................ 85

ANNEXE 5 MÉTHODE ................................................................................... 86

ANNEXE 6 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE ............................................................. 87


9

CONSULTATIONS Sur le plan national, 48 établissements de santé, effectuant des consultations d’oncogénétique, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 2). Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées, 113 sites de consultation, se répartissant dans 76 villes, sont dénombrés en France, en 2011.

Figure 1. 2011 – Dispositif d’oncogénétique – Consultations Répartition géographique des différents sites de consultation

Brest

Limoges

Rennes (2)

Vannes

Clermont-Ferrand

Amiens Le Havre Rouen

La Rochelle

Niort

Poitiers

Angoulême

Lille (2)Boulogne-sur-Mer

LensValenciennes

Nancy (2)

Metz

Tours Bourges

Orléans

Caen

Cherbourg-Octeville

Bordeaux (2)

Bayonne Toulouse (3)

Rodez

Lyon (2)

Saint-Etienne Grenoble

Chambéry

Nîmes

Perpignan

Montpellier (2)

Béziers

Reims (3)

Charleville Mézières

Troyes

Saint-Dizier

Clichy Saint-Cloud

Villejuif

Paris (10)

Garenne Colombes

Corbeil Essonnes

Bobigny

Angers (2)

Le Mans

Cholet

Dijon

Auxerre

Mâcon

Chalon-sur-Saône(2)

Nantes(2)

Besançon

Kremlin Bicêtre

Montbéliard

consultations principales / consultations avancéesÎle-de-France

Colmar

Strasbourg (2)

Mulhouse

Thonon-les-Bains

Avignon

Nice

Gap

Ajaccio

Aubagne

Draguignan

Marseille

Aix-en-Provence

(2)Bastia Toulon

Briis-sous-Forges

Fort de France

CayenneSainte-Clotilde

Saint-Denis

Pointe à Pitre


1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION

1.1. Activité nationale

En 2011, 40 123 consultations d’oncogénétique ont été réalisées, à la fois pour la prise en charge de nouveaux patients (nouveau patient au sein d’une nouvelle famille et nouveau patient au sein d’une famille connue) mais également dans le cadre du suivi en oncogénétique de patients connus.

Figure 2. Évolution 2003-2011 - Activité globale de consultation Nombre annuel de consultations de 2003 à 2011

Le nombre global de consultations progresse régulièrement depuis 2003, l’évolution de 2010 à 2011 étant de + 11,0 % (+ 6,8 % entre 2009 et 2010).

12 696

17 73519 067

23 929

26 141

30 353

33 868

36 163

40 123

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Plan cancer 2009-2013


11

1.2. Activité régionale

1.2.1. Répartition de l’activité de consultation entre les régions en 2011

Figure 3. 2011 – Activité de consultation – Répartition régionale Syndrome seins-ovaires, pathologies digestives et autres pathologies Répartition régionale du nombre de consultations pour 100 000 habitants

En 2011, le nombre de consultations pour 100 000 habitants varie de 13,4 pour La Réunion à 108,2 pour les Pays de la Loire, avec une médiane de 58,1.

Le nombre médian de consultations pour 100 000 habitants dédiées au syndrome seins-ovaires est de 35,3, et de seulement 13,2 lorsqu’il s’agit de consultations consacrées aux pathologies digestives5

L’activité « autres pathologies » est très variable d’une région à l’autre. Elle correspond aux consultations d’oncogénétique dédiées aux néoplasies endocriniennes, aux mélanomes et autres tumeurs cutanées, aux néoplasies du système nerveux, aux cancers urologiques, aux tumeurs pédiatriques, aux hémopathies malignes ainsi qu’aux maladies cassantes de l’ADN.

.

Les niveaux d’activité de La Réunion, de la région Centre, de la Guadeloupe et de la Picardie sont faibles et les écarts avec les autres régions importants. Par exemple, la région Midi-Pyrénées, qui se place juste devant la Picardie, présente un nombre de consultations pour 100 000 habitants pratiquement multiplié par deux (38,8) par rapport à celui de la Picardie (20,4).

5 Il est à noter que les consultations d’oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus

particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus.

67,9 64,0 61,5 57,7 53,7 39,6 47,7 51,8 44,8 40,2 31,5 43,9 33,8 28,6 33,4 36,5 34,1 28,3 26,6 28,5 11,6 12,0 12,0 11,3

28,0

21,121,7

12,616,3

18,5

19,517,0

15,0

11,6

14,6

12,5

20,7

15,213,8 8,8

6,69,4

8,59,8

4,8 1,5 4,3 0,6

12,3

19,6

4,8

8,8 9,1

15,75,5 3,5

5,6

9,012,9

2,0 3,3

12,0 5,84,3

1,1

2,7 4,70,6

4,03,7

0,9 1,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

/ 1

00 0

00 h

abit

ants

Autres pathologies

Pathologies digestives



1.2.2. Évolution de l’activité régionale de consultation

Tableau 1. 2009-2010-2011 - Activité de consultation – Répartition régionale Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants

Les niveaux d’activité et les évolutions observées mettent en évidence une structuration régionale continue et un accroissement de l’accès au dispositif d’oncogénétique, avec un nombre de consultations pour 100 000 habitants ayant progressé dans 18 des 24 régions, entre 2010 et 2011. Quatre régions (Auvergne, Île-de-France, Champagne-Ardenne, Franche-Comté) présentent un niveau d’activité stable et seulement deux régions (Centre et La Réunion) ont vu leur activité diminuer.

Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011

Pays de la Loire 73,2 85,9 108,2 + 26 % Auvergne 96,9 109,9 104,8 - 5 % ≈ Haute-Normandie 83,5 81,6 87,9 + 8 % Alsace 58,0 72,0 79,2 + 10 % PACA - Corse 65,8 66,7 79,1 + 19 % Île-de-France 68,7 72,6 73,8 + 2 % ≈ Languedoc-Roussillon 65,0 67,7 72,6 + 7 % Basse-Normandie 55,5 63,3 72,3 + 14 % Bretagne 58,9 58,9 65,4 + 11 % Champagne-Ardenne 78,3 63,1 60,8 - 4 % ≈ Rhône-Alpes 50,8 51,1 59,0 + 15 % Nord-Pas-de-Calais 59,0 55,3 58,4 + 6 % Martinique 54,8 54,1 57,8 + 7 % Franche-Comté 44,7 52,8 55,7 + 5 % ≈ Bourgogne 33,5 40,9 53,0 + 29 % Limousin 38,0 32,8 49,6 + 51 % Lorraine 36,3 39,3 41,7 + 6 % Poitou-Charentes 24,1 27,0 40,4 + 50 % Aquitaine 30,4 33,7 39,8 + 18 % Midi-Pyrénées 32,4 31,1 38,8 + 25 % Picardie 17,8 19,2 20,4 + 6 % Guadeloupe 18,5 10,5 17,2 + 65 % Centre 12,3 19,0 17,1 - 10 % La Réunion 7,8 15,5 13,4 - 13 %


13

En 2010, les régions Aquitaine, Centre, Lorraine et Midi-Pyrénées ont bénéficié d’un soutien supplémentaire afin de mettre en œuvre des actions spécifiques visant à combler les retards observés. Des progressions sont effectivement observées en Aquitaine, Lorraine et Midi-Pyrénées entre 2010 et 2011 ; progressions qui peuvent s’expliquer par le recrutement de personnel dédié et/ou par la structuration de sites avancés de consultations au sein de ces régions de grandes superficies : Bayonne pour la région Aquitaine, Metz pour la région Lorraine et Rodez pour la région Midi-Pyrénées. Malgré cela, les niveaux d’activité restent encore faibles, n’excédant pas 42 consultations pour 100 000 habitants. En comparaison, 72,6 consultations pour 100 000 habitants sont réalisées en 2011 en région Languedoc-Roussillon qui présente un bassin de population équivalent. La région Centre enregistre une diminution de son activité en 2011, démontrant que la situation régionale reste fragile, avec un seul médecin assurant l’ensemble des consultations. Ces régions pourraient combler leurs retards vis-à-vis de régions équivalentes en recrutant du personnel directement impliqué dans la préparation et la réalisation effectives des consultations (médecins et/ou conseillers en génétique) et/ou en renforçant ou multipliant leurs consultations délocalisées.

La région Picardie présente également un niveau d’activité faible de 20,4 consultations pour 100 000 habitants. Par comparaison, 72,3 consultations pour 100 000 habitants sont réalisées en 2011 en Basse-Normandie alors que les deux régions sont de taille équivalente (1 470 880 habitants en Basse-Normandie et 1 911 157 habitants en Picardie) et que les structures financées présentent une configuration assez similaire sur le plan du personnel dédié à l’activité d’oncogénétique. Les progressions observées depuis 2009 en Picardie sont malgré tout encourageantes mais doivent s’accentuer.

L’offre en oncogénétique reste insuffisante à La Réunion et en Guadeloupe. Il serait intéressant que ces deux départements d’outre-mer puissent créer des interactions avec d’autres équipes d’oncogénétique en place de plus longue date. La Martinique a par exemple mis en œuvre de telles collaborations, via des échanges réguliers avec la Basse-Normandie et la Haute-Normandie (neuf RCP en visioconférences en 2011). Son niveau d’activité a par ailleurs encore augmenté en 2011 (57,8 consultations pour 100 000 habitants, + 7 %) malgré les difficultés rencontrées par le médecin référent pour se déplacer au sein de la consultation avancée de Guyane.

Enfin, parmi les régions présentant un niveau d’activité plus élevé, la Champagne-Ardenne est la seule qui enregistre une diminution importante du nombre de consultations pour 100 000 habitants depuis 2009 (forte baisse de 2009 à 2010 : – 19 %, stabilisation de 2010 à 2011 : – 4 %). Cette évolution régionale peut principalement s’expliquer par le départ d’un oncogénéticien à temps plein de l’un des deux sites de consultation, le CHU-CLCC de Reims, qui a vu son activité diminuer, de 806 consultations en 2009 à 690 en 2010 puis 587 en 2011. Le recrutement d’un médecin au cours de l’année 2011 devrait permettre de retrouver des niveaux d’activité proches de ceux observés en 2009.


1.3. Établissements

Figure 4. 2011 – Activité de consultation – Établissements Répartition des consultations entre établissements

En 2011, 19 établissements (contre 12 en 2010) effectuent plus de 1 000 consultations et prennent ainsi en charge un total de 26 510 consultations, soit 66,1 % de l’activité globale de consultation. Les 29 autres établissements assurent un nombre cumulé de 13 613 consultations. Indispensables au bon fonctionnement du dispositif d’oncogénétique en permettant un maillage régional cohérent, ces 29 établissements présentent néanmoins des niveaux d’activité variables avec :

13 structures réalisant, chacune, entre 500 et 1 000 consultations en 2011 ;

10 établissements se positionnant dans l’intervalle 200-500 consultations annuelles ;

6 établissements se situant en deçà des 200 consultations.

Finalement, l’accroissement global du nombre de consultations entre 2010 et 2011 est dû une hausse d’activité observée dans 33 établissements. En parallèle, l’activité ne progresse pas pour 9 établissements et diminue pour 6 autres (annexe 2).

1 98

11

880

1 82

61

787

1 63

91

587

1 47

81

408

1 37

71

298

1 27

21

218

1 21

01

195

1 11

61

112

1 06

31

043

1 02

098

197

787

077

375

371

166

566

465

161

958

756

151

545

543

539

038

836

836

334

025

722

922

617

717

616

114

3 109

69

Mar

seill

e CL

CC

Ange

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HU

-CLC

C

Ville

juif

CLCC

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Site

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CC

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LCC

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CH

U

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CHU

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CH

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LCC

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HU

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otild

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Poin

te à

Pitr

e CH

U


15

1.4. Patients

Les consultations d’oncogénétique peuvent être définies de la manière suivante :

la consultation d’une nouvelle famille correspond à une première consultation avec un patient dont la famille est adressée pour la première fois dans l’établissement (cas index) ;

la consultation d’un nouveau patient au sein d’une famille connue correspond à une première consultation avec une personne dont au moins un membre de la famille a déjà consulté en oncogénétique dans l’établissement (apparenté) ;

la consultation de suivi d’un patient connu correspond à une consultation avec une personne qui est déjà venue consulter en oncogénétique dans l’établissement (consultations pendant le déroulement de l’analyse moléculaire, consultation de résultat ou consultation de suivi réalisée au cours de sa prise en charge / de sa surveillance). Ne sont pas comptabilisées les consultations de prise en charge clinique.

1.4.1. Répartition de l’activité de consultation selon le type de patients en 2011

En 2011, les consultations d’oncogénétique se répartissent de la manière suivante :

57,4 % concernent un nouveau patient pour un établissement (16 581 nouveaux patients au sein de nouvelles familles et 6 467 nouveaux patients au sein de familles connues) ;

42,6 % concernent le suivi de patients connus.

Figure 5. 2011 – Activité de consultation – Patients Répartition des consultations en fonction du type de patients

Nouvellesfamilles41,3 %

Nouveaux patients dans familles connues

16,1 %

Suivi patientsconnus42,6 %


1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles

Figure 6. 2003-2009-2010-2011 - Activité de consultation – Patients Proportion de nouvelles familles au sein des consultations

Le nombre de nouvelles familles bénéficiant d’une consultation d’oncogénétique augmente depuis 2003, l’évolution entre 2010 et 2011 étant de + 13,8 % (+ 4,1 % de 2009 à 2010). Néanmoins, la proportion de nouvelles familles par rapport au nombre total de consultations reste stable, aux alentours de 40 % d’une année sur l’autre.

L’augmentation continue du nombre de nouvelles familles révèle qu’il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif.

12 696

33 868

36 163

40 123

5 496

14 000 14 573

16 581

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

2003 2009 2010 2011

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Nombre total de consultations

Nombre de nouvelles familles

43,3 % 40,3 %41,3 % 41,3 %


17

1.5. Indications de consultation

1.5.1. Répartition de l’activité de consultation selon l’indication de la consultation en 2011

Figure 7. 2011 – Activité de consultation – Indications Répartition des consultations en fonction de l’indication de la consultation

En 2011, 25 492 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont réalisées contre 9 349 liées aux pathologies digestives. Ces deux indications constituent à elles seules 88,3 % de l’activité totale de consultation.

Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont majoritairement effectuées au sein des Centres de lutte contre le cancer (CLCC), alors que celles dédiées aux pathologies digestives ont principalement lieu en CHU. Les néoplasies endocriniennes sont quant à elles prises en charge par 38 établissements, 5 d’entre eux réalisant plus de 100 consultations dédiées à cette pathologie en 2011. Les consultations dédiées aux cancers urologiques et aux tumeurs pédiatriques se répartissent sur l’ensemble des établissements du dispositif d’oncogénétique avec, pour chacune d’entre elles, un centre présentant un niveau d’activité élevé : le supra GH Sud de l’AP-HP qui effectue 24,5 % des consultations dédiées aux cancers urologiques et l’Institut Gustave Roussy réalisant 38,1 % des consultations liées aux tumeurs pédiatriques. Par ailleurs, 64,3 % de l’activité liée aux mélanomes et autres tumeurs cutanées est réalisée par quatre établissements (supra GH Ouest et supra GH Nord de l’AP-HP, Institut Gustave Roussy, Hospices civils de Lyon) et 49,4 % de l’activité liée aux néoplasies du système nerveux par un seul établissement (Hospices civils de Lyon). Enfin, en 2011, 22 établissements sur les 48 ont réalisé des consultations dédiées aux hémopathies malignes tandis que les consultations dédiées aux maladies cassantes de l’ADN se sont partagées entre 8 sites.

25 492

9 349

1 417 1 026 723 591 591 185 64

64,6%

88,3%91,9%

94,5% 96,4% 97,9% 99,4% 99,8% 100,0%

0

4 000

8 000

12 000

16 000

20 000

24 000

28 000

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Proportion par rapport au nombre global de consultations : % cumulés


Concernant certains autres cancers fréquents (cancers de la prostate par exemple), l’absence d’activité s’explique par le fait qu’aucun gène majeur de prédisposition n’a été mis en évidence à ce jour.

1.5.2. Évolution de l’activité de consultation selon l’indication

Figure 8. Évolution 2003-2011 - Activité de consultation – Indications Nombre total de consultations / syndrome seins-ovaires / pathologies digestives

Depuis 2003, le nombre de consultations liées au syndrome seins-ovaires et aux pathologies digestives s’accroît de façon continue, avec, respectivement, des progressions de + 13,4 % et + 16,7 % de 2010 à 2011. Par ailleurs, il est à noter que c’est la première fois depuis 2006 que la progression des consultations dédiées aux pathologies digestives est plus importante que celle relative au syndrome seins-ovaires. L’écart entre les deux indications reste cependant conséquent avec un rapport « consultations liées au syndrome seins-ovaires sur consultations liées aux pathologies digestives » passant de 2,1 en 2003 à 2,7 en 2011, alors qu’il devrait être de 1 selon les données d’incidence mentionnées par les experts6

Alors que la progression des consultations dédiées au syndrome seins-ovaires est importante, le retard des consultations dédiées aux pathologies digestives persiste. L’identification, par le dispositif d’oncogénétique, des personnes prédisposées héréditairement à une pathologie digestive n’est par conséquent toujours pas optimale.

.

6. Rapport sur l’estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d’accès aux

consultations aux tests d’oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises, octobre 2008 – www.e-cancer.fr

12 696

17 73519 067

23 929

26 141

30 353

33 868

36 163

40 123

6 080

9 36910 985

13 52614 972

17 871

20 85522 489

25 492

2 9614 083 4 380

5 842 6 435 6 9017 734 8 013

9 349

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

45 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Total






19

2. PRESCRIPTIONS

2.1. Prescriptions de tests génétiques en 2011

Tableau 2. 2011 – Prescriptions de tests génétiques Par gène, nombre de prescriptions chez les cas index et les apparentés

Gènes Cas index Apparentés Gènes Cas index Apparentés

BRCA 7 555 3 119 MET 16 8

MMR 1 075 976 SMARCB1 / INI1 16 2

MUTYH 534 155 SUFU 16 6

CDK4 + CDKN2A + MC1R 383 21 BMPR1A 15 3

APC 370 315 POLH / XPV 15 0

TP53 239 39 MAX 12 1

VHL 195 71 TMEM127 11 5

MEN1 162 68 XP (C, D, F, G) 10 5

CDH1 132 34 PRKAR1A 9 8

SDH (B, C ou D) 122 127 WT1 8 2

RET 113 87 RUNX1 7 0

FLCN / BHD 91 23 TSC (1 et/ou 2) 7 12

NF1 90 25 NF2 5 5

PMS2 79 36 CYLD 4 0

PTEN 67 22 JAK2 3 2

RB1 49 44 PKD (1 ou 2) 3 0

RAD51C 46 1 SDHA 3 0

CDC73 45 4 SDHAF2 / SDH5 3 0

PTCH1 44 10 WRN 3 0

STK11 39 21 ATM 2 1

PALB2 / FANCN 30 0 CHEK2 2 1

FH 24 16 HFE 2 0

AIP 22 3 SPRED1 2 0

EPCAM 21 7 CDKN1B / P27KIP1 1 0

DDB2 / XPE 20 0 CTNNB1 1 0

FANC 18 6 PRSS1 1 1

SMAD4 17 1 KRIT1 0 5

Au total, en 2011, un test génétique a été prescrit pour :

11 480 cas index ;

5 244 apparentés.

75,2 % des prescriptions chez les cas index et 78,1 % chez les apparentés sont des demandes de tests BRCA ou MMR.


En considérant que les consultations de suivi n’ont pas pour objectif de prescrire un examen génétique, 16 724 patients se sont vus prescrire un test en 2011 sur un total de 23 048 (16 581 nouveaux patients au sein de nouvelles familles et 6 467 nouveaux patients au sein de familles connues). Toute consultation d’oncogénétique d’un nouveau patient n’aboutit donc pas nécessairement à la demande d’un test génétique, une prescription étant établie dans 72,6 % des cas.

2.2. Évolution des prescriptions de tests génétiques

Figure 9. Évolution 2003-2011 - Prescriptions de tests génétiques Nombre total de prescriptions chez les cas index et les apparentés

Chez les cas index, une augmentation importante et régulière du nombre de prescriptions de tests génétiques est observée depuis 2003, l’évolution entre 2010 et 2011 étant de + 10,0 % (+ 8,7 % entre 2009 et 2010). Les prescriptions chez les apparentés progressent également régulièrement depuis 2007, avec une évolution de + 7,8 % de 2010 à 2011.

3 976

4 738

6 518

7 045

8 3438 740

9 601

10 437

11 480

1 701

3 0352 833

3 8863 639

4 003

4 6124 863

5 244

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de p

resc

ript

iont

ions

Cas index

Apparentés



21

LABORATOIRES Figure 10. 2011 – Dispositif d’oncogénétique – Laboratoires

Répartition géographique des différents laboratoires d’oncogénétique

CHU de Rennes

CHU de Lille

Centre François Baclesse, Caen

Institut Bergonié, Bordeaux

CHU d’Angers

CHU de Nantes

CHU de Nancy

BRCA, MMR, PTEN, PTCH1

Centre Jean PerrinClermont-Ferrand

BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, PALB2

BRCA

APC, MUTYH, CDH1

CHU-CLCC1 de ReimsBRCA, RETCHU de Rouen

MMR, APC, MUTYH, PTEN, STK11, TP53

Île-de-France

Paris

CHU de MontpellierBRCA, MMR, RET

BRCA, MMR

BRCA, MMR

Centre Oscar Lambret, LilleBRCA MMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, VHL,

SDH, AIP, SMAD4, BMPR1A, CDC73

APHMInstitut Claudius Regaud, Toulouse

MEN1, RET, VHL, SDH, AIP, TMEM127

RET, VHL, SDH, TMEM127, TSHR

BRCA, MMR, RET

CHU de Lyoncancers non fréquents

CHU-CLCC2 de Lyoncancers fréquents

APC, MUTYH, MEN1, RET, VHL, FLCN, SDH, NF1, NF2, SPRED1, AIP, SMAD4, CDC73

BRCA, MMR, CDH1

Centre Georges-François LeclercDijon

BRCA

APHP Pitié-Salpêtrière BRCA, MMR, APC, MUTYH, PTEN, RET, CDH1, SMAD4, BMPR1A, RAD51CAPHP Bichat – APHP BeaujonNF1, NF2, CDK4, CDKN2A, FLCN, SPRED1, XP, MEN1, CYLD, STK11, SMARCB1, PTCH1APHP HEGP – APHP Cochin MMR, MUTYH, MEN1, RET, VHL, SDH, TMEM127, MAX, PRKAR1A, AIP, CDC73Institut Curie – Site de ParisBRCA, RB1, FANC, ATM, SMARCB1

Institut Gustave Roussy, Villejuif

BRCA, MMR, CDKN2A, CDK4, VHL, RET, SUFU, FH

BRCA

Centre Paul Strauss Strasbourg

CHU de StrasbourgMMR, MUTYH

Institut Paoli Calmettes, Marseille

BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, PALB2

Institut Curie – Site de Saint-CloudBRCA, MMR, MUTYH, CDH1, MET

Principaux gènes testés

2 CLCC de Lyon : Centre Léon Bérard

1 CLCC de Reims : Institut Jean Godinot


1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES

Au niveau national, 25 laboratoires, effectuant des tests génétiques, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 3). Leur activité peut être évaluée par deux indicateurs : le nombre d’amplicons étudiés et le nombre de tests réalisés. Le nombre d’amplicons correspond plus particulièrement au travail analytique et technique et est lié à la taille des gènes analysés alors que le nombre de tests est plus particulièrement inhérent au travail préanalytique et postanalytique, en lien avec le nombre de prélèvements reçus et de dossiers traités. Il est à noter que le nombre d’amplicons varie significativement en fonction de la taille du gène étudié, mais également en fonction de la technique utilisée. Afin d’éviter une surestimation des réarrangements de grande taille (RGT) par rapport à la recherche de mutations ponctuelles, un coefficient de pondération de quatre a été retenu et appliqué pour le calcul de ces réarrangements.

En 2011, 837 847 amplicons ont été analysés et 51 323 tests mis en œuvre :

717 125 amplicons et 30 899 tests dans le cadre de la recherche de mutations ponctuelles ;

120 722 amplicons (avec coefficient de pondération) et 20 424 tests dans le cadre de la recherche de réarrangements de grande taille.

Depuis 2004, le nombre d’amplicons analysés dans le cadre d’une recherche de mutations ponctuelles progresse fortement et régulièrement, l’évolution entre 2010 et 2011 étant de + 10,5 % (+ 12,6 % entre 2009 et 2010). Cette évolution s’observe également sur le plan du nombre de tests effectués, progressant de + 9,5 % de 2010 à 2011 (+ 9,7 % de 2009 à 2010) (figures 11 et 12). Par ailleurs, après une stagnation entre 2007 et 2008, la recherche des réarrangements de grande taille s’accroît depuis, les évolutions 2010-2011 du nombre d’amplicons étudiés et du nombre de tests réalisés dans ce cadre étant respectivement évaluées à + 15,7 % et + 8,9 %. Cette progression concerne essentiellement les gènes BRCA, MSH6, PMS2 chez les cas index et le gène BRCA1 chez les apparentés (figures 11 et 12).

En 2011, les laboratoires déclarent des niveaux d’activité très hétérogènes, que ce soit sur le plan du nombre d’amplicons analysés ou du nombre de tests effectués (figures 13 et 14). Capacité d’analyse, prédispositions prises en charge et variété des gènes étudiés différent en effet d’un laboratoire à un autre. Certains s’intéressent principalement au syndrome seins-ovaires et/ou au syndrome de Lynch, analysant les gènes BRCA et/ou MMR et parfois un ou deux gènes supplémentaires : CLCC de Strasbourg, CHU de Strasbourg, CLCC de Bordeaux, CLCC de Caen, CLCC de Reims, CHU de Montpellier, CHU de Nancy, CLCC de Toulouse, CLCC de Lille, CHU de Nantes et CHU-CLCC de Lyon « Cancers fréquents ». D’autres se focalisent uniquement sur les prédispositions rares : AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier, CHU de Lyon « Cancers non fréquents, CHU de Marseille, CHU de Rennes et CHU de Angers. Enfin, les laboratoires du CLCC de Marseille, de l’Institut Curie (sites de Paris et de Saint-Cloud), de la Pitié-Salpêtrière, de l’HEGP et de Cochin, du CLCC de Clermont-Ferrand, du CHU de Lille et du CHU de Rouen s’intéressent aux prédispositions principales (syndrome seins-ovaires et/ou syndrome de Lynch), mais également à certaines prédispositions plus rares. Dans tous les cas, quelle que soit la stratégie adoptée, les capacités d’analyse varient d’un laboratoire à l’autre.


23

Figure 11. Évolution 2004-2011 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre d’amplicons analysés (MP et RGT) (donnée non répertoriée en 2003)

Figure 12. Évolution 2003-2011 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre de tests réalisés (MP et RGT)

275 661

337 077

413 520

465 257

506 550

576 543

649 182

717 125

20 542 25 12949 745

68 336 68 10886 171

104 335 120 722

0

50 000

100 000

150 000

200 000

250 000

300 000

350 000

400 000

450 000

500 000

550 000

600 000

650 000

700 000

750 000

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

d'am

plic

ons

Mutations ponctuelles

Réarrangements de grande taille (avec coefficent de pondération)


12 256

14 333

13 908

18 43820 035

22 916

25 723

28 227

30 899

1 353

4 583

4 576

8 853

12 028 12 116

15 619

18 75020 424

0

4 000

8 000

12 000

16 000

20 000

24 000

28 000

32 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

d'an

alys

es


Réarrangements de grande taille



Figure 13. 2011 – Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre d’amplicons analysés entre les laboratoires (MP et RGT)

Figure 14. 2011 – Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre de tests réalisés entre les laboratoires (MP et RGT)

116

369

69 7

33

64 1

52

54 0

50

47 9

87

41 5

40

34 1

91

33 3

37

30 6

50

27 8

63

29 2

04

30 5

86

21 9

61

16 2

42

17 3

88

17 4

39

12 5

29

13 2

30

11 5

06

9 37

1

7 86

3

4 37

6

3 38

6

1 37

2

800

18 9

29

12 9

28

11 2

86

7 98

8

8 16

3

7 55

2

8 46

7

6 61

7

3 75

7

6 46

7

2 98

1

1 36

1

3 00

6

4 01

1

1 68

2

1 54

0

3 55

0

2 55

3

2 13

5

1 93

1

2 17

3

160

791

558

136

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000N

ante

s CH

U

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seill

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CC

Caen

CLC

C

Inst

itut

Curi

e -

Site

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Pari

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Lyon

CH

U-C

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CHU

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LCC

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Site

de

Sain

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rier

Toul

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Renn

es C

HU

Ange

rs C

HU

Stra

sbou

rg C

HU

Nom

bre

d'am

plic

ons

Réarrangements de grande taille (avec coefficient de pondération)


3 08

6

2 91

0

2 40

9

1 92

3

1 90

1

1 72

0

1 75

2

1 67

3

1 20

0

1 32

1

1 10

3

1 30

0

1 11

3

984

1 21

8

802

776

767

615

731

653

312

319

240

71

2 71

6

2 13

0

1 47

8

1 61

6

1 12

3

1 29

1

1 21

5

1 29

2

1 10

7

681

866

621

674

481

244

571

534

427

469 21

1

67

278

162

131

39

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

Nan

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CHU

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seill

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Ville

juif

CLCC

Caen

CLC

C

AP-H

P G

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Pari

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Canc

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AP-H

P G

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Salp

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CHU

AP-H

P G

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eauj

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icha

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Lille

CLC

C

Lyon

CH

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ance

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CH

U

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rg C

LCC

Inst

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Curi

e -

Site

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Mar

seill

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U-C

LCC

Renn

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HU

Ange

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HU

Stra

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rg C

HU

Nom

bre

d'an

alys

es




25

2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES

L’activité nationale pour chacun des gènes analysés par les laboratoires d’oncogénétique est présentée au sein des tableaux 3 (cas index) et 4 (apparentés) qui comprennent :

le nombre de tests effectués, dans le cadre d’une recherche de mutations ponctuelles, associé au nombre et au pourcentage de mutations identifiées ;

le nombre de tests effectués, dans le cadre d’une recherche de réarrangements de grande taille, associé au nombre et au pourcentage de réarrangements identifiés.

Les mutations mono-alléliques et bi-alléliques n’ont pas été distinguées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique récessive associées à des altérations des gènes ARL11, ATM, BLM, FANC, MRE11A, NBN, RAD50, RAD51C, WRN et XP.

2.1. Cas index

Tableau 3. 2011 – Cas index – Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées

Gènes Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille

Nombre total

MP identifiées % Nombre

total RGT

identifiés %

Pathologies à transmission autosomique dominante

BRCA1 7 286 448 6,1 % 7 031 59 0,8 %

BRCA2 7 230 345 4,8 % 5 981 8 0,1 %

MLH1 965 67 6,9 % 974 19 2,0 %

MSH2 944 86 9,1 % 968 30 3,1 %

MSH6 703 49 7,0 % 577 2 0,3 %

PMS2 79 13 16,5 % 153 2 1,3 %

EPCAM 104 1 1,0 %

APC 415 75 18,1 % 325 16 4,9 %

MEN1 593 63 10,6 % 312 1 0,3 %

RET 378 24 6,3 %

CDKN1B / P27KIP1 2 0 0,0 %

VHL 500 19 3,8 % 354 6 1,7 %

FLCN / BHD 139 23 16,5 % 83 5 6,0 %

MET 29 3 10,3 % 29 0 0,0 %

FH 20 6 30,0 % 20 1 5,0 %

CDKN2A 481 21 4,4 % 383 0 0,0 %

CDK4 481 0 0,0 %

SDHB 424 25 5,9 % 249 1 0,4 %

SDHD 381 13 3,4 % 243 3 1,2 %

SDHC 243 6 2,5 % 242 0 0,0 %

TMEM127 180 3 1,7 % 6 0 0,0 %

MAX 90 11 12,2 %

SDHAF2 / SDH5 22 0 0,0 % 9 0 0,0 %

SDHA 13 2 15,4 %

NF1 408 238 58,3 % 503 11 2,2 %

NF2 74 11 14,9 % 74 3 4,1 %

SPRED1 65 4 6,2 % 53 0 0,0 %

SMARCB1 / INI1 50 11 22,0 % 43 5 11,6 %



Nombre total


total RGT

identifiés %

PTEN 210 32 15,2 % 198 1 0,5 %

PTCH1 110 26 23,6 % 108 7 6,5 %

TP53 217 11 5,1 % 197 0 0,0 %

AIP 195 9 4,6 % 73 0 0,0 %

CDC73 148 6 4,1 % 10 1 10,0 %

CDH1 134 6 4,5 % 85 1 1,2 %

RB1 127 25 19,7 % 127 1 0,8 %

SMAD4 95 8 8,4 % 81 1 1,2 %

PRKAR1A 66 3 4,5 % 19 3 15,8 %

STK11 54 10 18,5 % 49 5 10,2 %

BMPR1A 52 1 1,9 % 34 2 5,9 %

SUFU 29 2 6,9 % 29 0 0,0 %

CYLD 17 8 47,1 % 4 2 50,0 %

TSHR 15 1 6,7 % 15 0 0,0 %

EGLN1 / PHD2 8 0 0,0 %

RUNX1 4 0 0,0 %

CHEK2 1 1 100,0 %

TOTAL 23 677 1 715 7,2 % 19 745 197 1,0 %

Pathologies à transmission autosomique récessive (mutations bi-alléliques et mono-alléliques confondues)

MUTYH bi-allélique 661

46 7,0 % 98

1 1,0 %

MUTYH mono-allélique 35 5,3 % 0 0,0 %

RAD51C 140 3 2,1 %

PALB2 / FANCN 90 2 2,2 %

FANCA 18 11 61,1 % 13 4 30,8 %

FANCC 7 0 0,0 %

FANCI 7 2 28,6 %

FANCD2 6 3 50,0 % 4 0 0,0 %

FANCL 6 1 16,7 %

FANCE 6 0 0,0 %

FANCG 6 0 0,0 %

FANCP 6 0 0,0 %

FANCF 5 0 0,0 %

FANCM 5 0 0,0 %

FANCB 4 0 0,0 %

BRIP1 / FANCJ 2 0 0,0 % 6 0 0,0 %

DDB2 / XPE 50 6 12,0 % 1 0 0,0 %

XPC 14 10 71,4 % 2 0 0,0 %

POLH / XPV 8 5 62,5 % 2 2 100,0 %

ATM 29 18 62,1 % 21 2 9,5 %

MRE11A 4 1 25,0 %

RAD50 1 0 0,0 %

WRN 7 4 57,1 %

ARL11 / ARLTS1 4 0 0,0 %

BLM 3 1 33,3 %

NBN 1 0 0,0 %

TOTAL 1 090 148 13,6 % 147 9 6,1 %


27


Nombre total


total RGT

identifiés %

Pathologies polygéniques/polyfactorielles / Facteurs pronostiques

MC1R 511 413 80,8 %

AXIN2 4 0 0,0 %

CEBPA 4 0 0,0 %

TOTAL 519 413 79,6 %

TOTAL 25 286 2 276 9,0 % 19 892 206 1,0 %

Depuis 2003, le pourcentage global de mutations ponctuelles identifiées chez les cas index reste relativement stable, aux alentours de 10,0 %. En 2011, une légère baisse est malgré tout à noter avec un taux évalué à 9,0 % (10,2 % en 2010). Cet infléchissement est dû à une diminution du pourcentage de mutations ponctuelles détectées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante : 7,2 % en 2011 contre 8,9 % en 2010.

Alors que le pourcentage global de réarrangements de grande taille identifiés chez les cas index était de 1,3 % depuis 2007, une diminution est observée depuis 2010 : 0,9 % en 2010 et 1,0 % en 2011. Ceci peut s’expliquer par le fait que certains laboratoires réalisent désormais systématiquement cette analyse et non plus en seconde intention sur des cas ciblés.


2.2. Apparentés

Tableau 4. 2011 – Apparentés – Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées


Nombre total


total RGT

identifiés %

Pathologies à transmission autosomique dominante

BRCA1 1 685 698 41,4 % 204 90 44,1 %

BRCA2 1 223 534 43,7 % 29 7 24,1 %

MLH1 339 140 41,3 % 39 20 51,3 %

MSH2 341 126 37,0 % 64 27 42,2 %

MSH6 150 74 49,3 % 2 0 0,0 %

PMS2 36 11 30,6 % 1 0 0,0 %

EPCAM 1 1 100,0 %

APC 385 162 42,1 % 28 14 50,0 %

RET 147 75 51,0 %

MEN1 142 66 46,5 % 14 3 21,4 %

VHL 59 20 33,9 % 10 1 10,0 %

FLCN / BHD 35 17 48,6 % 5 2 40,0 %

FH 11 5 45,5 %

MET 7 2 28,6 %

CDKN2A 42 9 21,4 %

CDK4 7 0 0,0 %

SDHB 100 46 46,0 % 19 9 47,4 %

SDHD 70 38 54,3 % 13 0 0,0 %

SDHC 25 15 60,0 % 13 0 0,0 %

TMEM127 3 1 33,3 %

MAX 1 0 0,0 %

NF1 135 44 32,6 % 21 4 19,0 %

NF2 33 12 36,4 % 3 2 66,7 %

SMARCB1 / INI1 6 0 0,0 % 8 0 0,0 %

SPRED1 16 3 18,8 %

PTEN 31 16 51,6 % 3 0 0,0 %

PTCH1 23 8 34,8 % 3 0 0,0 %

RB1 72 11 15,3 % 10 0 0,0 %

TP53 49 20 40,8 %

PRKAR1A 42 23 54,8 % 3 3 100,0 %

STK11 40 15 37,5 % 9 1 11,1 %

CDH1 32 18 56,3 % 1 0 0,0 %

CDC73 17 6 35,3 % 7 3 42,9 %

SMAD4 13 4 30,8 %

AIP 12 3 25,0 %

BMPR1A 5 2 40,0 %

SUFU 4 2 50,0 %

CYLD 3 3 100,0 % 2 1 50,0 %

TSHR 3 0 0,0 %

TOTAL 5 344 2 229 41,7 % 512 188 36,7 %


29


Nombre total


total RGT

identifiés %

Pathologies à transmission autosomique récessive (mutations bi-alléliques et mono-alléliques confondues)

MUTYH bi-allélique 155

27 17,4 %

MUTYH mono-allélique 91 58,7 %

FANCA 37 28 75,7 % 17 7 41,2 %

FANCI 3 3 100,0 %

FANCL 2 2 100,0 %

ATM 26 11 42,3 % 3 2 66,7 %

XPC 19 16 84,2 %

BLM 3 3 100,0 %

WRN 2 1 50,0 %

TOTAL 247 182 73,7 % 20 9 45,0 %

Pathologies polygéniques/polyfactorielles

MC1R 22 11 50,0 %

TOTAL 5 613 2 422 43,1 % 532 197 37,0 %

Dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante, le pourcentage global de mutations identifiées chez les apparentés est évalué à 41,3 % (MP et RGT confondus) alors qu’il devrait être de 50 %. Cela s’explique essentiellement par le fait que les apparentés bénéficiant d’un test ne sont pas toujours liés au premier degré aux cas index.



31

DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE

1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D’OBTENTION D’UN RENDEZ-VOUS

Figure 15. 2009-2010-2011 – Délais d’obtention d’un rendez-vous Analyse statistique des délais d’obtention d’un rendez-vous en consultation des

48 établissements

En 2011, le délai médian d’obtention d’un rendez-vous en consultation pour une nouvelle famille est de 6,9 semaines, le délai le plus court étant d’une semaine, le plus long de 48 semaines. Depuis 2009, ces délais restent assez stables malgré la progression du nombre de consultations.

Figure 16. 2011 – Délais d’obtention d’un rendez-vous Distribution des délais en fonction du nombre de consultations

6,41 58,2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

2009

Semaines

6,851 52

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

2010

Semaines

6,91 48

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

2011

Semaines

R² = 0,0752

0

10

20

30

40

50

0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000

Déla

is (

sem

aine

s)

Nombre de consultations


À l’échelle de la consultation, le délai d’obtention d’un rendez-vous n’est pas corrélé au niveau d’activité (R2 = 0,0752) (figure 16).

Les établissements aux délais d’attente longs ont généralement mis en place des procédures d’obtention rapide de rendez-vous pour les cas considérés comme prioritaires :

temps d’attente réduit à 15-30 jours en cas de demande prioritaire, après discussion avec le prescripteur ;

plage pour les rendez-vous « urgents » systématiquement disponible à la fin d’une session de consultations.

D’autre part, certaines consultations transmettent au préalable un questionnaire de recueil des informations familiales afin de préparer les consultations, de repérer et de gérer les priorités, de réorienter certains cas.


33

2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES

2.1. Cas index

2.1.1. Processus courant de prise en charge

Chez les cas index, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre :

le moment où le prélèvement biologique est considéré comme analysable par le laboratoire (c’est-à-dire lorsque le laboratoire dispose du prélèvement associé à la prescription médicale et à la copie du consentement éclairé et signé) ;

et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur.

Figure 17. 2011 – Cas index –Délais de réponse pour les principaux gènes BRCA / MMR / APC / MUTYH

Chez les cas index, l’analyse des gènes BRCA a duré 37,8 semaines en 2011 (médiane), de la réception du prélèvement à la rédaction du compte rendu. Trois laboratoires sur les seize réalisant ce test mettent un an ou plus à générer ce résultat (six laboratoires en 2010). La durée d’analyse des gènes MMR est quant à elle évaluée à 27 semaines (médiane) et tous les laboratoires mettent moins d’un an à générer un résultat.

37,8

8 57

0 10 20 30 40 50 60

BRCA

27

8 43

0 10 20 30 40 50 60

MM

R

23

7,3 39

0 10 20 30 40 50 60

APC

19,53 46

0 10 20 30 40 50 60

MU

TYH

Semaines


Figures 18 2011 – Cas index – Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Distribution des délais en fonction du nombre de cas index étudiés

Figures 19. 2011 – Cas index – Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Distribution des délais en fonction du nombre d’ETP médico-techniques dédiés à l’activité d’oncogénétique

(pondérés au nombre de cas index étudiés)

Les figures 19 représentent la distribution des délais de réponse concernant les tests BRCA et MMR en fonction des ETP médicotechniques dédiés à la mise en œuvre de ces tests (biologistes, ingénieurs et techniciens). Afin de rendre les données comparables, les ETP médicotechniques ont été pondérés au nombre de cas index étudiés au sein de chacun des laboratoires.

À l’échelle du laboratoire, le délai de réponse pour les tests BRCA et MMR n’est pas corrélé :

au nombre de cas index étudiés (test BRCA : R2 = 0,0006, test MMR : R2 = 0,001) (figures 18) ;

aux nombres d’ETP médicotechniques dédiés à la réalisation de ces tests (test BRCA : R2 = 0,0029, test MMR : R2 = 0,0073) (figures 19).

À l’inverse, ce délai dépend du nombre de gènes différents testés par un laboratoire, mais surtout de la capacité d’analyse du laboratoire.

R² = 0,0006

0

10

20

30

40

50

60

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 1 200 1 300

Déla

is (

sem

aine

s)

Test BRCA - Nombre de cas index étudiés

R² = 0,001

0

10

20

30

40

50

60

0 50 100 150 200 250

Déla

is (

sem

aine

s)Test MMR - Nombre de cas index étudiés

R² = 0,0029

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

Déla

is (

sem

aine

s)

Test BRCA - Nombre de cas index étudiés / ETP médico-techniques

R² = 0,0073

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20 25 30

Déla

is (

sem

aine

s)

Test MMR - Nombre de cas index étudiés / ETP médico-techniques


35

Le processus courant de prise en charge des prélèvements par les laboratoires peut être subdivisé en trois phases distinctes dont les durées respectives ont pu être étudiées pour les seize laboratoires réalisant le test BRCA7

.

Figure 20. 2012 (juin) – Cas index – Délais de réponse - Test BRCA Délais de réponse des laboratoires réalisant le test BRCA et proportion des différentes

phases de prise en charge (attente avant analyse, analytique, post-analytique)

Le temps d’attente avant analyse correspond au délai écoulé entre le moment où le prélèvement est réceptionné par le laboratoire et son analyse à proprement parler. Il est directement lié à la capacité d’analyse du laboratoire, s’allongeant automatiquement si, sur une période donnée, le laboratoire reçoit plus de prélèvements qu’il ne peut en analyser. Dans ce contexte, les seize laboratoires réalisant le test BRCA déclarent tous que leurs séries sont déjà complètes au moment de la réception d’un nouveau prélèvement. Le temps d’attente avant analyse est donc souvent important, représentant entre 18 % et 95 % du délai global de prise en charge. Pour les sept laboratoires déclarant un délai de réponse supérieur à 40 semaines, le temps d’attente avant analyse constitue à chaque fois plus de 50 % de la durée totale du processus prise en charge.

La phase analytique, qui comprend la préparation des échantillons, puis le test en lui-même (recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille), varie d’une semaine et demie à 22 semaines et représente entre 3 % et 60 % de la durée totale de prise en charge. La durée parfois importante de cette phase pourrait s’expliquer par l’implémentation du séquençage de nouvelle génération (NGS : Next Generation Sequencing) qui exige de doubler les tests, avec analyse d’un même cas en NGS, mais également avec la technique classique. En outre, cette phase de transition nécessite de former le personnel à cette nouvelle technologie entraînant, à effectif constant, une diminution du nombre d’ETP médicotechniques assurant l’activité de routine à proprement parler. 7 Questionnaire INCa sur les délais de réalisation des tests BRCA par les laboratoires d’oncogénétique, couvrant

l’année 2011 et les six premiers mois de l’année 2012 (1e janvier – 30 juin). Les délais de la figure 20 sont ceux déclarés par ces laboratoires au 30 juin 2012. Ils peuvent différés légèrement des délais 2011 utilisés pour élaborer les figures 17, 18, et 19.

95%

93%

90%

81%

52%

80%

68%

35%

18%

84%

25%

64%

33%

70%

33%

63%

3%

5%

10%

16%

43%

10%

22%

60%

24%

5%

58%

23%

38%

15%

56%

25%

2%

2%

3%

5%

10%

10%

5%

58%

11%

17%

13%

29%

15%

11%

12%

56 semaines

56 semaines

50 semaines

49,7 semaines

42 semaines

41 semaines

41 semaines

37 semaines

33 semaines

27,5 semaines

24 semaines

22 semaines

21 semaines

20 semaines

18 semaines

8 semaines

0 10 20 30 40 50 60

Montpellier CHU

Nancy CHU

Toulouse CLCC

AP-HP GH Pitié-Salpêtrière

Clermont-Ferrand CLCC

Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents

Marseille CLCC

Reims CHU-CLCC

Bordeaux CLCC

Villejuif CLCC

Nantes CHU

Institut Curie - Site de Saint-Cloud

Caen CLCC

Strasbourg CLCC

Institut Curie - Site de Paris

Lille CLCC

Semaines

Attente avant analyse

Phase analytique

Phase post-analytique


Enfin, la phase post-analytique correspond à l’analyse des données générées par le test, à la validation clinicobiologique par le personnel agréé et à la rédaction du compte rendu. Cette phase, qui dure le plus souvent entre une et quatre semaines, est généralement la moins longue du processus de prise en charge. L’insuffisance de personnel agréé et/ou la mobilisation d’une partie du personnel médical dans la démarche d’accréditation peuvent cependant impacter sa durée.

2.1.2. Gestion des demandes prioritaires

Un cas index est considéré comme devant être étudié prioritairement lorsque le résultat du test BRCA a une incidence directe sur sa prise en charge thérapeutique. Il s’agit généralement de situations, en fin de traitement néoadjuvant, où le statut BRCA conditionne l’acte de chirurgie à venir avec, par exemple, recommandation d’une mastectomie prophylactique controlatérale associée à une reconstruction bilatérale symétrique en cas de mutation BRCA identifiée.

Au 30 juin 2012, sur les seize laboratoires réalisant des tests BRCA, quatorze ont mis en place une filière rapide de prise en charge de ces demandes prioritaires. Deux procédures sont alors mises en œuvre.

Sept laboratoires incluent directement le cas prioritaire au sein d’une série débutante en le positionnant dans un emplacement réservé ou en libérant un emplacement.

Deux laboratoires ont structuré une filière spécifiquement dédiée aux demandes prioritaires, s’organisant en parallèle des séries en cours et à laquelle est entièrement affecté un poste médico-technique.

Les cinq derniers laboratoires combinent ces deux procédures (emplacement libéré/réservé ou filière dédiée) en fonction du niveau de priorité du cas reçu.

Ces procédures permettent de supprimer le temps d’attente avant passage en phase analytique, mais également de réduire la durée de la phase postanalytique via une validation clinicobiologique puis une rédaction et une signature du compte rendu dans la continuité immédiate du test.

Figure 21. 2012 (juin) – Cas index – Gestion des demandes prioritaires - Test BRCA Analyse statistique des délais de la filière de prise en charge des demandes prioritaires

En 2011, en cas de demande prioritaire d’un test BRCA, le délai médian de réponse des quatorze laboratoires est évalué à 30 jours ; le délai le plus court étant de 9 jours, le plus long de 72 jours. Dans ce contexte, sur les 5 962 cas index ayant bénéficié d’un test BRCA au sein de ces quatorze laboratoires, 289 ont été orientés vers cette filière rapide (4,8 %). Dans les années à venir, l’ensemble des laboratoires réalisant le test BRCA (mise en place prévue d’une filière de prise en charge des demandes prioritaires au sein des deux laboratoires restants) serait en capacité de prendre en charge entre 750 et 1 350 demandes prioritaires annuelles grâce à l’implémentation du séquençage de nouvelle génération. Déjà en cours de

30

9 72

0 10 20 30 40 50 60 70 80

BR

CA

Jours


37

validation au sein de cinq laboratoires, le NGS devrait être utilisé, d’ici fin 2013, par l’ensemble des seize laboratoires réalisant le test BRCA. Il contribuera alors à accroître les capacités d’analyse des laboratoires, permettant d’absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d’attente avant analyse. A l’inverse, il générera de nombreuses données plus complexes à analyser et pourrait allonger la durée de la phase postanalytique. Dans tous les cas, son installation sur l’ensemble des laboratoires aura un impact non négligeable sur les délais de prise en charge, qu’il s’agisse de demandes prioritaires ou non.

2.2. Apparentés

Chez les apparentés, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre :

le moment où les deux prélèvements indépendants sont considérés comme analysables par le laboratoire ;

et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur.

Figure 22. 2011 – Apparentés – Mutations ponctuelles - Délais de réponse pour les principaux gènes

D’une manière générale, chez les apparentés, la durée d’analyse des mutations ponctuelles des gènes BRCA ou MMR reste inchangée depuis 2009, entre 3 et 4 semaines (médiane).

3

1,6 8

0 5 10 15 20

BRCA

4

2 8

0 5 10 15 20

MLH

1

3

1,7 7

0 5 10 15 20

MSH

2

3,8

2 15

0 5 10 15 20

MSH

6

1,5

3,8

8

0 5 10 15 20

APC

4

3 19,1

0 5 10 15 20

MU

TYH

Semaines



39

RESSOURCES HUMAINES

1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS

Figure 23. 2009-2010-2011 – Ressources humaines – Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes de consultation

En 2011, la médiane du nombre d’ETP par établissement est de 3,15 alors qu’elle n’était que de 2,5 en 2009. Au total, 411 personnes, consacrant 177 ETP à l’activité d’oncogénétique, travaillent au sein des consultations en 2011, contre 362 et 145,7 ETP en 2009. Une équipe de consultation est ainsi composée de 8,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 3,7 ETP à l’activité d’oncogénétique et effectuant 836 consultations par an.

Figure 24. 2011 – Ressources humaines – Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les consultations

2,5

0,314,9

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2009

Nombre d'ETP

3,0

0,313,7

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2010

Nombre d'ETP

3,15

0,217,2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2011

Nombre d'ETP

3,33

1,19

1,00

2,02

0,50 0,52

0,91

0,30

0,80

1,29

0,150,23

Médecin oncogénéticien

Psychologue Conseiller en génétique

Secrétaire IDE Autres

Nombre

ETP

La catégorie « Autres » comprend notamment des ARC


Les conseillers en génétique et les fonctions support (c’est-à-dire secrétariat, IDE et autres), qui appuient les médecins oncogénéticiens dans la réalisation des consultations, représentent une moyenne de 2,5 ETP par consultation tandis que le nombre d’ETP d’oncogénéticiens est de 0,91. Cette configuration, avec un ratio de 2,7 entres ces catégories de personnel (« ETP conseillers en génétique et fonctions support / ETP médecins oncogénéticiens »), permet de faire face partiellement aux difficultés de recrutement de médecins formés. Néanmoins, sur le plan du nombre (et non du nombre d’ETP), le personnel médical reste majoritaire au sein des consultations. La différence importante entre nombre (3,33 en moyenne) et nombre d’ETP (0,91) démontre que le médecin oncogénéticien partage son temps de travail avec d’autres activités

Tableau 5. 2011 - Ressources humaines – Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS

Personnel en 2011

Personnel recruté sur les crédits DGOS

2010

Personnel recruté sur les crédits DGOS globaux

2003-2010

NB ETP NB ETP NB ETP

Médecins oncogénéticiens 160 43,6 12 3,2 44 17,3

Psychologues 57 14,5 2 0,4 35 8,5

Conseillers en génétique 48 38,5 15 11,5 41 31,5

Secrétaires 97 62,0 19 9,9 65 43,1

IDE 24 7,4 2 0,5 8 2,5

Autres 25 11,0 5 2,2 7 3,8

411 177,0 55 27,7 200 106,7

Depuis 2003, les crédits DGOS ont permis de financer 60,3 % des ETP exerçant au sein des consultations d’oncogénétique, soit 106,7 ETP sur les 177 existants, correspondant à 200 postes sur 411.

Les crédits DGOS de 2 000 000 € octroyés au cours de l’année 2010 à 36 des 48 établissements ont permis le recrutement de 27,7 ETP, correspondant à 55 postes.


41

2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES

Figure 25. 2009-2010-2011 – Ressources humaines – Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes des laboratoires

En 2011, la médiane du nombre d’ETP par laboratoire est de 7,8 alors qu’elle était de 7,3 en 2009. Au total, 286 personnes, consacrant 182 ETP à l’activité d’oncogénétique, travaillent au sein des laboratoires en 2011, contre 273 et 169,7 ETP en 2009. Un laboratoire est ainsi composé de 11,4 collaborateurs en moyenne, consacrant 7,3 ETP à l’activité d’oncogénétique et effectuant 2 053 tests génétiques par an.

Figure 26. 2011 – Ressources humaines – Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les laboratoires

7,32,05 13,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2009

7,52,05 14,3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2010

7,81,95 17,3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2011

Nombre d'ETP

3,36

1,04

5,20

1,36

0,48

1,45

0,80

4,20

0,58

0,24

Biologiste Ingénieur Technicien Secrétaire Autres

Nombre

ETP


Tableau 6. 2011 - Ressources humaines – Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS

Personnel en 2011

Personnel recruté sur les crédits DGOS

2010

Personnel recruté sur les crédits DGOS globaux

2003-2010

NB ETP NB ETP NB ETP

Biologistes 84 36,2 1 0,5 20 13,0

Ingénieurs 26 20,0 3 3,0 13 11,2

Techniciens 130 105,1 7 6,5 65 60,6

Secrétaires 34 14,6 0 0 16 9,6

Autres 12 6,1 0 0 4 2,3

286 182,0 11 10,0 118 96,7

Depuis 2003, les crédits DGOS alloués ont permis de financer 53,1 % des ETP exerçant au sein des laboratoires d’oncogénétique, soit 96,7 ETP sur les 182 existants, correspondant à 118 postes sur 286.

Les crédits DGOS de 1 000 000 € octroyés au cours de l’année 2010 à 15 des 25 laboratoires a permis le recrutement de 10 ETP, correspondant à 11 postes.


43

FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES

1. SYNDROME SEINS-OVAIRES

Le syndrome seins-ovaires est à l’origine d’environ 5 à 10 % des cancers du sein et/ou de l’ovaire. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée le plus souvent à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l’ADN : le gène BRCA1 situé sur le chromosome 17, le gène BRCA2 situé sur le chromosome 13.

Selon les populations, une personne sur 100 à 2 500 serait porteuse d’une altération constitutionnelle de l’un de ces gènes avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant. Dans ce contexte, homme et femme peuvent hériter d’un gène BRCA1 ou BRCA2 muté. En revanche, le risque ultérieur de développer un cancer est très différent : majeur chez la femme et globalement peu augmenté chez l’homme.

Ainsi, la présence d’une altération génétique constitutionnelle du gène BRCA1 ou BRCA2 chez une femme accroît le risque de développer :

un cancer du sein à un âge précoce ;

un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d’un premier cancer ;

un cancer de l’ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l’histoire familiale associée.

Plus précisément, les données suivantes sont généralement mentionnées :

Altération génétique constitutionnelle de : BRCA1 BRCA2

Risque de cancer du sein avant 70 ans 51 à 75 % 33 à 54 %

Risque de cancer de l’ovaire avant 70 ans 22 à 51 % 4 à 18 %

Risque de cancer du sein avant 45 ans 25 à 40 % 7 à 20 %

Risque de cancer de l’ovaire avant 45 ans 10 % 1 %

Risque annuel de cancer du sein controlatéral 4 à 6 % 2 à 4 %

Risque de cancer de l’ovaire associé à un cancer du sein 24 % 8 %

Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, les formes héréditaires familiales sont à distinguer des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé :

le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou deuxième degré dans la même branche parentale ;

la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ;

la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ;

la présence de cancer de l'ovaire ;

l'observation de cancer du sein chez l'homme.


Ces critères permettent d’orienter une personne vers une consultation d'oncogénétique dont le rôle sera de recueillir ses informations médicales, de reconstituer son histoire personnelle et familiale, de construire l’arbre généalogique de la famille, d’estimer la probabilité de prédisposition et, au regard de l’ensemble de ces informations, de prescrire ou non un test génétique BRCA.

L’identification des familles prédisposées héréditairement au cancer du sein et/ou de l’ovaire est ainsi mise en œuvre par le dispositif national d’oncogénétique qui comprend :

47 établissements ou associations d’établissements réalisant des consultations d’oncogénétique dédiées au syndrome seins-ovaires en France métropolitaines et au sein des départements d’outre-mer,

16 laboratoires effectuant les tests génétiques destinés à mettre en évidence la présence ou non d’altérations génétiques constitutionnelles au sein des gènes BRCA1 ou BRCA2.

1.1. Consultations

Figure 27. Évolution 2003-2011 – Activité globale de consultation – Syndrome seins-ovaires Nombre de consultations : activité totale et syndrome seins-ovaires

En 2011, 25 492 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires ont été mises en œuvre. Une progression continue est observée depuis 2003, l’évolution entre 2010 et 2011 étant de + 13,4 % (+ 7,8 % de 2009 à 2010).

12 696

17 73519 067

23 929

26 141

30 353

33 868

36 163

40 123

6 080

9 36910 985

13 52614 972

17 871

20 85522 489

25 492

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

45 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Total




45

Le rapport sur l’estimation des besoins en oncogénétique8

, qui préconisait un élargissement des critères d’accès aux consultations en ajoutant, aux critères familiaux recommandés, les cancers de l’ovaire isolés avant 70 ans (à l’exclusion des tumeurs borderline, des cancers mucineux et des cancers non épithéliaux qui ne font pas partie du spectre de l’affection), évaluait le nombre annuel de consultations dédiées au syndrome seins-ovaires à 14 160. Le différentiel constaté entre les valeurs théoriques attendues et les valeurs réelles peuvent s’expliquer par un phénomène de « rattrapage des cas prévalents ». Depuis 2003, l’augmentation continue du nombre de nouvelles familles intégrées au dispositif d’oncogénétique suggère en effet qu’il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif.

Figure 28. 2011 – Activité de consultation – Etablissements - Syndrome seins-ovaires Répartition des consultations entre établissements

En 2011, 58,3 % de l’activité totale nationale concernant le syndrome seins-ovaires est réalisée par 15 établissements (effectuant, chacun, plus de 750 consultations par an). Cette indication constitue l’activité principale de ces établissements puisqu’elle est comprise entre 52,1 % et 100 % de leurs activités respectives.

Depuis 2003, le poids des 15 premiers établissements diminue graduellement, passant de 77,1 % en 2003 à 58,3 % en 2011. Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité.

8. Rapport sur l’estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d’accès aux

consultations aux tests d’oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises,Octobre 2008 – www.e-cancer.fr

1499

1377

1365

1093

1053

966

951

892

860

827

824

816

802

775

762

689

665

660

645

549

532

498

495

451

416

392

374

373

365

344

334

304

289

271

243

236

235

222

218

173

152

134

118

95 8348 30

Inst

itut

Curi

e -

Site

de

Pari

s

Lille

CLC

C

Mar

seill

e CL

CC

Mon

tpel

lier

CHU

-CLC

C

Ange

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HU

-CLC

C

Renn

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HU

-CLC

C

Ville

juif

CLCC

Roue

n CH

U-C

LCC

Cler

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CC

Lyon

CLC

C

Bord

eaux

CLC

C

Toul

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CH

U-C

LCC

Nan

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HU

-CLC

C

AP-H

P su

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GH

Est

Caen

CLC

C

Nan

tes

Cent

re C

athe

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de

Sien

ne

Gre

nobl

e CH

U -

Cham

béry

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Nan

tes

CHU

-CLC

C

Inst

itut

Curi

e -

Site

de

Sain

t Cl

oud

Dijo

n CH

U-C

LCC

AP-H

P su

pra

GH

Nor

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Nio

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H

Stra

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LCC

Stra

sbou

rg C

HU

-Co

lmar

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Nic

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CC

Lille

CH

U

Bres

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U

Avig

non

Inst

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Sain

te C

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Reim

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U-C

LCC

Mar

seill

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Besa

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CH

U

Tour

s CH

U

Toul

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H

Lim

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CH

U

AP-H

P su

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Oue

st

Lyon

CH

U

Le H

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Amie

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HU

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Fort

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Vann

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H

Poin

te à

Pitr

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U

Bord

eaux

CH

U



1.2. Prescriptions

Figure 29. Évolution 2003-2011 – Prescriptions – Syndrome seins-ovaires Prescriptions totales et syndrome seins-ovaires / Cas index et apparentés

Le nombre de prescriptions de tests BRCA progresse fortement depuis 2003 que ce soit pour les cas index (+ 261,8 % depuis 2003, + 11,3 % entre 2010 et 2011) ou les apparentés (+ 343,7 % depuis 2003, + 10,0 % entre 2010 et 2011).

3 976

4 738

6 518

7 045

8 3438 740

9 601

10 437

11 480

1 701

3 035

2 833

3 886

3 639

4 003

4 6124 863

5 244

2 088

2 904

3 458 3 829

4 574

5 461

6 381 6 791

7 555

703

1 2841 296

2 011

1 8612 163

2 877

2 836

3 119

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de p

resc

ript

ions

Total

BRCA

CAS INDEX APPARENTÉS




47

1.3. Tests génétiques

1.3.1. Stratégies d’analyses en 2011

Seize laboratoires effectuent des analyses des gènes BRCA1 et BRCA2 et leurs stratégies d’analyses sont les suivantes.


Sept laboratoires réalisent un pré-criblage systématique suivi d’un séquençage des variants ainsi caractérisés. Le pré-criblage se fait par les techniques HRM pour trois d’entre eux, dHPLC pour deux autres, EMMA (Enhanced Mismatch Mutation Analysis) pour les deux derniers.

Quatre laboratoires effectuent un séquençage direct.

Cinq structures ont adopté une stratégie d’analyse intermédiaire avec, pré-criblage (dHPLC et/ou HRM) puis séquençage des variants caractérisés pour certains amplicons (non polymorphes), séquençage direct ou séquençage systématique après pré-criblage pour les autres (polymorphes).


L’analyse des RGT de BRCA1 est réalisée par l’ensemble des seize laboratoires via la technique MLPA pour sept d’entre eux, QMPSF pour un laboratoire, MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement pour les huit derniers.

Onze laboratoires sur les seize recherchent systématiquement les RGT de BRCA2 grâce à la technique MLPA seule (5 laboratoires) ou MLPA avec confirmation QMPSF (6 laboratoires). Ce test n’est pas mis en œuvre systématiquement par les CLCC de Strasbourg, Bordeaux, Clermont-Ferrand et par le CHU de Nancy, et est externalisé par le CLCC de Toulouse.

Études complémentaires à visée diagnostique

Onze laboratoires effectuent des analyses des transcrits BRCA.

Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l’épissage ou sur la protéine.

L’ensemble des laboratoires participe à la démarche de Contrôle Qualité inter-laboratoires et contribue aux bases de données nationales des mutations.


1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011

Nombre de cas index étudiés en 2011 : 7 393

Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 860

Pourcentage moyen de mutations identifiées : 11,6 %

Nombre d’apparentés étudiés en 2011 : 3 141

Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 1 329


Figure 30. 2011 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et

nombre de cas index porteurs d’une mutation

En 2011, le taux de mutations BRCA identifiées chez les cas index (BRCA1 et BRCA2 confondus / MP et RGT) varie de 8,4 % à 18,4 %, d’un laboratoire à un autre. Ces variations mettent en évidence l’hétérogénéité des critères de prescriptions adoptés en amont des laboratoires.

185 170

427

507

341 332 317

513

430390

792

366

155

800

1276

392

34 2970 75

46 41 38 61 51 4387

40 1676

120

33

18,4%

17,1%16,4%

14,8% 13,5%

12,3% 12,0% 11,9%

11,9%11,0%

11,0%

10,9%10,3%

9,5% 9,4%8,4%

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LCC

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rran

d C

LCC

Nombre de cas index étudiés

Nombre de cas index porteurs d'une mutation

Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT)


49

1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées

Figure 31. Évolution 2003-2011 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)

Depuis 2004, le taux de mutations BRCA détectées chez les cas index diminue (MP et RGT), passant de 19,9 % à 11,6 %, alors qu’en parallèle le nombre de cas index étudiés a augmenté de + 186,7 % (2 579 en 2004, 7 393 en 2011). Cette évolution peut s’expliquer par un élargissement des critères d’accès au dispositif d’oncogénétique et des indications de prescription.

Finalement, les laboratoires d’oncogénétique ont identifié légèrement moins de cas index porteurs d’une mutation BRCA en 2011 qu’en 2010 (860 en 2011 contre 873 en 2010) alors qu’en parallèle le nombre de cas index testés a augmenté (+ 12,9 % avec 7 393 cas index étudiés en 2011 contre 6 547 en 2010).

2 095

2 579

3 089

3 774

4 336

5 169

5 651

6 547

7 393

337512 544 539 591 659 708

873 860

16,1%

19,9%

17,6%

14,3%13,6%

12,7% 12,5%

13,3%

11,6%

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011



% de mutations identifiées (MP et RGT)


Figure 32. Évolution 2003-2011 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Nombre d’apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d’une

mutation (MP et RGT)

L’identification d’une mutation BRCA chez un cas index permet de proposer un test génétique aux membres de sa famille. En neuf ans, le nombre d’apparentés testés a fortement progressé (+ 295,1 % depuis 2003, + 23,1 % entre 2010 et 2011). En 2011, les laboratoires d’oncogénétique testent ainsi quasiment quatre fois plus d’apparentés qu’en 2003 (3 141 contre 795).

De 2003 à 2011, 5 623 cas index ont été identifiés comme porteurs d’une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire. Parallèlement, 16 545 apparentés ont bénéficié d’un test durant ces neuf années. En moyenne, au sein d’une famille, pratiquement trois apparentés effectuent ainsi un test génétique consécutivement à l’identification d’une mutation de prédisposition chez un cas index.

337

512 544 539 591659 708

873 860795

1 117

1 285

1 6121 668

1 999

2 376

2 552

3 141

2,36

2,182,36

2,99

2,82

3,03

3,36

2,92

3,65

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011


Nombre d'apparentés testés

Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation


51

1.4. Syndrome seins-ovaires - personnes porteuses d’une mutation de prédisposition

Tableau 7. Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Personnes porteuses d’une mutation de prédisposition : cas index et apparentés

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total

Cas index porteurs d’une mutation 337 512 544 539 591 659 708 873 860 5 623

Apparentés porteurs d’une mutation 318 447 514 661 660 897 1 101 1 088 1 329 7 015

Personnes porteuses d’une mutation 655 959 1 058 1 200 1 251 1 556 1 809 1 961 2 189 12 638

Les données en italique sont des estimations

Le nombre total de personnes identifiées comme porteuses d’une mutation BRCA progresse chaque année. Le dispositif d’oncogénétique est ainsi capable d’identifier 2,6 fois plus de cas index et 4,2 fois plus d’apparentés porteurs d’une mutation en 2011 qu’en 2003. En neuf ans, 12 638 personnes prédisposées héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire ont été identifiées : 5 623 cas index et 7 015 apparentés. Une prise en charge spécifique leur est proposée, tout au long de leur vie9

.

9. Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr



2. PATHOLOGIES DIGESTIVES

2.1. Consultations

Il est à noter que les consultations d’oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus.

Figure 33. Évolution 2003-2011 – Activité globale de consultation – Pathologies digestives Nombre de consultations : activité totale et pathologies digestives

Depuis 2003, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives progresse régulièrement, l’évolution entre 2010 et 2011 étant de + 16,7 %. Malgré cela, la part de ces consultations par rapport aux consultations totales reste constante, aux alentours de 23 %. Aucune réelle montée en charge n’est donc constatée.

La progression des consultations liées aux pathologies digestives n’est pas encore suffisante pour rattraper le retard observé. L’identification des personnes potentiellement porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n’est donc pas optimale.

12 696

17 73519 067

23 929

26 141

30 353

33 868

36 163

40 123

2 9614 083 4 380

5 842 6 435 6 9017 734 8 013

9 349

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

45 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de c

onsu

ltat

ions

Total




53

Figure 34. 2011 – Activité de consultation – Etablissements - Pathologies digestives Répartition des consultations entre établissements

En 2011, 72,9 % de l’activité totale nationale concernant les pathologies digestives est réalisée par 18 établissements (effectuant, chacun, plus de 200 consultations par an), cette indication représentant entre 19,3 % et 54,1 % de leurs activités respectives.

Depuis 2003, le poids des premiers établissements diminue graduellement, passant de 80,8 % en 2003 à 72,9 % en 2011 (18 premiers établissements). Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité.

859

503

501

456

438

419

399

385

382

365

304

284

284

280

255

250

226

225

177

165

154

141

141

128

124

116

113

108

105

103

93 91 89 82 81 78 75 67 65 53 50 46 44 34 6 5

AP-H

P su

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GH

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2.2. Syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d’environ 2 à 5 % de l’ensemble des cancers colorectaux. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d’un gène impliqué dans le système d’identification et de réparation des mésappariements de l’ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d’au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués.

À l’origine d’un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d’autres cancers touchant un grand nombre d’organes :

l’endomètre principalement ;

les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l’estomac, l’intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure.

Les données endoscopiques n’étant généralement pas évocatrices d’un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis afin d’orienter le patient vers une consultation d’oncogénétique ou de mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique, de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique.

Critères d’Amsterdam II préconisant l’orientation vers une consultation d’oncogénétique :

au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch ;

chez des apparentés au premier degré ;

sur au moins deux générations successives ;

dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans ;

une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.

Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d’un pré-criblage somatique :

cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans ;

cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice ;

cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge ;

cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges).

Ces critères, à la fois cliniques et biologiques, permettent d’orienter une personne vers le dispositif national d’oncogénétique.


55

2.2.1. Prescriptions

Figure 35. Évolution 2003-2011 – Prescriptions – Syndrome de Lynch Prescriptions totales et syndrome de Lynch / Cas index et apparentés

Chez les cas index, les prescriptions de tests MMR restent stables depuis 2005 tandis que, chez les apparentés, une évolution très faible est observée depuis 2007. Ainsi, malgré une augmentation de + 16,7 % du nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives entre 2010 et 2011, le nombre de prescriptions de tests MMR ne progresse pas.

3 9764 738

6 518 7 045

8 343 8 740

9 601

10 437

11 480

1 701

3 035

2 833

3 886

3 639

4 003

4 6124 863

5 244

587781

1 018 957 955 937 1 051 1 107 1 075

308 441690 806 745 806 897 918 976

0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

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Total

MMRCAS INDEX APPARENTÉS




2.2.2. Tests génétiques

Analyse préalable de phénotypage de la tumeur

Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch étant quasiment toujours de type MSI (MicroSatellite Instability), la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans l’identification des patients pouvant bénéficier d’une étude constitutionnelle des gènes MMR. D’une manière générale, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients de moins de 60 ans (critères de Bethesda révisés).

Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites. Cependant, celle-ci n’est pas due à une mutation d’un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes constitutionnelles, mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1. Dans le cas particulier du cancer colorectal, cette méthylation est par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF (70 % des cas). En complément du test MSI, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF.

Ainsi, les patients de moins de 60 ans, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d’être porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d’oncogénétique qui prescrira éventuellement un test génétique.

Par ailleurs, certains patients peuvent être directement adressés à une consultation d’oncogénétique sur critères familiaux et/ou personnels :

patients répondant aux critères d’Amsterdam II :

au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre étroit du syndrome de Lynch ;

chez des apparentés au premier degré ;

sur au moins deux générations successives ;

dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans ;

une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.

patients atteints d’un cancer colorectal ou présentant un adénome supérieur à 1 cm avant 40 ans.

Dans ce cas, un test MSI et une étude de l’expression des protéines MMR en immunohistochimie (IHC) peuvent être prescrits suite à la consultation et permettent :

d’éviter la mise en œuvre d’une analyse constitutionnelle si la tumeur est de type MSS (sauf cas particuliers) ;

d’orienter l’analyse constitutionnelle en fonction de la perte d’expression sélective de l’une ou l’autre des protéines MMR si la tumeur est de type MSI.


57

Figure 36. 2011 - Syndrome de Lynch – Test MMR Indications de consultation d’oncogénétique dédiée au syndrome de Lynch et

d’analyse constitutionnelle des gènes MMR faisant appel à des critères cliniques et biologiques

Parmi l’ensemble des cas index ayant bénéficié d’une étude constitutionnelle des gènes MMR en 2011, les laboratoires d’oncogénétique ont répertorié ceux qui avaient bénéficié d’une analyse préalable de phénotypage de leur tumeur. Dans ce contexte, le résultat du pré-criblage somatique est connu chez 633 des 1 635 cas index ayant bénéficié d’un test MMR en 2011 (38,7 %) (tableau 8). Parallèlement, 8 393 tests MSI ont été réalisés par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers et ont conduit à identifier 1 361 patients présentant une tumeur de type MSI10

10 Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2011, INCa,

Collection Rapports et Synthèses, décembre 2012 –

. Ces patients sont potentiellement porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR et une orientation vers une consultation d’oncogénétique doit donc leur être proposée. Le décalage entre ces 1 361 patients avec tumeur de type MSI identifiés par les plateformes et les 633 patients ayant bénéficié d’un pré-criblage somatique répertoriés par les laboratoires d’oncogénétique démontre que leur orientation vers le dispositif d’oncogénétique reste encore insuffisante.

www.e-cancer.fr

Tumeur MSI sans mutation BRAF

sans méthylation du promoteur MLH1

Pré-criblage somatique :test d’instabilité microsatellitaire et IHC recommandée

Tumeur MSS

Patient répondant aux critères de Bethesda révisés cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch

Patient répondant aux critères d’Amsterdam II au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.

Patient atteint d’un cancer colorectal ou d’un adénome > 1 cm avant 40 ans

INDICATIONS DE PRÉ-CRIBLAGE SOMATIQUEINDICATIONS DE CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE

CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE

Tumeur MSS

Pré-criblage somatique :test d’instabilité microsatellitaire et IHC

Tumeur MSI

ANALYSE CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES MMRpouvant être orientée par le résultat en IHC

Pas d’analyse constitutionnellesauf cas particuliers



Tableau 8. 2011 - Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre et pourcentage de cas index ayant bénéficié d’un pré-criblage somatique

avant mise en œuvre d’un test génétique MMR Stratégie d’analyse en génétique constitutionnelle, orientée ou non par le résultat du

pré-criblage somatique

Cas index ayant bénéficié d’un test génétique MMR en 2011

Parmi eux, cas index avec pré-criblage somatique

Stratégie d’analyse des gènes MMR en génétique constitutionnelle,

orientée ou non par le résultat du pré-criblage somatique NB %

Lille CHU 168 141 83,9 % Test génétique orienté et

hiérarchisé par le résultat du pré-criblage somatique

Strasbourg CHU 24 17 70,8 % Test génétique orienté et


Rouen CHU 208 133 63,9 % Test génétique orienté et


Villejuif CLCC 42 23 54,8 % Analyse globale

Toulouse CLCC 68 37 54,4 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique

AP-HP GH HEGP GH Cochin-Hôtel Dieu

120 65 54,2 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique

Institut Curie Site de Saint-Cloud

28 15 53,6 % Analyse globale

Bordeaux CLCC 58 30 51,7 % Analyse globale

AP-HP GH Pitié-Salpêtrière


Nancy CHU 57 22 38,6 % Analyse globale

Nantes CHU 87 30 34,5 % Analyse globale



Marseille CLCC 229 23 10,0 % Analyse globale

Montpellier CHU 89 5 5,6 % Analyse globale

Clermont-Ferrand CLCC 140 0 0,0 % Analyse globale

1 635 633 38,7 %


59

Stratégies d’analyses en 2011

Quinze laboratoires effectuent l’analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 voire PMS2 et EPCAM.

Certains d’entre eux adaptent leur stratégie d’analyse en fonction du résultat du pré-criblage somatique (figure 36 et tableau 8). Une recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille du gène MLH1, puis une analyse éventuelle du gène PMS2 seront par exemple pratiquées dans un premier temps pour les patients dont la tumeur de type MSI présente une perte d’expression des protéines MLH1 et PMS2.

D’autres laboratoires entreprennent une analyse constitutionnelle complète quel que soit le résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur.

Dans tous les cas, les stratégies d’analyses sont les suivantes.


MLH1 et MSH2. Treize laboratoires effectuent un séquençage direct des deux gènes tandis que deux laboratoires réalisent un pré-criblage (dHPLC pour un laboratoire, HRM pour l’autre) puis un séquençage des variants caractérisés.

MSH6. La recherche des mutations ponctuelles du gène MSH6 est réalisée systématiquement par quatre structures, mise en œuvre sur critères cliniques ou orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les trois dernières. La technique adoptée est le séquençage, celui-ci étant précédé par un criblage HRM pour l’un des laboratoires.

PMS2. L’analyse constitutionnelle du gène PMS2 n’est pratiquée que par trois structures et est assujettie au résultat du phénotypage préalable de la tumeur ;


MLH1 et MSH2. L’analyse des RGT des deux gènes est réalisée systématiquement par huit structures, est liée aux résultats du pré-criblage somatique de la tumeur pour les sept autres laboratoires. La techniques MLPA a été retenue par onze laboratoires tandis que les quatre autres ont opté pour la technique QMPSF.

MSH6. L’analyse des RGT du gène MSH6 est réalisée systématiquement par trois laboratoires, mise en œuvre sur critères cliniques ou bien orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les quatre derniers laboratoires. Les techniques adoptées sont les suivantes : MLPA pour huit laboratoires, QMPSF pour les trois autres.

PMS2. L’analyse constitutionnelle des RGT du gène PMS2 a été pratiquée en 2011 par six structures. Réalisée systématiquement par l’une d’entre elles, elle est assujettie au résultat du phénotypage préalable pour cinq autres.

Études complémentaires à visée diagnostique

Dix laboratoires effectuent des analyses des transcrits MMR,

Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l’épissage ou sur la protéine.

L’ensemble des laboratoires participent à la démarche de contrôle Qualité inter-laboratoires et contribuent aux bases de données nationales des mutations.


Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011

Nombre de cas index étudiés en 2011 : 1 635

Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM – MP, RGT) : 269


Nombre d’apparentés étudiés en 2011 : 973

Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM – MP, RGT) : 399


Figure 37. 2011 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et


28

87

57 58

120

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61

En 2011, le taux de mutations MMR et/ou EPCAM identifiées chez les cas index (MP et RGT) varie de 2,1 % à 32,1 %, d’un laboratoire à un autre. Ces variations importantes peuvent s’expliquer par l’hétérogénéité des critères de prescriptions et par la place du pré-criblage somatique pour identifier les cas index les plus susceptibles d’être porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR.

En 2011, le pourcentage global de détection des mutations MMR et/ou EPCAM est de 16,5 % avec 269 mutations identifiées sur les 1 635 cas index étudiés.

Lorsque l’analyse constitutionnelle n’est pas fréquemment assujettie au résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur (trois laboratoires), ce pourcentage est de 9,4 % (43 mutations identifiées sur les 458 cas index étudiés). Dans ce contexte, le taux de cas index ayant bénéficié d’un pré-criblage somatique avant analyse en génétique constitutionnelle est compris entre 0 % et 10 %.

À l’inverse, lorsque la caractérisation du phénotype MSI de la tumeur est plus fréquente (taux de cas index ayant bénéficié d’un test de pré-criblage somatique supérieur à 50 %, huit laboratoires), le pourcentage de détection des mutations MMR atteint 20,5% (147 mutations identifiées sur les 716 cas index étudiés).

Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées

Figure 38. Évolution 2003-2011 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)

Il est à noter que le taux global de mutations MMR détectées en 2011 est le plus faible depuis 2003 (MP et RGT). Malgré cela, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d’une mutation varie peu d’une année sur l’autre. Il est compris entre 190 et 279 depuis 2003.

1 144

1 014

699

1 058

948

1 214

1 212

1 415

1 635

195251

190

269 241 213255 279 269

17,0%

24,8%

27,2%

25,4%25,4%

17,5%

21,0%19,7%

16,5%

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011



% de mutations identifiées (MP et RGT)


Figure 39. Évolution 2003-2011 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre d’apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d’une

mutation (MP et RGT)

De 2003 à 2011, 2 162 cas index ont été identifiés comme porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l’endomètre. En parallèle, 7 087 apparentés ont été testés par les 25 laboratoires d’oncogénétique durant ces neuf années. Le ratio global du nombre d’apparentés testés sur le nombre de cas index porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM, qui est assez variable d’une année sur l’autre (de 2,28 en 2004 à 4,43 en 2008), est ainsi de 3,28. En moyenne, au sein d’une famille, plus de trois apparentés effectuent un test génétique consécutivement à l’identification d’une mutation de prédisposition chez un cas index.

Bien que les données soient peu nombreuses, particulièrement concernant la prévalence des mutations MMR en population générale, il est estimé que le nombre de personnes porteuses d’une mutation constitutionnelle MMR au sein de la population générale, évalué à 97 000, est comparable, voire supérieur, au nombre de personnes porteuses d’une mutation BRCA, estimé aux alentours de 80 000. Dans ce cas, deux indicateurs démontrent clairement le retard observé quant à l’identification des personnes présentant une prédisposition génétique au syndrome de Lynch :

le ratio « cas index porteurs d’une mutation BRCA (5 623) / cas index porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM (2 162) » est globalement de 2,6, de 2003 à 2011 ;

le ratio « apparentés testés dans le cadre d’un syndrome seins-ovaires (16 545) / apparentés testés dans le cadre d’un syndrome de Lynch (7 087) » est globalement de 2,3, de 2003 à 2011.

195

251

190

269241

213255

279 269

595572

587

801 795

943 924897

973

3,05

2,28

3,09

2,98

3,30

4,43

3,62

3,22

3,62

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011


Nombre d'apparentés testés

Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation


63

2.3. Polyposes adénomateuses familiales

2.3.1. Prescriptions

Figure 40. Évolution 2003-2011 – Prescriptions – Polyposes adénomateuses familiales Prescriptions de tests génétiques APC et MUTYH / Cas index et apparentés

Chez les cas index, après de fortes progressions en 2005 (+ 31,7 % par rapport à 2004) et 2006 (+ 69,9 % par rapport à 2005), le nombre de prescriptions de tests APC se stabilise depuis et reste compris entre 311 et 370.

Après trois années d’augmentations importantes (+ 34,2 % de 2007 à 2008, + 26,8 % de 2008 à 2009, + 23,4 % de 2009 à 2010), le nombre de prescriptions d’examens génétiques MUTYH chez les cas index a pour la première fois diminué en 2011, passant de 596 à 534.

Chez les apparentés, les demandes de tests génétiques APC, assez stables entre 2006 et 2010, ont connu une progression de + 15,8 % en 2011, dépassant pour la première fois les 300 prescriptions annuelles. Par ailleurs, 155 prescriptions de tests MUTYH chez les apparentés ont été établies en 2011 (donnée non répertoriée avant 2009).

140

139

183

311 308 340

369

345

370

142

241

132

257

230

261272

272

315

250

284

381

483

596

534

108122

155

0

100

200

300

400

500

600

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nom

bre

de p

resc

ript

ions

APC

MUTYHCAS INDEX APPARENTES




2.3.2. Tests génétiques

Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011

Polypose adénomateuse familiale liée au gène APC

Nombre de cas index étudiés en 2011 : 417

Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 91



Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 176


Figure 41. 2011 – Laboratoires – Polypose adénomateuse familiale – Test APC Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et


En 2011, le taux de mutations APC identifiées chez les cas index (MP et RGT) est homogène d’un laboratoire à un autre, aux alentours de 20 %, à l’exception du laboratoire du CHU de Lille où il atteint 42,9 %.

28

43

122

8882

27 27

12 10

2518 16

5 5

42,9%

23,3% 20,5% 20,5% 19,5% 18,5% 18,5%

Lill

e C

HU

Rou

en C

HU

Mar

seill

e C

LCC

AP-

HP

GH

Piti

é-Sa

lpê

triè

re

Ren

nes

CH

U

Cle

rmon

t-Fe

rran

d C

LCC

Lyon

CH

U C

ance

rs n

on f

réqu

ents





65

Polypose adénomateuse familiale liée au gène MUTYH

Nombre de cas index étudiés en 2011 : 661

Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP et RGT) : 47

Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 7,1 %

Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 35

Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 5,3 %


Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 27

Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 17,4 %

Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 91

Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 58,7 %

Figure 42. 2011 – Laboratoires – Polypose adénomateuse familiale – Test MUTYH Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées, nombre de cas index étudiés et

nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques

En 2011, le taux de mutations bi-alléliques MUTYH identifiées (MP et RGT) chez les cas index varie de 0 % à 14,0 %, d’un laboratoire à un autre.

5037

47

87

70

22

201

71

38 38

7 5 5 9 7 29

3

14,0% 13,5%

10,6%

10,3% 10,0%9,1%

4,5%4,2%

Rou

en C

HU

Lill

e C

HU

Lyon

CH

U C

ance

rs n

on f

réqu

ents

Ren

nes

CH

U

AP-

HP

GH

HEG

P -

GH

Coc

hin-

Hôt

el

Die

u

Inst

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Cur

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Site

de

Sain

t-C

loud

Mar

seill

e C

LCC

AP-

HP

GH

Piti

é-Sa

lpê

triè

re

Stra

sbou

rg C

HU

Cle

rmon

t-Fe

rran

d C

LCC


Nombre de cas index porteurs de mutations bialléliques

Pourcentage de mutations bialléliques identifiées


Évolution des tests génétique réalisés et des mutations identifiées

Figure 43. Évolution 2003-2011 – Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale – Test APC Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)

Le nombre de cas index étudiés, le pourcentage de mutations détectées (MP et RGT) et, par voie de conséquence, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d’une mutation APC restent stables depuis 2007.

166155

140

274

389

453 456445

417

56 6445

129109 105 104 99 91

33,7%

41,3%

32,1%

47,1%

28,0%23,2% 22,8% 22,2% 21,8%

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT)


67

Figure 44. Évolution 2007-2011 – Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale – Test MUTYH Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs de mutations

bi-alléliques, taux de mutations bi-alléliques identifiées

Chez les cas index, après une augmentation du nombre de patients testés (884) et une diminution du pourcentage de mutations bi-alléliques MUTYH détectées (4,4 %) en 2010, des valeurs assez proches de celles observées en 2007, 2008 et 2009 sont retrouvées en 2011. Depuis 2007, 248 cas index porteurs de mutations bi-alléliques MUTYH ont été identifiés sur les 3 543 étudiés (7,0 %). Par ailleurs, sur les 381 apparentés testés entre en 2009 et 2011, 50 sont porteurs de mutations bi-alléliques (13,1 %) et 200 sont porteurs d’une mutation mono-allélique (52,5 %) (donnée non répertoriée les années précédentes).

Une expertise sur la polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH a été publiée en juin 201111

. Elle définit en particulier les critères d’indication d’étude du gène MUTYH et établit des recommandations pour la prise en charge des personnes porteuses de mutations bi-alléliques ou mono-alléliques de MUTYH.

11. La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 – www.e-cancer.fr

671 677650

884

661

50 53 5939 47

7,5%7,8%

9,1%

4,4%

7,1%

2007 2008 2009 2010 2011


Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques

% de mutations bi-alléliques identifiées



2.4. Pathologies digestives - personnes porteuses d’une mutation de prédisposition

Tableau 9. Pathologies digestives – MMR / APC / MUTYH Personnes porteuses d’une mutation de prédisposition : cas index et apparentés

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total

MM

R

Cas index porteurs d’une mutation 195 251 190 269 241 213 255 279 269 2 162

Apparentés porteurs d’une mutation 238 229 235 290 332 389 375 365 399 2 852

Personnes porteuses d’une mutation 433 480 425 559 573 602 630 644 668 5 014

APC

Cas index porteurs d’une mutation 56 64 45 129 109 105 104 99 91 802

Apparentés porteurs d’une mutation / 138 48 90 129 144 157 131 176 1 013

Personnes porteuses d’une mutation 56 202 93 219 238 249 261 230 267 1 815

MU

TYH

Cas index porteurs de mutations bi-alléliques / / / / 50 53 59 39 47 248

Apparentés porteurs de mutations bi-alléliques / / / / / / 7 16 27 50

Les données en italique sont des estimations

Depuis 2003 (ou 2007 pour MUTYH), le dispositif d’oncogénétique dédié aux pathologies digestives a permis d’identifier :

5 014 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal et de l’endomètre (2 162 cas index et 2 852 apparentés) ;

1 815 personnes porteuses d’une mutation APC les prédisposant héréditairement à une polypose adénomateuse (802 cas index et 1 013 apparentés) ;

298 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH les prédisposant héréditairement à des formes familiales de polyposes adénomateuses.

Ces personnes doivent bénéficier d’une prise en charge spécifique à long terme12

: endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin à réaliser tous les deux ans, à partir de 20 ans, pour les personnes porteuses d’une mutation d’un gène MMR par exemple.

12 Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le

syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises,

juin 2011 – www.e-cancer.fr




69

CONCLUSION ET PERSPECTIVES

Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer, via le renforcement du dispositif national d’oncogénétique (consultations et laboratoires), a été porté par les deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013). En 2011, le dispositif d’oncogénétique s’organise autour de 48 établissements effectuant des consultations d’oncogénétique et de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits au décours d’une consultation.

En progression régulière depuis 2003, le nombre global de consultations atteint son niveau le plus élevé en 2011, avec 40 123 consultations réalisées sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Les niveaux d’activité atteints d’une année sur l’autre révèlent une structuration régionale continue et un accroissement durable de l’accès aux consultations d’oncogénétique. Malgré cela, des retards persistent dans certaines régions qui affichent un accès encore trop restreint au dispositif d’oncogénétique. Les soutiens supplémentaires octroyés en 2010 ont vocation à augmenter l’offre de consultation dans ces régions et ainsi à assurer une équité d’accès au dispositif d’oncogénétique sur l’ensemble du territoire.

La progression régulière du nombre global de consultations entraîne logiquement une augmentation du nombre de prescriptions, que ce soit chez les cas index ou les apparentés, et du nombre d’examens génétiques pratiqués par les 25 laboratoires. En 2011, les 51 323 tests mis en œuvre ont ainsi permis d’identifier 2 069 cas index (sur les 16 115 testés) et 2 608 apparentés (sur les 6 123 testés) porteurs d’une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer.

Depuis 2010, malgré la progression du nombre de consultations et du nombre de tests génétiques, les délais d’obtention d’un rendez-vous en consultation ainsi que les délais de réponse de la part des laboratoires ont tendance à se stabiliser, voire à diminuer. Ils restent cependant trop élevés. Dans ce contexte, la majorité des consultations et des laboratoires ont déjà mis en place des procédures spécifiques de prise en charge des cas prioritaires, permettant de réduire considérablement le délai de rendu du résultat. Malgré cela, compte tenu de la gravité des pathologies et de l’impact des résultats de génétique constitutionnelle sur la prévention et le suivi des familles à risque génétique, il est souhaitable que les établissements puissent mettre en œuvre des mesures visant à réduire ces délais pour l’ensemble des personnes prises en charge par le dispositif.

Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires (gènes BRCA) et aux pathologies digestives (gènes MMR et EPCAM concernant le syndrome de Lynch, gènes APC et MUTYH concernant les polyposes adénomateuses familiales) représentent 88,3 % du nombre total de consultations. Alors que des progressions importantes et régulières sont observées depuis 2003 concernant le syndrome seins-ovaires, l’identification, par le dispositif d’oncogénétique, des personnes porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n’est pas encore optimale, particulièrement concernant le syndrome de Lynch. Depuis 2003, le dispositif d’oncogénétique a en effet permis d’identifier 12 638 personnes porteuses d’une mutation BRCA (cas index et apparentés confondus) et seulement 5 014 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM, les incidences des deux syndromes étant pourtant proches.


Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer13

Les différentes actions portées par les Plan cancer successifs et menées par la DGOS et l’INCa doivent permettre de soutenir et d’accompagner chaque étape du processus de prise en charge des personnes à risque héréditaire de cancer, de leur identification à leur suivi spécifique et multidisciplinaire.

, qui a été mené par l’INCa en 2012, permettra de structurer des réseaux de partenaires sur l’ensemble du territoire et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé exerçant en ville ou au sein d’établissements de santé publics ou privés. Cette démarche devrait, à moyen terme, conduire à un accroissement de l’accès au dispositif d’oncogénétique, notamment pour les personnes potentiellement porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive. L’INCa, dans son rôle de pilote du dispositif national d’oncogénétique, accompagnera l’ensemble des acteurs impliqués dans ce processus et un suivi spécifique sera mis en œuvre.

13 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées

héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1e janvier – 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 – www.e-cancer.fr



71

ANNEXES

ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ......................... 72

ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ............................................. 75

ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ............................................... 83

ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D’ONCOGÉNÉTIQUE ................................................................. 85

ANNEXE 5 MÉTHODE ............................................................................. 86

ANNEXE 6 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE ...................................................... 87


ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES

GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ

AIP Adénomes hypophysaires familiaux Transmission autosomique dominante

APC Polypose adénomateuse familiale Syndrome de Gardner associé à la polypose adénomateuse familiale (PAF)

Transmission autosomique dominante

ARL11 ARLTS1

Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B

ATM

Ataxie-télangiectasie Hémopathies malignes (lymphome du manteau, leucémie lymphoblastique aiguë T, lymphome non hodgkinien B, leucémie lymphocytaire chronique B)

Transmission autosomique récessive

AXIN2 Association hypodontie / prédisposition au cancer colorectal Facteur pronostique

BLM Syndrome de Bloom Transmission autosomique récessive

BMPR1A Syndrome de polypose juvénile Transmission autosomique dominante

BRCA (1 et 2) Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire) Transmission autosomique dominante

CDC73

Hyperparathyroïdisme (adénome parathyroïdien familial, hyperparathyroïdie familiale, cancer des parathyroïdes) Syndrome de Jaw (hyperparathyroïdie associée à une tumeur mandibulaire)


CDH1 Cancer gastrique familial Transmission autosomique dominante

CDK4 Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante

CDKN2A Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante

CDKN1B P27KIP1

Néoplasie endocrinienne multiple type 4 Transmission autosomique dominante

CEBPA Leucémie aiguë myéloïde Facteur pronostique

CHEK2

Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire Cancer familial de la prostate


CYLD Cylindromatose familiale Syndrome de Brooke-Spiegler


EGLN1 PHD2

Polycythémie primaire familiale Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive

EPCAM Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre


FANC (A, B, C, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, P)

Anémie de Fanconi Transmission autosomique récessive


73


FH Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire Carcinome rénal papillaire de type 2


FLCN BHD

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Pneumothorax spontané familial


HFE Hémochromatose de type 1 Transmission autosomique récessive

JAK2

Polyglobulie de Vaquez Splénomégalie myéloïde Syndrome de Budd-Chiari Thrombocytémie essentielle

Maladie polygénique/polyfactorielle

KRIT1 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante

MAX Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante

MEN1 Néoplasie endocrinienne multiple type 1 (syndrome de Wermer)


MET Carcinome rénal papillaire de type 1 Transmission autosomique dominante

MLH1 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre


MRE11A Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Transmission autosomique récessive

MSH2 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre


MSH6 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante

MUTYH Polypose adénomateuse familiale Transmission autosomique récessive

NBN Syndrome de Nijmegen Transmission autosomique récessive

NF1 Neurofibromatose de type 1 (maladie de Recklinghausen)


NF2 Neurofibromatose de type 2 Transmission autosomique dominante

PDCD10 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante

PHOX2B Syndrome d’Ondine Transmission autosomique dominante

PKD (1 et 2) Polykystose rénale autosomique dominante Polykystose rénale autosomique dominante de type 1 avec sclérose tubéreuse


PMS2 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante

PRKAR1A Syndrome de Carney Transmission autosomique dominante

PRSS1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante

PTCH1 Syndrome de Gorlin Holoprosencéphalie


PTEN Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante



RAD50 Ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Syndrome de Nijmegen

Transmission autosomique récessive

RAD51C Anémie de Fanconi Transmission autosomique récessive

RB1 Rétinoblastome Transmission autosomique dominante

RET

Néoplasie endocrinienne multiple type 2 (syndrome de Sipple) Cancer médullaire de la thyroïde Maladie de Hirschsprung


RUNX1 Syndrome plaquettaire familial (SPF) avec prédisposition pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA)


SDHAF2 SDH5

Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante

SDH (A, B, C, D)

Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Syndrome de Carney-Stratakis


SMAD4 Syndrome de polypose juvénile Maladie de Rendu-Osler


SMARCB1 INI1

Neurofibromatose de type 3 Transmission autosomique dominante

SPRED1 Syndrome neurofibromatose 1-like Transmission autosomique dominante

STK11 Syndrome de Peutz-Jeghers Transmission autosomique dominante

SUFU Médulloblastome

TMEM127 Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante

TP53 Syndrome de Li-Fraumeni Transmission autosomique dominante

TSC (1 et 2) Sclérose tubéreuse de Bourneville Transmission autosomique dominante

TSHR Hyperthyroïdie non-immune familiale Transmission autosomique dominante

VHL Maladie de von Hippel-Lindau Transmission autosomique dominante

WRN Syndrome de Werner Transmission autosomique récessive

WT1 Néphroblastome syndrome de Denys-Drash


XP (C, D, E, F, G, V)

Xeroderma pigmentosum Transmission autosomique récessive


75

ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE LISTE DES CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS

ALSACE

Dr Christine Maugard Dr Jean-Marc Limacher

Strasbourg CHU - Colmar CH

Dr Jean-Pierre Fricker Strasbourg CLCC

Dr Emmanuelle Ginglinger Mulhouse CH

AQUITAINE Pr Didier Lacombe Bordeaux CHU

Dr Michel Longy Bordeaux CLCC

AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC

BASSE-NORMANDIE Dr Pascaline Berthet Caen CLCC

BOURGOGNE Pr Laurence Olivier-Faivre Dijon CHU-CLCC

BRETAGNE

Dr Philippe Parent Dr Séverine Audebert

Brest CHU

Dr Catherine Dugast Rennes CHU-CLCC

Dr Hubert Journel Vannes CH

CENTRE Dr Isabelle Mortemousque Tours CHU

CHAMPAGNE-ARDENNE

Pr Dominique Gaillard Pr Tan Dat NGuyen

Reims CHU-CLCC

Dr Clothilde Penet Reims Polyclinique de Courlancy

FRANCHE-COMTÉ Dr Marie-Agnès Collonge-Rame Pr Jean-Luc Bresson

Besançon CHU

HAUTE-NORMANDIE Dr Valérie Layet Le Havre CH

Pr Thierry Frébourg Rouen CHU-CLCC

ÎLE-DE-FRANCE

Pr Marc Delpech Dr Sophie Grandjouan Pr Pierre Laurent-Puig Pr Anne-Paule Gimenez-Roqueplo

AP-HP supra GH Ouest Cochin, HEGP

Pr Bernard Grandchamp Dr Nadem Soufir

AP-HP supra GH Nord Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne

Pr Stéphane Richard AP-HP supra GH Sud Bicêtre

Pr Florent Soubrier AP-HP supra GH Est Pitié Salpêtrière, Saint-Antoine, Tenon

Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Institut Curie Site de Paris

Dr Catherine Noguès Institut Curie Site de Saint-Cloud

Dr Olivier Caron Villejuif CLCC

LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Pascal Pujol Montpellier CHU-CLCC

Dr Jean Chiesa Nîmes CHU


LISTE DES CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS

LIMOUSIN Dr Laurence Venat-Bouvet Limoges CHU

LORRAINE Dr Elisabeth Luporsi Nancy CHU-CLCC

MIDI-PYRÉNÉES Pr Rosine Guimbaud Toulouse CHU-CLCC

NORD-PAS-DE-CALAIS

Pr Sylvie Manouvrier Dr Sophie Lejeune

Lille CHU

Dr Philippe Vennin Dr Claude Adenis

Lille CLCC

PACE-CORSE

Dr Hélène Dreyfus Avignon Institut Sainte-Catherine

Dr Hélène Zattara Marseille CHU

Dr François Eisinger Marseille CLCC

Dr Marc Frénay Nice CLCC

Dr Xavier Tchiknavorian Toulon CHI

PAYS DE LA LOIRE

Pr Dominique Bonneau Pr Vincent Rohmer

Angers CHU-CLCC

Dr Alain Lortholary Nantes Centre Catherine de Sienne

Dr Capucine Delnatte Nantes CHU-CLCC

PICARDIE Dr Michèle Mathieu Amiens CHU

POITOU-CHARENTES Dr Paul Gesta Niort CH

RHÔNE-ALPES

Pr Dominique Leroux Dr Sandra Fert-Ferrer

Grenoble CHU - Chambéry CH

Dr Sophie Giraud Lyon CHU

Dr Valérie Bonadona Dr Christine Lasset

Lyon CLCC

Dr Fabienne Prieur Saint Étienne CHU

LA RÉUNION Dr François Cartault Dr Sandra Greget

La Réunion CHU Clinique Sainte-Clotilde

GUADELOUPE Dr Marilyn Lackmy-Port-Lis Pointe à Pitre CHU

MARTINIQUE Dr Odile Béra Fort de France CHU


77

BILAN 2011 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX CONSULTATIONS

Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou 2007 (brut)

Montant alloué en

2010

Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010)

Activité 2011

Montant global /

Activité 2011

Mulhouse CH 22 650 € / 22 650 € 176 129 €

Strasbourg CLCC 62 850 € 17 000 € 79 850 € 619 129 €

Strasbourg CHU – Colmar CH 62 850 € 20 000 € 82 850 € 665 125 €

ALSACE 148 350 € 37 000 € 185 350 € 1 460 127 €

Bordeaux CHU 47 650 € / 47 650 € 161 296 €

Bordeaux CLCC 67 850 € 140 000 € 207 850 € 1 116 186 €

AQUITAINE 115 500 € 140 000 € 255 500 € 1 277 200 €

Clermont-Ferrand CLCC 69 250 € 28 500 € 97 750 € 1 408 69 €

AUVERGNE 69 250 € 28 500 € 97 750 € 1 408 69 €

Caen CLCC 117 850 € 15 000 € 132 850 € 1 063 125 €

BASSE-NORMANDIE 117 850 € 15 000 € 132 850 € 1 063 125 €

Dijon CHU-CLCC 112 850 € 50 000 € 162 850 € 870 187 €

BOURGOGNE 112 850 € 50 000 € 162 850 € 870 187 €

Brest CHU 52 650 € 15 000 € 67 650 € 455 149 €

Rennes CHU-CLCC 147 850 € 60 000 € 207 850 € 1 478 141 €

Vannes CH 22 650 € / 22 650 € 143 158 €

BRETAGNE 223 150 € 75 000 € 298 150 € 2 076 144 €

Tours CHU 94 000 € 47 500 € 141 500 € 435 325 €

CENTRE 94 000 € 47 500 € 141 500 € 435 325 €

Reims CHU-CLCC 70 850 € 67 000 € 137 850 € 587 235 €

Reims Polyclinique de Courlancy 35 650 € 15 000 € 50 650 € 226 224 €

CHAMPAGNE-ARDENNE 106 500 € 82 000 € 188 500 € 813 232 €

Besançon CHU 92 850 € / 92 850 € 651 143 €

FRANCHE-COMTÉ 92 850 € / 92 850 € 651 143 €

Le Havre CH 22 650 € 13 000 € 35 650 € 340 105 €

Rouen CHU-CLCC 92 850 € 102 000 € 194 850 € 1 272 153 €

HAUTE-NORMANDIE 115 500 € 115 000 € 230 500 € 1 612 143 €

AP-HP supra GH EST 134 500 € 46 000 € 180 500 € 1 298 139 €

AP-HP supra GH NORD 124 300 € 58 000 € 182 300 € 1 210 151 €

AP-HP supra GH OUEST 164 700 € 67 000 € 231 700 € 1 587 146 €

AP-HP supra GH SUD 22 650 € / 22 650 € 177 128 €

Institut Curie – Site de Paris 168 250 € 94 000 € 262 250 € 1 787 147 €

Institut Curie – Site de Saint-Cloud 153 250 € / 153 250 € 773 198 €

Villejuif CLCC 150 250 € 93 000 € 243 250 € 1 826 133 €

ÎLE-DE-FRANCE 917 900 € 358 000 € 1 275 900 € 8 658 147 €

Montpellier CHU-CLCC 143 250 € 62 000 € 205 250 € 1 639 125 €

Nîmes CHU 37 650 € / 37 650 € 257 146 €

LANGUEDOC-ROUSSILLON 180 900 € 62 000 € 242 900 € 1 896 128 €


Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou 2007 (brut)

Montant alloué en

2010


Activité 2011

Montant global /

Activité 2011

Limoges CHU 22 650 € 20 000 € 42 650 € 368 116 €

LIMOUSIN 22 650 € 20 000 € 42 650 € 368 116 €

Nancy CHU-CLCC 97 850 € 101 000 € 198 850 € 981 203 €

LORRAINE 97 850 € 101 000 € 198 850 € 981 203 €

Toulouse CHU-CLCC 122 850 € 70 000 € 192 850 € 1 112 173 €

MIDI-PYRÉNÉES 122 850 € 70 000 € 192 850 € 1 112 173 €

Lille CHU 125 500 € 66 000 € 191 500 € 977 196 €

Lille CLCC 92 850 € 135 500 € 228 350 € 1 377 166 €

NORD-PAS-DE-CALAIS 218 350 € 201 500 € 419 850 € 2 354 178 €

Avignon Institut Sainte-Catherine 58 350 € 26 000 € 84 350 € 515 164 €

Marseille CHU 52 850 € 82 000 € 134 850 € 664 203 €

Marseille CLCC 168 250 € 126 000 € 294 250 € 1 981 149 €

Nice CLCC 52 850 € 58 000 € 110 850 € 561 198 €

Toulon CHI 32 650 € 15 000 € 47 650 € 388 123 €

PACA-CORSE 364 950 € 307 000 € 671 950 € 4 109 164 €

Angers CHU-CLCC 71 850 € 72 500 € 144 350 € 1 880 77 €

Nantes CHU-CLCC 113 250 € 28 000 € 141 250 € 1 195 118 €

Nantes Centre Catherine de Sienne 22 650 € 59 000 € 81 650 € 753 108 €

PAYS DE LA LOIRE 207 750 € 159 500 € 367 250 € 3 828 96 €

Amiens CHU 102 850 € / 102 850 € 390 264 €

PICARDIE 102 850 € / 102 850 € 390 264 €

Niort CH 86 850 € / 86 850 € 711 122 €

POITOU-CHARENTES 86 850 € / 86 850 € 711 122 €

Grenoble CHU - Chambéry CH 102 850 € 10 000 € 112 850 € 1 043 108 €

Lyon CHU 87 850 € 81 000 € 168 850 € 1 218 139 €

Lyon CLCC 148 250 € 30 000 € 178 250 € 1 020 175 €

Saint-Étienne CHU 32 650 € 10 000 € 42 650 € 363 117 €

RHÔNE-ALPES 371 600 € 131 000 € 502 600 € 3 644 138 €

Pointe à Pitre CHU 15 000 € / 15 000 € 69 217 €

GUADELOUPE 15 000 € / 15 000 € 69 217 €

Fort de France CHU 35 000 € / 35 000 € 229 197 €

Cayenne CH 10 000 € / 10 000 €

MARTINIQUE-GUYANE 45 000 € / 45 000 € 229 197 €

Saint-Denis La Réunion CHR Clinique Sainte-Clotilde

32 650 € / 32 650 € 109 300 €

LA RÉUNION 32 650 € / 32 650 € 109 300 €

TOTAL 3 982 950 € 2 000 000 € 5 982 950 € 40 123 149 €


79

2009-2010-2011 – ACTIVITÉ DE CONSULTATION – ÉTABLISSEMENTS Nombre annuel de consultations


Nombre de consultations 2011 : > 1000

Marseille CLCC 1 652 1 601 1 981 + 24 % Angers CHU-CLCC 1 059 1 432 1 880 + 31 % Villejuif CLCC 1 584 1 708 1 826 + 7 % Institut Curie - Site de Paris 1 645 1 778 1 787 + 1 % ≈ Montpellier CHU-CLCC 1 453 1 515 1 639 + 8 % AP-HP supra GH Ouest 1 628 1 664 1 587 - 5 % ≈ Rennes CHU-CLCC 1 283 1 383 1 478 + 7 % Clermont-Ferrand CLCC 1 295 1 475 1 408 - 5 % ≈ Lille CLCC 1 445 1 289 1 377 + 7 % AP-HP supra GH Est 1 040 1 219 1 298 + 6 % Rouen CHU-CLCC 1 269 1 254 1 272 + 1 % ≈ Lyon CHU 1 105 942 1 218 + 29 % AP-HP supra GH Nord 1 188 1 253 1 210 - 3 % ≈ Nantes CHU-CLCC 898 874 1 195 + 37 % Bordeaux CLCC 786 916 1 116 + 22 % Toulouse CHU-CLCC 901 884 1 112 + 26 % Caen CLCC 808 929 1 063 + 14 % Grenoble CHU - Chambéry CH 735 885 1 043 + 18 % Lyon CLCC 973 916 1 020 + 11 %

Nombre de consultations 2011 : 500-1000

Nancy CHU-CLCC 847 921 981 + 7 % Lille CHU 925 935 977 + 4 % ≈ Dijon CHU-CLCC 546 671 870 + 30 % Institut Curie - Site de Saint Cloud 637 641 773 + 21 % Nantes Centre Catherine de Sienne 569 710 753 + 6 % Niort CH 415 474 711 + 50 % Strasbourg CHU - Colmar CH 410 544 665 + 22 % Marseille CHU 388 804 664 - 17 % Besançon CHU 514 615 651 + 6 % Strasbourg CLCC 510 661 619 - 6 % Reims CHU-CLCC 806 690 587 - 15 % Nice CLCC 597 473 561 + 19 % Avignon Institut Sainte Catherine 411 406 515 + 27 %



Nombre de consultations 2011 : 200-500

Brest CHU 411 337 455 + 35 % Tours CHU 309 464 435 - 6 % Amiens CHU 337 366 390 + 7 % Toulon CH 313 294 388 + 32 % Limoges CHU 278 243 368 + 51 % Saint Etienne CHU 243 380 363 - 4 % ≈ Le Havre CH 244 235 340 + 45 % Nîmes CHU 193 234 257 + 10 % Fort de France CHU 218 215 229 + 7 % Reims Polyclinique de Courlancy 242 154 226 + 47 %

Nombre de consultations 2011 : < 200

AP-HP supra GH Sud 199 204 177 - 13 % Mulhouse CH 133 117 176 + 50 % Bordeaux CHU 161 155 161 + 4 % ≈ Vannes CH 130 136 143 + 5 % ≈ La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde 61 125 109 - 13 % Pointe à Pitre CHU 74 42 69 + 64 %


81

Les niveaux d’activité et les évolutions observées mettent en évidence un accroissement continu de l’accès au dispositif d’oncogénétique pour les familles à risque très élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire, avec un nombre de consultations pour 100 000 habitants ayant progressé dans 16 des 24 régions, entre 2010 et 2011.

Malgré tout, les régions Île-de-France, Rhône-Alpes et Franche-Comté présentent des niveaux d’activités relatifs au syndrome seins-ovaires assez bas par rapport à leurs niveaux d’activités globaux. La part des consultations liées à ce syndrome par rapport aux consultations totales reste en effet en-dessous de la moyenne nationale de 63,5 % (25 492 / 40 123), avec des valeurs respectives de 53,6 %, 53,4 % et 51,3 %.

Comme en 2010, la Franche-Comté fait pourtant partie des régions dont l’activité « seins-ovaires » a le plus fortement progressé entre 2010 et 2011 (+ 30 %), au même titre que les régions Poitou-Charentes (+ 73 %), Limousin (+ 70 %), Bourgogne (+ 45 %), Guadeloupe (+ 42 %) et PACA-Corse (+ 34 %).

A l’inverse des régions Île-de-France, Rhône-Alpes et Franche-Comté, le Limousin et la Lorraine présentent des niveaux d’activités relatifs au syndrome seins-ovaires très élevés par rapport à leurs niveaux d’activités globaux, la part de ces consultations par rapport à leurs consultations totales étant respectivement de 73,6 % et 81,8 %.

2009-2010-2011 – ACTIVITÉ DE CONSULTATION – RÉPARTITION RÉGIONALE – SYNDROME SEINS-OVAIRES Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants


Pays de la Loire 46,8 58,2 67,9 + 17 % Auvergne 59,5 76,1 64,0 - 16 % Haute-Normandie 61,6 56,0 61,5 + 10 % Alsace 42,3 55,2 57,7 + 5 % ≈ PACA – Corse 45,4 40,0 53,7 + 34 % Basse-Normandie 40,8 44,6 51,8 + 16 % Languedoc-Roussillon 40,6 44,0 47,7 + 8 % Bretagne 39,7 39,4 44,8 + 14 % Nord-Pas-de-Calais 41,9 38,7 43,9 + 13 % Champagne-Ardenne 52,7 45,9 40,2 - 12 % Île-de-France 34,2 37,6 39,6 + 5 % ≈ Limousin 24,6 21,5 36,5 + 70 % Lorraine 28,4 32,5 34,1 + 5 % ≈ Martinique 37,2 36,0 33,8 - 6 % Bourgogne 18,3 23,1 33,4 + 45 % Rhône-Alpes 26,1 27,8 31,5 + 13 % Franche-Comté 18,3 22,0 28,6 + 30 % Midi-Pyrénées 21,3 22,7 28,5 + 25 % Poitou-Charentes 14,7 16,4 28,3 + 73 % Aquitaine 18,3 21,6 26,6 + 23 % Centre 9,2 13,7 12,0 - 13 % Guadeloupe 15,7 8,5 12,0 + 42 % Picardie 11,6 12,6 11,6 - 8 % La Réunion 7,4 10,5 11,3 + 7 %


Entre 2010 et 2011, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives pour 100 000 habitants a progressé dans 21 des 24 régions. Cette évolution dans la très grande majorité des régions permet à dix d’entre elles de franchir la valeur de 15 consultations pour 100 000 habitants alors qu’elles n’étaient que cinq dans ce cas l’année dernière.

Les régions Alsace, Champagne-Ardenne et Lorraine présentent des niveaux d’activités relatifs aux pathologies digestives assez bas par rapport à leurs niveaux d’activités globaux. La part des consultations liées à ces pathologies par rapport aux consultations totales reste en effet en-dessous de la moyenne nationale de 23,3 % (9 349 / 40 123), avec des valeurs respectives de 16,0 %, 19,1 % et 15,7 %. Malgré ce retard, une progression des consultations dédiées aux pathologies digestives est observée dans l’ensemble de ces trois régions et doit se poursuivre.

A l’inverse, la Martinique, la Franche-Comté et la Bourgogne présentent des niveaux d’activités relatifs aux pathologies digestives élevés par rapport à leurs niveaux d’activités globaux, la part de ces consultations par rapport à leurs consultations totales étant respectivement de 35,8 %, 27,2 % et 26,0 %. Le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives pour 100 000 habitants a en outre progressé pour l’ensemble de ces régions entre 2010 et 2011.

2009-2010-2011 – ACTIVITÉ DE CONSULTATION – RÉPARTITION RÉGIONALE – PATHOLOGIES DIGESTIVES Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants


Pays de la Loire 16,2 17,4 28,0 + 61 % Haute-Normandie 16,6 17,9 21,7 + 21 % Auvergne 22,1 23,5 21,1 - 10 % Martinique 12,6 13,8 20,7 + 50 % Languedoc-Roussillon 19,0 17,1 19,5 + 14 % Île-de-France 16,1 16,8 18,5 + 10 % Basse-Normandie 12,0 14,9 17,0 + 14 % PACA - Corse 13,3 14,0 16,3 + 16 % Franche-Comté 12,8 13,4 15,2 + 13 % Bretagne 13,9 12,9 15,0 + 16 % Rhône-Alpes 12,4 13,8 14,6 + 6 % Bourgogne 10,3 12,8 13,8 + 8 % Alsace 11,9 11,4 12,6 + 11 % Nord-Pas-de-Calais 11,1 10,8 12,5 + 16 % Champagne-Ardenne 12,5 9,2 11,6 + 26 % Midi-Pyrénées 11,0 7,7 9,8 + 27 % Poitou-Charentes 6,8 9,2 9,4 + 2 % ≈ Limousin 7,1 5,7 8,8 + 54 % Aquitaine 7,5 7,9 8,5 + 8 % Lorraine 7,3 5,8 6,6 + 14 % Picardie 4,2 3,3 4,8 + 45 % Centre 2,1 3,6 4,3 + 19 % Guadeloupe 1,0 0,2 1,5 + 650 % La Réunion 0,4 0,9 0,6 - 33 %


83

ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE

LISTE DES LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS

ALSACE Dr Christine Maugard Strasbourg CHU

Dr Joseph Abécassis Strasbourg CLCC

AQUITAINE Dr Michel Longy Bordeaux CLCC

AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC

BASSE-NORMANDIE Pr Agnès Hardouin Caen CLCC

BRETAGNE Dr Martine Blayau Rennes CHU

CHAMPAGNE-ARDENNE Pr Dominique Gaillard Reims CHU-CLCC

HAUTE-NORMANDIE Pr Thierry Frébourg Rouen CHU

ÎLE-DE-FRANCE

Pr Xavier Jeunemaître Pr Eric Clauser Pr Michel Vidaud

AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu

Pr Nadem Soufir AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier

Pr Florent Soubrier Dr Alain Carrié

AP-HP GH Pitié Salpêtrière

Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Claude Houdayer

Institut Curie Site de Paris

Dr Rosette Lidereau Institut Curie Site de Saint-Cloud

Dr Brigitte Bressac-de Paillerets Villejuif CLCC

LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Thierry Maudelonde Dr Jean-Marc Rey

Montpellier CHU

LORRAINE Pr Philippe Jonveaux Nancy CHU

MIDI-PYRÉNÉES Pr Gilles Favre Dr Christine Toulas

Toulouse CLCC

NORD-PAS-DE-CALAIS

Pr Nicole Porchet Dr Marie-Pierre Buisine

Lille CHU

Dr Jean-Philippe Peyrat Lille CLCC

PACA-CORSE Dr Anne Barlier Marseille CHU

Pr Hagay Sobol Marseille CLCC

PAYS DE LA LOIRE Pr Yves Malthiery Angers CHU

Pr Stéphane Bézieau Nantes CHU

RHÔNE-ALPES

Pr Alain Calender Lyon CHU Cancers non fréquents

Pr Alain Calender Dr Qing Wang



BILAN 2011 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX LABORATOIRES

Montants alloués en 2003, 2004

et/ou 2007 (brut)

Montant alloué en

2010

Montant alloué en

2011


Nb d’amplicons (pondérés) 2011

/ Nb de tests 2011

Strasbourg CHU 177 000 € / / 177 000 € 936 110

Strasbourg CLCC 218 500 € 73 000 € / 291 500 € 24 967 1 194

ALSACE 395 500 € 73 000 € / 468 500 € 25 903 1 304

Bordeaux CLCC 231 500 € 15 000 € 71 050 € 317 550 € 34 407 1 787

AQUITAINE 231 500 € 15 000 € 71 050 € 317 550 € 34 407 1 787

Clermont-Ferrand CLCC 322 500 € 61 000 € 30 200 € 413 700 € 31 947 1 462

AUVERGNE 322 500 € 61 000 € 30 200 € 413 700 € 31 947 1 462

Caen CLCC 371 500 € 161 000 € / 532 500 € 75 438 3 539

BASSE-NORMANDIE 371 500 € 161 000 € / 532 500 € 75 438 3 539

Dijon CLCC / / 160 000 € 160 000 € / /

BOURGOGNE / / 160 000 € 160 000 € / /

Rennes CHU 50 000 € / 21 250 € 71 250 € 4 177 481

BRETAGNE 50 000 € / 21 250 € 71 250 € 4 177 481

Reims CHU-CLCC 50 000 € 27 000 € / 77 000 € 13 641 590

CHAMPAGNE-ARDENNE 50 000 € 27 000 € / 77 000 € 13 641 590

Rouen CHU 371 500 € 33 000 € 120 750 € 525 250 € 10 036 1 310

HAUTE-NORMANDIE 371 500 € 33 000 € 120 750 € 525 250 € 10 036 1 310

AP-HP GH Pitié Salpêtrière 792 500 € / / 792 500 € 49 092 2 965

AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier 168 500 € / 47 600 € 216 100 € 19 070 2 002

AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu 250 000 € / 102 450 € 352 450 € 16 079 3 024

Institut Curie – Site de Paris 800 000 € 92 000 € 51 000 € 943 000 € 62 038 3 011

Institut Curie – Site de Saint-Cloud 430 000 € 33 000 € / 463 000 € 20 253 1 084

Villejuif CLCC 690 000 € 65 000 € / 755 000 € 39 954 3 887

ÎLE-DE-FRANCE 3 131 000 € 190 000 € 201 050 € 3 522 050 € 206 486 15 973

Montpellier CHU 200 000 € 75 000 € / 275 000 € 42 658 2 307

LANGUEDOC-ROUSSILLON 200 000 € 75 000 € / 275 000 € 42 658 2 307

Nancy CHU 391 000 € / / 391 000 € 32 185 1 465

LORRAINE 391 000 € / / 391 000 € 32 185 1 465

Toulouse CLCC 160 000 € 22 000 € 27 600 € 209 600 € 18 979 942

MIDI-PYRÉNÉES 160 000 € 22 000 € 27 600 € 209 600 € 18 979 942

Lille CHU 287 500 € // 110 300 € 397 800 € 11 302 1 373

Lille CLCC 336 000 € 78 000 € / 414 000 € 34 330 1 969

NORD-PAS-DE-CALAIS 623 500 € 78 000 € 110 300 € 811 800 € 45 632 3 342

Marseille CHU 172 500 € / 19 500 € 192 000 € 4 536 720

Marseille CLCC 1 000 000 € 102 000 € / 1 102 000 € 82 661 5 040

PACA-CORSE 1 172 500 € 102 000 € 19 500 € 1 294 000 € 87 197 5 760

Angers CHU 130 500 € / / 130 500 € 1 930 371

Nantes CHU 390 000 € 105 000 € 33 500 € 528 500 € 135 298 5 802

PAYS DE LA LOIRE 520 500 € 105 000 € 33 500 € 659 000 € 137 228 6 173

Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents 640 000 € 58 000 € 141 150 € 839 150 € 56 150 2 967

Lyon CHU Cancers non fréquents 343 000 € / 63 650 € 406 650 € 15 783 1 921

RHÔNE-ALPES 983 000 € 58 000 € 204 800 € 1 245 800 € 71 933 4 888

TOTAL 8 974 000 € 1 000 000 € 1 000 000 € 10 974 000 € 837 847 51 323


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ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D’ONCOGÉNÉTIQUE

Les consultations d’oncogénétique s’adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer :

excès de cas atteints de cancer au sein d’une même branche parentale (paternelle ou maternelle),

précocité de la survenue du cancer,

excès de formes bilatérales et multifocales pour les organes doubles.

Dans la mesure du possible, la première consultation concerne plus particulièrement un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d’une prédisposition génétique (cas index). Au sein d’une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s’agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d’être porteuse de l’altération génétique constitutionnelle en cause. La première consultation d’oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du cas index, à reconstituer son histoire personnelle et familiale, à construire l’arbre généalogique de la famille. Au regard de l’ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit.

Celui-ci est mis en œuvre à partir d’une simple prise de sang par l’un des 25 laboratoires du dispositif national d’oncogénétique. Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, celle-ci est responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d’un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s’ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L’analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu’elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index. A l’inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n’est identifiée. Il se peut en effet que la mutation en cause n’ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu’elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d’oncogénétique) est faible, alors le bilan est rassurant. Par contre, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, alors une surveillance adaptée pourra être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille.


ANNEXE 5 MÉTHODE

Deux questionnaires, l’un adressé aux consultations, l’autre destiné aux laboratoires d’oncogénétique, permettent, chaque année, de recueillir les données d’activités de chacune des structures soutenues. Elaborés par l’INCa, ils comprennent plusieurs chapitres contenant des indicateurs quantitatifs et qualitatifs.

Le questionnaire 2011 transmis aux consultations d’oncogénétique se compose de quatre chapitres principaux. Le chapitre « Identification de la consultation » permet de rappeler le nom de la structure soutenue, celui de son responsable ainsi que le type de la structure (CHU, CLCC, CHU-CLCC, CH, PSPH ou établissement privé). Les différents sites composant la consultation y sont également détaillés, qu’il s’agisse de sites principaux ou de sites délocalisés. La composition de l’équipe de consultation ainsi que la description des postes créés sur les dotations allouées depuis 2003 sont retrouvées au sein du chapitre dédié au personnel de la consultation. Types de postes (médecin, conseiller en génétique, secrétariat, infirmière, psychologue) et nombre d’ETP sont précisés à chaque fois. Le chapitre qui suit permet de recueillir l’activité 2011 selon deux approches distinctes :

le nombre de consultations réalisées, sur chacun des sites, selon le type de patient reçu en consultation (consultation d’une nouvelle famille, consultation d’un nouveau patient au sein d’une famille déjà connue, consultation de suivi d’un patient connu) ;

le nombre de consultations réalisées, tous sites confondus, selon la catégorie médicale de la consultation (syndrome seins-ovaires, pathologies digestives, cancers urologiques, néoplasies endocriniennes, mélanomes et tumeurs cutanées…).

Enfin, le dernier chapitre « Prescriptions et liens avec les laboratoires » présente, pour chacun des gènes (BRCA, MMR, RET, MEN1, APC, MUTYH…), le nombre de prescriptions de tests génétiques réalisées au cours de l’année, qu’il s’agisse d’une prescription chez un cas index (première analyse) ou chez un apparenté (test ciblé), ainsi que le nom du laboratoire en charge de la mise en œuvre du test prescrit.

Les deux premiers chapitres du questionnaire adressé aux laboratoires d’oncogénétique sont similaires à ceux du questionnaire transmis aux consultations et permettent de recueillir le même type d’indicateurs (« Identification du laboratoire » et « Personnel du laboratoire). Par ailleurs, pour chacun des gènes pris en charge par le laboratoire, le nombre de cas testés dans le cadre d’une recherche de mutations ponctuelles ou d’une recherche de réarrangements de grande taille, ainsi que le nombre de mutations identifiées et le délai moyen de réponse sont répertoriés chez les cas index et chez les apparentés. Parallèlement, des informations détaillées sont demandées concernant le nombre d’amplicons testés, les stratégies d’analyses adoptées, les études complémentaires à visée diagnostique mises en œuvre (étude de transcrits, modélisation de variants nucléotidiques…), les démarches de qualité engagées (contribution aux bases de données des mutations, contrôles qualité inter-laboratoires et intra-laboratoires…).


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ANNEXE 6 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE

COMITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE DE L’INCa

Dr Catherine BONAÏTI INSERM, Hôpital Paul Brousse Villejuif

Pr Dominique BONNEAU CHU et Centre Paul Papin Angers

Pr Thierry FRÉBOURG CHU Rouen

Pr Jean-Pierre LEFRANC AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris

Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud

Pr Yann PARC AP-HP Hôpital Saint Antoine Paris

Pr Jean-Christophe SAURIN CHU Lyon

Pr Dominique STOPPA-LYONNET Institut Curie Paris

Dr Anne TARDIVON Institut Curie Paris

Pascale LEVY Agence de la biomédecine Saint-Denis

Pr Michel VIDAUD AP-HP Hôpital Beaujon Clichy

COMITÉ TECHNIQUE DE SUIVI DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE DE L’INCa

Dr Pascaline BERTHET Centre François Baclesse Caen

Dr Brigitte BRESSAC-DE PAILLERETS Institut Gustave Roussy Villejuif

Dr Catherine DUGAST CHU et Centre Eugène Marquis Rennes

Dr Sophie GIRAUD CHU Lyon

Dr Sophie GRANDJOUAN AP-HP Hôpital Cochin Paris

Pr Rosine GUIMBAUD CHU et Institut Claudius Regaud Toulouse

Dr Claude HOUDAYER Institut Curie Paris

Pr Philippe JONVEAUX CHU Nancy

Dr Christine LASSET Centre Léon Bérard Lyon

Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud

Pr Pascal PUJOL CHU et Centre Val d’Aurelle Montpellier

Pr Hagay SOBOL Institut Paoli Calmettes Marseille

Pr Florent SOUBRIER AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris

NOTES

Édité par l’Institut National du CancerTous droits réservés – SIREN: 185512777

Conception/réalisation : INCaIllustrations : droits réservés

ISSN 2104-0680

DÉPÔT LÉGAL FÉVRIER 2013

BILONCOG13

Institut National du Cancer52, avenue André Morizet

92513 Boulogne-Billancourt Cedex

Tél. : 0141105000Fax : 0141105020

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Pour plus d’informationswww.e-cancer.fr

Toutes les informationssur le Plan cancer 2009-2013www.plan-cancer.gouv.fr

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