TRANSPLANTATION CARDIAQUE Dr Ngoc-tram TO Dr Lucile HOUYEL Centre Chirurgical Marie-Lannelongue 92350 Le Plessis Robinson 17 juin 2010

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Dr Ngoc-tram TO Dr Lucile HOUYELCentre Chirurgical Marie-Lannelongue92350 Le Plessis Robinson

17 juin 2010

TRANSPLANTATION CARDIAQUEHISTORIQUE

1905 : Première TC chez l’animal……1967 : première TC chez l’homme :

Christian Barnard, Le Cap1973 : découverte de la ciclosporine1980 : première application chez l’homme

(Stanford)1983 : premiers résultats connus :

essor de la greffe

NUMBER OF HEART TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR

189 320667

1190

2172

2728

31513381

40204199 4229

4395 4460 4427 4283 42063898

3642 3508 3469 3372 3346 3271 3341 3362 3355

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Nu

mb

er

of

Tra

ns

pla

nts

ISHLTNOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has declined in recent years.

2009

0

100

200

300

400

500

600

700

EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE DEPUIS 1985

2007 : 3662008 : 360

EVOLUTION DU NB DE GREFFES TOUS ORGANES CONFONDUS EN FRANCE

2005: 4238

2006: 4428

2007: 4667

2008: 4620

NOMBRE DE GREFFES EFFECTUEES PAR TYPE D’ORGANE EN 2008: 4620 transplantations

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

cœur foie pancreas reinCœur poumon

intestin poumon

360

19

1011

1384

196

2937


INDICATIONS

Insuffisance cardiaque terminale traitement médical maximum hospitalisations fréquentes stade III ou IV de la NYHA

Quand aucune autre solution n’est envisageable

Chez les patients qui pourront en tirer le bénéfice maximum


INDICATIONS : Chez l’adulte

Cardiomyopathies primitives dilatées +++ restrictives

Cardiomyopathies d’origine ischémiqueDysfonction ventriculaire après chirurgie

de remplacement valvulaireDysfonction ventriculaire des cardiopathies

congénitales vieillies, opérées ou non

Congenital2%

ReTX2%

Myopathy46%

Misc.3%

Valvular3%

CAD44%

1/1982-6/2008

DIAGNOSIS IN ADULT HEART TRANSPLANTS

203040506070

% o

f Cas

es Myopathy CAD

CAD38%

Valvular2%

Misc.4%

Myopathy51%

ReTX3%

Congenital2%

1/2005-6/2008

ISHLT

2009

Étiologies des cardiopathies transplantées adultes

Cardiomyopathie ischémique (42% des nouveaux inscrits)

Cardiomyopathie non obstructive = cardiomyopathie dilatée (36% des nouveaux inscrits)


SELECTION DU RECEVEUR

Affirmer la nécessité cliniqueEssayer de déterminer le

pronosticRechercher les contre-indications

Il faut :


SELECTION DU RECEVEUR : Critères

Cliniques : stade de la NYHA : 3 ou 4, inotropes IV non sevrables Plusieurs poussées d’IC

Tolérance fonctionnelle : VO2max < 14 ml/kg/mn, pente VE/VCO2 >= 35 périmètre de marche < 300 m

Hémodynamiques : FEVG < 20%Pronostic :

Estimation de la durée de vie Evaluation du risque de mort subite (arythmies) Possibilité d ’amélioration spontanée ?


CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES

Résistances vasculaires pulmonaires (+++) RVP > 6 unités Wood.m² Gradient transpulmonaire > 15 mmHg

Insuffisance rénale organique irréversibleCirrhose hépatiqueArtériopathie périphérique (diabète)Cancer en évolution


CONTRE-INDICATIONS RELATIVES

Age > 65 ansDiabète insulinodépendant Infection évolutive, embolie pulmonaire récenteAntécédents de cancerBPCO sévèreObésitéAlcoolisme non sevré, droguesPsychiatrie (maladie mentale, retard mental)Défaut de compliance au traitementConditions socio-économiques, famille, psychologie

Anticorps anti-HLA 1ère transplantation Transfusions Grossesse

Ne contre-indique pas la greffe, mais la rend plus difficile

TRANSPLANTATION CARDIAQUERECHERCHE DE PRE-

IMMUNISATION


INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant

Enfants de plus d’un an : quand il n’y a pas d’autre solution (idem adulte)

Nouveau-nés et nourrissons : choix délibéré, de première intention, versus chirurgie palliative abstention (accompagnement)

Deux situations très différentes :


INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant

Cardiomyopathies primitives dilatées +++ restrictives

Cardiopathies congénitales Irréparables (hypoplasie du cœur gauche) : NON Multiopérées, échec de la chirurgie (dysfonction ventriculaire,

Senning, Fontan)

Cardiomyopathies secondaires toxiques (adriamycine) ischémiques : très rares

Certaines tumeurs cardiaques inopérables

AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC HEART RECIPIENTSBy Year of Transplant

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

11-17 Years

1-10 Years

<1 Year

Nu

mb

er

of

Tra

ns

pla

nts

ISHLT

NOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has increased and/or decreased in recent years.

2009

DIAGNOSIS IN PEDIATRIC HEART TRANSPLANT RECIPIENTS

0

25

50

75

100

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Myopathy Congenital

% o

f C

ases

0

25

50

75

100

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

MyopathyCongenital< 1

0

25

50

75

100

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Myopathy Congenital

1-10

11-17

Bilan prégreffe : entretien avec le psychologue

Créer un lienMettre en évidence des difficultés psyEvaluer la qualité du soutien familialEvaluer la motivation réelle du patient

Désir de vivre Acceptation du mode de vie après la greffe

Mettre en évidence des difficultés de compliance Traitement Suivi

Inscription sur la liste d’attente

Au terme du bilan : Staff médicochirurgical Entretien avec le patient : modalités,

résultats, risques, contraintes, bénéfices escomptés : être le plus complet possible

Souvent : plusieurs entretiens (psy)Liste nationale : Agence de la

Biomédecine


SELECTION DU DONNEUR : Critères

Etat de mort cérébraleAge : jusqu’à 55 ans dans certains casAntécédents : éthylisme chroniqueEchocardiographie ++++Sérologies virales : HIV, HbS, HCV


CHOIX DU DONNEUR EN FONCTION DU RECEVEUR

Compatibilité ABO, mais non RhésusSystème HLA : crossmatch si Ac anti-HLAPoids et taille :

mismatch poids : entre 0% et + 20% Pour un enfant: entre 0% et +100%

Sexe : cœurs de femme « moins bons » ?Compatibilité d’âgeDurée d ’ischémie myocardique < 4 hSérologies : pas d’importance

Schéma du cœur transplanté


TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Ciclosporine Mycophénolate mofétil ou

everolimus corticoïdes

Trithérapie immunosuppressive, à vie +++


CICLOSPORINE (NEORAL°, SANDIMMUN°)

Adaptation des doses : ciclosporinémie ; fonction de la date de la greffe, de la fonction rénale, des traitements associés

En comprimés, deux fois par jour (/12h)Effets secondaires :

atteinte rénale ++++ HTA dyslipidémie pilosité excessive, crampes, larmoiements, hypertrophie

gingivale


MYCOPHENOLATE MOFETIL (CELLCEPT°, MYFORTIC°)

Dose fixe 2 grammes/j (2 gélules à 500 mg / 12heures)

Effets secondaires : digestifs ++++ nausées, diarrhée ++ pouvant

obliger à l ’arrêt ou à la diminution des doses Reprendre au bout de quelques semaines de

façon progressive


EVEROLIMUS (CERTICAN°)

Très récent (fin 2005)Adaptation des doses : dosage sanguinEn comprimés, deux fois par jour (/12h)Effets secondaires :

éruption cutanée acnéiforme pneumopathies problèmes de cicatrisation Majoration de l ’insuffisance rénale +++ Elevation du cholestérol et des triglycérides +++


CORTICOIDES (CORTANCYL°)

Doses rapidement dégressives 1 mg/kg/j au début 0.2 mg/kg/j à 6 semaines 0.1 mg/kg/j à un an

En comprimés, dose unique le matinEffets secondaires :

hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète troubles digestifs prise de poids ++ Ostéoporose, ostéonécrose aseptique


STRATEGIE DU SUIVI : 3 PHASES :Phase postopératoire immédiate : réanimation (3-5 jours)

problèmes hémodynamiques

Phase précoce : < 6 mois rejet aigu infection

Phase tardive : > 6 mois complications du traitement immunosuppresseur rejet chronique


STRATEGIE DU SUIVI3 premiers mois

0-2 mois : bilan complet hebdomadaire (écho++) bilan à 2.5 et 3 mois

De 3 mois à un an bilan mensuel angioscanner coronaire à un an (remplace la coro)

De 1 à 2 ans bilan toutes les 6 semaines

A partir de 2 ans bilan tous les 3 mois, angioscanner coronaire annuel


SUIVI A LONG TERME

L’échocardiographie doppler remplace la biopsie endomyocardique

L’angioscanner coronaire remplace la coronarographie (effectuée annuellement si anomalie coronaire, sinon tous les 2 ans)

Donc, depuis 2003, au CCML

Sténose coronaire :sténoses multiples sur la circonflexe


COMPLICATIONS : LE REJET AIGUSurtout les 6 premiers moisLe plus souvent asymptomatiqueQuand symptomatique : toujours grave (suraigu)

malaise général, tachycardie +++, arythmie, nausées

Diagnostic = Echocardiographie-doppler, biopsie si doute (rare)Traitement

Solumédrol 3 jours OKT3 (anticorps monoclonal anti-lymphocytaire) Remplacer Neoral par FK506 (prograf)

TRANSPLANTATION CARDIAQUECOMPLICATIONS : INFECTIONS

BACTERIENNES Précoces, gravissimes, prévention = asepsie

VIRALES CMV : 10 à 25% des TC - 6-8 premières semaines transmis par le donneur ou séroréactivation fièvre, localisations multiples tt = ganciclovir (cymévan) jusqu’à négativation antigénémie CMV puis rovalcyte pdt 15

jours.

AUTRES Pneumopathies à pneumocystis carinii Toxoplasmose Aspergillose


COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE

Inéluctable, irréversible, délai d’apparition et vitesse de progression variablesSeul traitement = retransplantationDeux formes

Maladie coronaire du greffon 10% à un an, 25% à 5 ans, 50% à 10 anscause majeure d ’échec à long termediagnostic : angioscanner coronaire annuel (coronarographie)traitement : angioplastie percutanée, retransplantation

Dysfonction progressive du greffongauche ou droite, diagnostic = echoexiste en l ’absence de lésions coronaires et de rejet aiguTraitement : CTC, FK 506, retransplantation

Lumière coronaire

Prolifération intimale


COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE

Traitement des dyslipidémies : statineMycophénolate mofétil (Cellcept°)Inhibiteurs des m-TOR : everolimus

(Certican°)

Peut-on prévenir l’atteinte coronaire du greffon ?

COMPLICATIONS DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Insuffisance rénale : ciclosporineHTA : ciclosporine + corticoïdesDyslipidémies : ciclosporine + corticoïdesCancer : risque x 100 (lymphomes, K cutanés)Ostéoarticulaires : CorticoïdesDigestives : CorticoïdesDiabète : Corticoïdes, FK 506Surpoids : CorticoïdesEffets secondaires « dits mineurs » de la ciclosporine

HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2005)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Years

Su

rviv

al

(%)

Half-life = 10.0 yearsConditional Half-life = 13.0 years

N=74,267

ISHLT 2008

N at risk at 22 years: 70

HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2006)

J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982 – 6/2007)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Years

1982-1991 (N=18,846)

1992-2001 (N=35,238)

2002-6/2007 (N=15,620)

All comparisons significant at p < 0.0001

HALF-LIFE 1982-1991: 8.8 years; 1992-2001: 10.5 years; 2002-6/2007: NA

Su

rviv

al (

%)

ISHLT

2009

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE

60%

45%

71%

Période de greffe

Effectif

Survie à 1 mois

Survie à 1 anSurvie à 3

ansSurvie à 5 ans Survie à 8 ans

Survie à 10 ans

Médiane desurvie en

mois

1993-20065 02

983,4 % (82,3 % -

84,4 %)74,1 % (72,8 % -

75,2 %)69,4 % (68 % -

70,6 %)65,3 % (63,9 % -

66,6 %)58,1 % (56,6 % -

59,6 %)52,5 % (50,8% -

54,1 %)130,4 (123,1 -

137,4)

( ) : Intervalle de confiance à 95 %

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE période 1993-2006

ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Age Group (Transplants: 1/1982-6/2007)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Years

Su

rviv

al (

%)

18-29 (N=4,790) 30-39 (N=6,793)

40-49 (N=15,541) 50-59 (N=27,521)

60-69 (N=14,646) 70+ (N=413)

HALF-LIFE 18-29: 11.9 years; 30-39: 11.8 years; 40-49: 10.9 years; 50-59: 9.9 years; 60-69: 8.9 years; 70+: 7.0 years

All pair-wise comparisons are statistically significant at p < 0.01 except for 18-29 vs 30-39 p=0.2482; 18-29 vs 40-49 p=0.0517

ISHLT

2009

PEDIATRIC HEART TRANSPLANTATIONKaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982-6/2007)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Years

1982-1989 (N=855) 1990-1994 (N=1,861)

1995-1999 (N=1,877) 2000-6/2007 (N=3,040)

All p-values significant at p = 0.01 except comparison of 1995-1999 vs. 2000-6/2007

Half-life 1982-1989: 10.0 years; 1990-1994: 12.4 years; 1995-1999: n.c.; 2000-6/2007: n.c.

Su

rviv

al (

%)

ISHLT

2009

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE : ENFANTS

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE selon l’année de la greffe

Periode de greffe effectif survie à 1 an

2005-2007 1035 71.5%

Excellente +++Reprise de l ’activité professionnelle 3 à 6 mois après

la greffeActivité physique et sportive « normale »Enfants : croissance normale, scolarité normale Inconvénients : traitement à vie, contrôles réguliers

dans le centre transplanteur, pb psychologiquesGrossesse possible : pas de malformations, mais plus

de prématurité et RCIU. Pas + de rejets chez la mèrePaternité : pas de pb !!


QUALITE DE VIE

Transplantation cardiaque

Réadaptation cardiaque

2 objectifs phase initiale

Restauration de l’autonomie dans les mouvements quotidiens

Lutte contre les conséquences de l ’intervention: Kinesithérapie respiratoire Assouplissements Relance musculaire segmentaire et

globale

3 mois après la transplantation cardiaque

Autonomie complète du patient

Réadaptation sur le mode ambulatoire 40-70%PMT

Guidé par épreuve d’effort et mesure des échanges gazeux Cinétique FC Profil tensionnel VO2 max

VO2 max

Volume maximal d’oxygène qu’un organisme aérobie peut consommer en unité de temps lors d’un exercice dynamique aérobie maximal

Excellent indicateur des performances potentielles dans les épreuves d’endurance

H 45 ml/mn/kg F 35ml/mn/kg

VO2 max

VO2 max= Débit cardiaque maximal x quantité maximale d’extraction O2 du sang arteriel

Déterminée par une épreuve d’effort avec mesure concommittante consommation O2 et production oxyde de carbone

Aptitude à l ’exercice diminuée VO2max < sujets normaux (20-22 vs 34

ml/kg/mn)Leung 2003 : 40% des TC = VO2max < 50%

Nle 46% = entre 50 et 70% de la Nle 10% = entre 70 et 90%

3% = > 90%

Charge maximale (en watts) et temps de travail sur ergomètre diminués


ADAPTATION A L’EXERCICE

Mécanismes Cœur dénervé +++ : incompétence chronotrope à l’effort (réinnervation

progressive, accélération FC lié aux catécholamines Baisse de la masse musculaire dysfonction diastolique du greffon (baisse VES)

Rôle de la qualité du greffon, correspondance poids-taille, âge et état général du receveur au moment de la greffe

Facteurs négatifs : âge du receveur durée de l ’attente, du séjour en réanimation surpoids acquis après la greffe

TRANSPLANTATION CARDIAQUEADAPTATION A L’EXERCICE

EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT

Partiellement efficaceNormalisation partielle de la réponse

chronotrope à l’exercice chez 34% des patients au bout d’un an (Squires 2002) mais : Pas de relation avec l’intensité de l’exercice postop Pas d’influence sur la VO2 max

1 an avant, 3 mois après TC 3 et 12 mois après TC

Kavanagh 2003 : programme de réentraînement à l’effort durant 16 mois chez 36 hommes greffés cardiaques, évaluation à l’issue du programme et 12 ans après :

EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT


PERSPECTIVES D’AVENIR

Améliorer les traitements immunosuppresseurs

Augmenter le nombre de donneursLa xénogreffeLe cœur mécanique

Différentes voies possibles :


AMELIORER L’IMMUNOSUPPRESSION

Améliorer les traitements actuels Néoral° : microémulsion ciclosporine, meilleure absorption et biodisponibilité FK 506 (Prograf°) : même famille que ciclo, même toxicité rénale mais moins

d ’effets 2° « mineurs ». Traitement des rejets corticorésistants Cellcept° : a fait disparaître le rejet aigu précoce Certican° (everolimus) : prévient l’atteinte coronaire

Immunosuppression spécifique Vis-à-vis du donneur Induction de tolérance (injection au receveur de cellules du donneur avant la

greffe)


AUGMENTER LE NOMBRE DE PRELEVEMENTS

Stagnation (diminution) du nombre de transplantations d’organes dans le monde et plus particulièrement en France Décès en attente : 14% en 2000, 9% en 2002 Durée médiane d ’attente : 3.7 mois (rein : 15…)

Cause majeure : pénurie de donneursRaison principale : refus des familles

Evolution du devenir des personnes décédées en état de mort encéphalique recensées

INCIDENCE SUR LA DUREE D’ATTENTE

25 % des enfants inscrits en liste d'attente décèdent avant la greffe (contre 11,4 % pour les adultes)


PRELEVEMENTS : LE MODELE ESPAGNOL

Taux moyen de prélèvement d ’organes France : 25 /millions d’habitants/an Etats-Unis : 24 Espagne : 35

Le nombre de donneurs potentiels (sujets en état de mort cérébrale) n’a pas diminué

Objectif : augmenter le nombre de prélèvementsMoyens : information du public, formation des médecins et

personnel soignant (Espagne)

PRELEVEMENT D’ORGANES : LE MODELE ESPAGNOL (2005)

France : 24.6 en 2008

Recensés comme donneurs : 45.3 pmh en 2005, 50 pmh en 2008

Taux de prélèvementd’organespar milliond’habitants

France : taux de prélèvement d’organes selon les régions en 2005

EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE PRELEVEMENT D’ORGANES EN FRANCE

51% des sujets recensés comme donneurs potentielsne sont pas prélevés

Taux d'opposition en 2007 dans les régions

Taux d’oppositionau prélèvement : 31.3% en 200530.7% en 2008

AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?

AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?


LA XENOGREFFE

Ce n ’est pas pour demain…Problèmes majeurs = rejet,

transmission de virusEspèces testées : babouin, porc ++Induction de tolérance

Greffe d’un organe animal dans un organisme humain

Le Monde, mai 2002


LE CŒUR MECANIQUEAssistance circulatoire mécanique

pour attendre la greffe pour remplacer la greffe

Novacor, Heart Mate, TCI, Berlin Heart, JARVIK 2000Problèmes majeurs

Thrombose et infection Source d’énergie

Comme solution d ’attente : améliore les résultats immédiats de la transplantation

Jarvik 2000

CARMAT : premier cœur artificiel français entièrement implantable

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