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Étude de la relation entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence et de déclin cognitif dans une population âgée
canadienne
Mémoire
Mohamed Nafti
Maîtrise en épidémiologie
Maître ès sciences (M. Sc.)
Québec, Canada
© Mohamed Nafti, 2017
Étude de la relation entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence et de déclin cognitif dans une population âgée
canadienne
Mémoire
Mohamed Nafti
Sous la direction de :
Danielle Laurin, directrice de recherche
iii
Résumé
Des études observationnelles ont suggéré que l'utilisation de benzodiazépines pourrait augmenter
le risque de démence ou de déclin cognitif. Le présent travail vise à évaluer l'association entre
l'exposition aux benzodiazépines et l'incidence de démence, de maladie d'Alzheimer et d'atteintes
cognitives sans démence, à partir des données des trois phases de l'Étude sur la santé et le
vieillissement au Canada. Les résultats révèlent que l'exposition aux benzodiazépines est associée
à un risque significativement élevé d'altérations cognitives mais ne suggèrent pas d'association
avec le risque de démence. Les mécanismes par lesquels les benzodiazépines pourraient induire
un déclin cognitif devraient être explorés plus profondément.
iv
Abstract
Several observational studies suggested that the use of benzodiazepines could increase the risk of
dementia or cognitive decline. The present work aims to evaluate the association between
exposure to benzodiazepines and the incidence of dementia, Alzheimer's disease and cognitive
impairment ‒ not dementia using data from the three phases of the Canadian Study of Health and
Aging. Results showed that the exposure to benzodiazepines is significantly associated with a
higher risk of cognitive impairment but did not suggest any association with the risk of dementia.
The mechanisms by which benzodiazepines possibly induce cognitive decline should be explored
further.
v
Table des matières
Résumé .............................................................................................................................................. iii Abstract ............................................................................................................................................. iv Table des matières ............................................................................................................................ v Liste des figures ............................................................................................................................... vi Liste des abréviations ..................................................................................................................... vii Remerciements ................................................................................................................................. ix Avant-propos ..................................................................................................................................... x Chapitre 1: Introduction générale .................................................................................................... 1 Chapitre 2: Recension des écrits..................................................................................................... 3
2.1 Introduction ....................................................................................................................................... 3 2.2 Démence et maladie d'Alzheimer ..................................................................................................... 4
2.2.1 Prévalence et incidence .................................................................................................................... 4 2.2.2 Facteurs de risque et de protection ................................................................................................... 5 2.2.3 Signes et évolution ............................................................................................................................ 5 2.2.4 Étiologies ........................................................................................................................................... 7 2.2.5 Diagnostic et classification ................................................................................................................ 7 2.2.6 Prise en charge ................................................................................................................................. 8
2.3 Atteintes cognitives ........................................................................................................................... 9 2.3.1 Atteintes cognitives sans démence ................................................................................................. 10 2.3.2 Prévalence ...................................................................................................................................... 10 2.3.3 Tests cognitifs ................................................................................................................................. 11
2.4 Benzodiazépines ............................................................................................................................. 11 2.4.1 Structure et classification ................................................................................................................ 11 2.4.2 Mécanisme d'action ......................................................................................................................... 12 2.4.3 Utilisation clinique ........................................................................................................................... 13 2.4.4 Principaux effets indésirables .......................................................................................................... 15 2.4.5 Données d'utilisation dans la population générale .......................................................................... 17
2.5 Les benzodiazépines chez le sujet âgé .......................................................................................... 20 2.5.1 Données d'utilisation ....................................................................................................................... 20 2.5.2 Usage à risque ................................................................................................................................ 22 2.5.3 Effets indésirables ........................................................................................................................... 24
2.6 Études épidémiologiques sur l'association entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence ou de déclin cognitif .............................................................................................................. 26
2.6.1 Études sur la démence.................................................................................................................... 27 2.6.2 Études sur le déclin cognitif ............................................................................................................. 30 2.6.3 Études sur la démence et le déclin cognitif ..................................................................................... 33
2.7 Objectifs .......................................................................................................................................... 34 Chapitre 3: Étude sur la santé et le vieillissement au Canada ................................................... 35
3.1 Introduction ..................................................................................................................................... 35 3.2 Objectifs et méthodes ..................................................................................................................... 35
3.2.1 Première phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ÉSVC-1) .......................... 36 3.2.2 Deuxième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ÉSVC-2) ........................ 38 3.2.3 Troisième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ÉSVC-3) ......................... 38
3.3 Exposition aux benzodiazépines ..................................................................................................... 38 Chapitre 4: Benzodiazepine use and risk of all-cause dementia, Alzheimer's disease and
cognitive impairment ‒ not dementia: The Canadian Study of Health and Aging ............... 41 Chapitre 5 : Discussion et conclusion générale .......................................................................... 59 Bibliographie .................................................................................................................................... 69 Annexes ............................................................................................................................................ 89
Annexe 1: Principales étiologies des démences ................................................................................... 89 Annexe 2: Critères diagnostiques de la MA selon le DSM-IV-TR ......................................................... 90 Annexe 3: Critères diagnostiques du trouble cognitif léger selon le DSM-5 ......................................... 91 Annexe 4: Liste des benzodiazépines .................................................................................................. 92 Annexe 5: Différents types de mémoires .............................................................................................. 93 Annexe 6: Principales études épidémiologiques .................................................................................. 94
vi
Liste des figures
Figures
Chapitre 3
Figure 1: Ordinogramme de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada .................................. 39
Chapitre 5
Figure 2 : Évolution des fonctions cognitives lors des démences ......................................................... 62 Figure 3 : Variation du score 3MS et du seuil de détection durant les trois phases de l'ÉSVC ............ 64 Figure 4 : Variation des demi-vies des benzodiazépines disponibles à l'ÉSVC-1 ................................ 67
vii
Liste des abréviations
3MS Modified Mini-Mental State examination AD Alzheimer's Disease ADRDA Alzheimer's Disease and Related Disorders Association AINS Anti-inflammatoires non stéroïdiens AIREN Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences ASH Anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques AVC Accident vasculaire cérébral AVLT Auditory verbal learning test BZD Benzodiazépine(s) BVRT Benton Visual Retention Test CaPS Caerphilly Prospective Study CIND Cognitive impairment ‒ not dementia CASI Cognitive abilities screening instrument CSHA Canadian Study of Health and Aging DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-III-R Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 3rd Edition Revised DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 4th Edition DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 4th Edition Text Revision DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 5th Edition DSS Test Digit Symbol Substitution Test EPESE Established Populations for Epidemiologic Studies in the Elderly ÉSVC Étude sur la santé et le vieillissement au Canada ÉSVC-1 Première phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada ÉSVC-2 Deuxième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada ÉSVC-3 Troisième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada EVA Epidemiology of Vascular Aging FTT Finger Tapping Test GABA Acide γ- aminobutyrique HR Hazard ratio HTA Hypertension artérielle IC Intervalle de confiance ICD International Classification of Diseases IMC Indice de masse corporelle IST Isaacs Set Test LASA Longitudinal Aging Study Amsterdam MA Maladie d'Alzheimer MMSE Mini-Mental State Examination NINCDS National Institute for Neurological and Communication Disorders and Stroke OMC Test Orientation-Memory-Concentration Test NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs OMS Organisation mondiale de la santé PAQUID Personnes Âgées Quid RAMQ Régie de l'assurance maladie du Québec RC Rapport de cotes RCPM Raven’s coloured progressive matrices RR Risque relatif SNC Système nerveux central SPMSQ Short Portable Mental Status Questionnaire TMT-A Trail Making Test - Part A TMT-B Trail Making Test - Part B UK-CPRD UK-based Clinical Practice Research Datalink
viii
“ Celui qui aime à apprendre est bien près du savoir.”
Confucius
ix
Remerciements
Mes remerciements chaleureux, ma reconnaissance et ma profonde gratitude vont d'abord
à ma directrice de recherche Danielle Laurin qui m'a donné l'opportunité de travailler sur ce sujet
tout en m'offrant un rigoureux encadrement scientifique et un support inconditionnel. Je vous
remercie pour votre disponibilité tout le long de ce travail, pour vos précieux conseils, pour votre
souci constant de la précision et de la qualité, pour votre compréhension, et surtout pour vos
encouragements et votre soutien moral dans les moments les plus difficiles. Votre dynamisme,
votre professionnalisme et votre sens de l'humain forcent l'admiration. J'ai énormément appris
grâce à votre expertise et vos connaissances remarquables en épidémiologie. Vous avez su
renforcer en moi la passion de la recherche scientifique et vous continuerez à m'inspirer bien au
delà de ce travail.
Mes remerciements sincères vont également à Pierre-Hugues Carmichael, biostatisticien
au Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec, pour son temps, pour sa précieuse
collaboration, pour sa patience et pour ses généreuses explications qui ont éclairé ma lanterne et
m'ont aidé à mieux cerner mon travail.
Mes amitiés vont à tous les membres du CEVQ pour leur accueil, et plus particulièrement à
Sandra Lefrançois, technicienne en administration, pour son soutien logistique et pour sa bonne
humeur constante.
Ce projet de recherche est aussi dédié à toutes les personnes qui m'ont aidé à sa
réalisation, à commencer par mes professeurs du département d'épidémiologie de l'Université
Laval pour l'enseignement de qualité que j'ai reçu, à ma famille qui n'a jamais cessé de
m'encourager et de croire en moi et à toute la communauté scientifique qui œuvre pour un monde
meilleur.
À tous les miens, qu’aucun ne se sente oublié. Merci !
x
Avant-propos
Ce mémoire inclut un manuscrit d'article scientifique qui sera soumis pour publication ultérieure.
L'auteur du mémoire est également l'auteur principal de l'article. Le titre de l'article est:
Benzodiazepine use and risk of all-cause dementia, Alzheimer's disease and cognitive
impairment ‒ not dementia: The Canadian Study of Health and Aging. Les coauteurs sont Pierre-
Hugues Carmichael1 et Danielle Laurin1,2.
En collaboration avec les coauteurs, le rôle de l'auteur principal a été de définir les variables à
l'étude, de les extraire de la banque de données afin de construire le jeu de données, de participer
à la sélection des analyses appropriées, d'interpréter les résultats statistiques et de rédiger la
version pour publication.
1 Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec, Centre de Recherche du CHU de Québec,
Québec, Canada.
2 Université Laval, Faculté de pharmacie, Québec, Québec, Canada.
1
Chapitre 1: Introduction générale
Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la population mondiale connait un vieillissement
général et accéléré. Le pourcentage de personnes âgées de 65 ans et plus dans le monde passera
de 9 % à 17 % entre 2015 et 2050 (1). Ce vieillissement est plus prononcé dans des pays
développés comme le Canada où la population des 65 ans et plus passera de 16 % (2) à 25 %
durant la même période (3), et n'est pas sans comporter certaines conséquences dont la survenue
plus fréquente des maladies liées à l'âge et l'augmentation de la consommation des
médicaments (4–6). Les personnes âgées ont en effet un accès plus facile aux médicaments sur
ordonnance et un contact plus fréquent avec les prescripteurs. Cette facilité d’accès combinée aux
changements physiologiques liés au vieillissement les rend plus sensibles aux effets indésirables
des médicaments et au risque de dépendance (7,8).
Parmi les maladies liées à l'âge, on trouve la démence, qui représente aujourd'hui la principale
cause d'invalidité et de perte d'autonomie parmi les personnes âgées dans le monde. Cette maladie
particulièrement éprouvante pour les personnes atteintes et leur entourage représente
environ 12 % des années vécues avec une invalidité due à une maladie non transmissible et la
première cause de dépendance chez le sujet âgé (9). Les estimations du fardeau économique
mondial des démences ont été évaluées à 818 milliards de dollars américains en 2015, avec une
augmentation de 35 % par rapport à 2010 (10). La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus
répandue des démences et même si plus d'un siècle nous sépare de sa première description, le
niveau actuel des connaissances sur son étiopathogénie reste encore limité. Cependant, plusieurs
substances ont été soupçonnées d'induire ou d'influencer la trajectoire des démences. Les
benzodiazépines en font partie et des études épidémiologiques ont suggéré un lien entre leur
consommation et le risque de démence (11–21).
Les benzodiazépines, introduites aux années soixante comme traitement de l’anxiété et de
l’insomnie (22), avaient remplacé progressivement des molécules aux effets indésirables graves et
fréquents telles que les bromures, les barbituriques et les antihistaminiques sédatifs (23).
L’utilisation de ces molécules n’est cependant pas sans risques, dont les plus connus sont les
troubles de mémoire et de l’attention. Les personnes âgées en demeurent les premiers
consommateurs (24–26), malgré des données cliniques suggérant plus de prudence à cause des
effets indésirables (7,27). En effet, la prévalence de l'utilisation des benzodiazépines dans cette
population est estimée entre 9 et 20 % et peut même atteindre 30 % chez les personnes âgées de
plus de 85 ans (28).
L'objectif de ce travail de recherche est de mesurer et déterminer le sens de l'association entre la
prise de benzodiazépines et le risque subséquent de démence, incluant la MA, et de déclin cognitif.
2
Les données utilisées sont issues de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ÉSVC),
une étude longitudinale multicentrique de 10 ans portant sur l'épidémiologie de la démence chez
les personnes âgées canadiennes.
Le présent mémoire comprend cinq parties. D'abord l'introduction générale, suivie du chapitre 2 qui
fait état des connaissances actuelles sur les démences et de façon plus spécifique la MA. La
littérature existante sur les benzodiazépines et leur utilisation chez le sujet âgé est ensuite
présentée, ainsi que les études épidémiologiques étudiant l'association de la prise de ces
médicaments avec le risque de démence ou de déclin cognitif. L'hypothèse de recherche et les
objectifs spécifiques du projet de mémoire sont présentés à la fin de ce chapitre. La méthodologie
de l'ÉSVC est ensuite détaillée au chapitre 3. Le chapitre 4 comprend le manuscrit d'un article qui
sera soumis ultérieurement pour publication. Enfin, le chapitre 5 présente les analyses réalisées,
les résultats et la discussion avant de finir avec une conclusion générale.
3
Chapitre 2: Recension des écrits
2.1 Introduction
Les mots "démence" et "dément" apparaissent régulièrement aussi bien dans le langage courant
que médical à partir du XVIIIème siècle avec un sens général de folie. C'est grâce aux travaux
datant du début du XIXème siècle de Philippe Pinel1 et de son élève Étienne Esquirol2 que le mot
démence prend une valeur plus particulière en médecine. Pour Pinel, en 1801, la démence est
caractérisée par la "succession rapide non interrompue d’idées isolées, d’émotions légères et
disparates, de mouvements désordonnés, d’extravagance, d'oubli complet de tout état antérieur,
d'abolition de la faculté d’apercevoir les objets par les impressions faites sur les sens, d'oblitération
du jugement, d'activité continuelle sans but et sans dessein et nul sentiment de son existence" (29).
Après Pinel, Esquirol développa ce concept en s’imposant comme l’auteur de référence pour la
première moitié du XIXème siècle (30). Un siècle après, soit en 1906, Alois Alzheimer3,
histopathologiste et neurologue allemand, va décrire pour la première fois la dégénérescence
corticale qu'il a observée lors de l'autopsie du cerveau de sa patiente Auguste Dester, admise pour
démence. Un suivi détaillé de cinq ans a permis au médecin allemand de décrire, pour la première
fois, la maladie qui portera plus tard son nom (31).
De nos jours, la MA représente environ les deux tiers des cas de démence et sa prévalence chez
les personnes âgées de 65 ans et plus a été estimée par l'ÉSVC à 5,1 % de la population
canadienne (32). Des données canadiennes estiment à plus d'un million le nombre de personnes
qui seront atteintes de démences en 2038, soit 2,8 % de la population (33). La MA est la sixième
cause générale de décès aux États-Unis (34), deuxième cause de mortalité chez les 65-74 ans et
première au-delà de 75 ans (35). Et lors d'une étude étatsunienne, la survie moyenne d'une
personne atteinte de MA était de 7 années une fois que le diagnostic est posé, contre 11 ans chez
les sujets de contrôle (36).
1 Philippe Pinel, né le 20 avril 1745 à Jonquières en France et mort le 25 octobre 1826 à Paris, est aliéniste (synonyme
ancien de psychiatre) et docteur en médecine à Toulouse en 1733. Débute d'abord sa carrière médicale à Montpellier puis s'installe à Paris. Médecin de l'Hospice de Bicêtre puis de la Salpêtrière, il est nommé professeur de l'École de Santé de Paris en 1794 après la réorganisation de la médecine où il enseignera la pathologie interne. Pinel fut médecin de Napoléon. Il est connu pour avoir amélioré le sort des malades mentaux et leurs conditions d'internement en les libérant de leurs chaînes. Il est l'un des précurseurs de la médecine mentale du XIXè s. avec Cabanis. Il mourra à la Salpêtrière en 1826. Ses principaux ouvrages sont : "Nosographie philosophique" et "Traité médico-philosophique sur l'aliénation mentale". 2 Jean Etienne Dominique Esquirol, né le 3 février 1772 à Toulouse et mort le 12 décembre 1840 à Paris, est aliéniste. Il fut
successeur de Pinel à la Salpêtrière puis Directeur de la Maison de Charenton. Membre de l'Académie de Médecine. Fondateur de la psychiatrie. Dispensera le premier un enseignement sur les maladies mentales. Sera à l'origine de la loi sur les aliénés de 1838. Publie "Des maladies mentales considérées sous le rapport médical, hygiénique et médico-légal". Il aura pour mission de faire le point sur l'état sanitaire des hospices d'aliénés en France entre 1808 et 1810. 3 Alois Alzheimer, né le 14 juin 1864 à Marktbreit en Allemagne et mort le 19 décembre 1915 à Breslau en Pologne, est
histopathologiste et neurologue allemand. Le terme maladie d'Alzheimer est employé pour la 1ère fois en 1910 par E. Kraepelin pour décrire les travaux d'Alois Alzheimer.
4
2.2 Démence et maladie d'Alzheimer
La démence est un trouble de la mémoire et de l'idéation, suffisamment important et prolongé pour
retentir sur la vie quotidienne (37). Elle est due à une maladie cérébrale, habituellement chronique
et progressive, caractérisée par une altération de nombreuses fonctions corticales supérieures,
dont la mémoire, l'idéation, l'orientation, la compréhension, la capacité d'apprendre, le langage et le
jugement. Lors d'une démence, les déficiences des fonctions cognitives s'accompagnent
habituellement d'une détérioration du contrôle émotionnel, du comportement social et de la
motivation (38). La MA est la forme la plus commune de démences (39) et serait à l’origine de 60 à
70 % des cas (40).
2.2.1 Prévalence et incidence
La majorité des cas de démence se rencontre après 65 ans, et même après 75 ou 80 ans (41).
On estime dans l’ensemble de la population mondiale qu’entre 5 et 8% des personnes âgées
de 60 ans et plus seront atteintes de démence à un moment donné de leur vie (41,42). L'OMS a
estimé à 46,8 millions le nombre de personnes vivant avec une démence en 2015 avec un nombre
de 9,9 millions de nouveaux cas chaque année (10). Ce nombre doublera tous les 20 ans et devrait
atteindre les 76 millions en 2030 et 136 millions en 2050 (42). L’incidence des démences augmente
exponentiellement avec l’âge et elle double à chaque fois que l'âge augmente de 6,3 années.
Elle passe de 3,9/1 000 personnes-années à l’âge de 60-64 ans, à 104,8/1 000 personne-années
après 90 ans (10). Ces estimations mondiales ont été revues à la hausse depuis 2009, et une
différence d'environ 13 % proviendrait des pays à revenus faibles ou moyens où le nombre de
démences ne cesse d'augmenter. La moitié des nouveaux cas est en effet enregistrée en
Asie (49%), le quart en Europe (25%), 18 % en Amérique et 8 % en Afrique (10).
La prévalence de la démence au Canada au début des années 1990 a été estimée à 8 % chez les
personnes âgées de 65 ans et plus, et plus élevée chez les femmes (8,6 % chez les femmes
et 6,9 % chez les hommes) (43,44). Elle passe de 2,4 % chez les 65-74 ans à 11,1 % chez les
75-84 ans, et à 34,5 % chez les 85 ans et plus (45). La prévalence est beaucoup plus élevée chez
les personnes admises en centre d'hébergement où elle atteint les 70 à 80 % (46).
L’étude d'incidence de la démence au Canada révèle que les taux sont de 21,8 femmes et
de 19,1 hommes pour 1 000 personnes âgées et par année. Cela correspond à 60 150 nouveaux
cas de démences par année (47).
D'après la quatrième édition du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV),
la prévalence de la MA augmente elle aussi fortement avec l'âge. À l'âge de 65 ans, elle est
de 0,8 % chez la femme et 0,6 % chez l'homme. À 85 ans, elle est de 14 % chez la femme et 11 %
5
chez l'homme, et à 95 ans elle est de 41 % chez la femme et 36 % chez l'homme (48). Chez les
personnes âgées canadiennes, la prévalence de la MA est estimée à 5,1 % (43), et passe de 1 %
chez les sujets âgés de 65 à 74 ans à 6,9 % chez les 75-84 ans et 26 % chez les 85 ans et
plus (43). Les études d'incidence de la MA au Canada réalisées en 1992 ont révélé des taux
de 7,4 personnes-année chez les femmes de 65 ans et plus et de 5,9 chez les hommes du même
âge (47).
2.2.2 Facteurs de risque et de protection
Malgré un manque de consensus (32), un certain nombre de facteurs de risque ou de protection
des démences a été documenté. L'âge est le facteur le plus cité. La prévalence et l'incidence de la
démence augmentent de façon exponentielle après 65 ans. Quant au sexe, il est un facteur de
risque controversé. Pour certains auteurs, l'incidence de la MA est plus élevée chez la femme alors
que le risque pour la démence vasculaire est plus élevé chez l'homme (45).
D'autres facteurs de risque ont été identifiés tels que le faible niveau éducationnel (49), l'histoire
familiale (50), les facteurs génétiques (51), les traumatismes crâniens (33), les facteurs de risque
des pathologies vasculaires4 (52), les mauvaises habitudes de vie5 (49) et la maladie dépressive à
un âge avancé (53). Pour certains auteurs, le mode de vie représenterait près de 60% de
l'ensemble des facteurs de risque (33). Certains facteurs environnementaux dont l’aluminium (54),
les pesticides (55), les solvants organiques (56) et les champs électromagnétiques (57) ont déjà été
considérés comme des facteurs précipitant la démence (45), mais les résultats demeurent
incertains (58).
Pour ce qui est des facteurs protecteurs, des études épidémiologiques suggèrent que la
consommation modérée d’alcool (vin rouge) (59), le traitement anti-inflammatoire (59), la
stimulation cognitive (49), un niveau d'instruction élevé (60) et la pratique régulière d'activité
physique (61) réduiraient le risque de démence. D'après Larson et al. l'activité physique jouerait
même un rôle prépondérant dans la diminution de ce risque (40 %) (62).
2.2.3 Signes et évolution
La caractéristique essentielle de la démence est l'apparition de déficits cognitifs multiples qui
comportent une altération de la mémoire et au moins l'une des perturbations cognitives
4 Antécédents d'accident vasculaire cérébral, souffle carotidien, diabète de type 2, hypertension et hypotension artérielles,
arythmies, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, insuffisance cardiaque, cardiopathies ischémiques et ischémie cérébrale transitoire. 5 Manque d'activité physique, obésité, tabagisme.
6
suivantes: aphasie6, apraxie7, agnosie8 ou perturbation des fonctions exécutives9. Ces déficits,
suffisamment sévères pour entraîner une altération significative du fonctionnement professionnel
ou social, doivent représenter un déclin par rapport au niveau de fonctionnement antérieur (48). Ils
touchent différemment chaque personne atteinte et varient suivant la cause sous-jacente de la
démence et suivant la personnalité du patient (40).
Des symptômes comportementaux et psychologiques peuvent être associés aux signes cognitifs à
des degrés différents et comprennent des troubles de la perception, de la pensée, de l'humeur ou
du comportement (par exemple délires, troubles de l'identification, hallucinations, agitation,
euphorie, désinhibition, apathie10, hyperémotivité, manifestations dépressives, anxiété, troubles du
sommeil, troubles des conduites alimentaires) (63).
Les signes et les symptômes évoluent généralement en 3 phases (64). D'abord, une phase de
début qui passe souvent inaperçue car la maladie apparait graduellement. Ensuite et à mesure que
la démence progresse, une phase d'état s'installe avec des signes et des symptômes plus francs.
Cette phase est suivie par une dernière phase terminale caractérisée par une dépendance et une
inactivité presque totales, des troubles de la mémoire importants et des signes et des symptômes
physiques plus évidents. Durant cette phase, la perte de conscience spatio-temporelle, la difficulté
à reconnaître les proches et la nécessité d'une aide accrue pour les soins d’hygiène personnelle
sont exacerbées (40).
Cependant, les démences sont très hétérogènes sur le plan clinique et il est difficile de décrire un
tableau ou une évolution type pour chaque étiologie. Lors de la MA, les troubles de la mémoire sont
souvent les premiers à apparaître et représentent le principal motif de consultation.
La désorientation est le plus souvent fluctuante au début, mais elle dépasse une simple
dysmnésie11. Les patients ne discriminent plus les longues durées (l’année, la saison, le mois), puis
les durées plus courtes (le moment de la journée, le jour ou la nuit). La désorientation spatiale est
plus tardive et survient surtout en cas de changement de lieu. Avec l’évolution de la maladie,
des troubles spécifiques du langage (aphasie), de la gestualité (apraxie) et de la reconnaissance
perceptuelle (agnosie) apparaissent progressivement. Le plus caractéristique et le plus précoce des
troubles du langage est la difficulté, puis l’impossibilité à évoquer des mots (manque du mot).
6 L'aphasie est une détérioration du langage qui peut se manifester par une difficulté à la dénomination d'objets ou de
personnes. 7 L'apraxie est une altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des capacités motrices, des fonctions
sensorielles et une compréhension des consignes intactes. 8 L'agnosie est l'impossibilité de reconnaître ou d'identifier des objets malgré des fonctions sensitives et sensorielles
intactes. 9 Les fonctions exécutives comprennent la capacité à penser de façon abstraite, à planifier, initier, organiser dans le temps,
contrôler et arrêter un comportement complexe. L'altération de la pensée abstraite peut se manifester par une difficulté à faire face à des tâches nouvelles et par l'évitement de situations qui impliquent le traitement d'informations nouvelles et complexes. 10 Lenteur à agir et à réagir, passivité. 11 La dysmnésie est un trouble de la mémoire caractérisé par une évocation difficile ou incomplète des souvenirs.
7
La gestualité, plus automatisée que la communication verbale, n'est pas perturbée de façon
évidente au début. Les gestes, même les plus élaborés, restent longtemps intacts dans la MA.
Dans de rares cas, l'agnosie et l'apathie peuvent faire partie des symptômes prédominants, voire
même inauguraux de la MA. Enfin, à ce tableau cognitif s’ajoutent de fréquents troubles de
l’humeur et des symptômes psychotiques, considérés comme facteurs de mauvais pronostic (65).
2.2.4 Étiologies
Les étiologies des démences sont multiples. En effet, tous les mécanismes de souffrance et tous
les types de lésions du cerveau peuvent aboutir à un état démentiel pour peu que certaines zones
stratégiques soient touchées de façon extensive et/ou bilatérale, et que les structures servant les
fonctions instrumentales soient épargnées (65).
Il existe de nombreuses formes ou causes de démence. On distingue deux grandes classes: les
démences dégénératives qui sont dues à des dégénérescences des neurones cérébraux et les
démences non dégénératives qui sont causées par un agent ou un ensemble de pathogènes de
nature vasculaire, infectieuse, traumatique, toxique ou tumorale (45,66) (voir Annexe 1: Principales
étiologies des démences). La MA est la forme la plus commune (deux tiers des cas) (67).
Les autres formes répandues sont notamment la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy
(accumulation anormale de protéines qui se développent à l’intérieur des cellules nerveuses), et la
démence fronto-temporale (dégénérescence des lobes frontaux du cerveau), conséquence de
plusieurs maladies (68). Les frontières entre les différentes formes de démence ne sont pas
nettes (48) et les formes mixtes sont fréquentes, particulièrement chez les personnes plus
âgées (37).
2.2.5 Diagnostic et classification
Le diagnostic d'une démence est avant tout clinique et repose sur un faisceau d'arguments
recueillis au cours d'une évaluation médicale. Il comporte un interrogatoire du patient, une
appréciation de l'état général et cardiovasculaire, une évaluation globale des fonctions cognitives,
une évaluation fonctionnelle appréciant le retentissement des troubles cognitifs sur la vie
quotidienne, la recherche de troubles thymiques et comportementaux associés et enfin un examen
clinique (37,69).
Des examens complémentaires sont souvent nécessaires et comprennent au minimum un bilan
biologique et une imagerie cérébrale. D'autres investigations dictées par le contexte
clinique (évaluation neuropsychologique, ponction lombaire, imagerie cérébrale fonctionnelle, étude
génétique, etc.) peuvent compléter le bilan initial.
8
L'examen anatomopathologique cérébral, seul moyen à ce jour capable d'apporter un diagnostic
étiologique avec certitude, ne peut être fait qu'en post-mortem. Le but étant de confirmer le
diagnostic mais aussi de prévenir la famille en cas de découverte d'une forme familiale (37).
Dans le cadre d'une MA, l'examen neuropathologique met en évidence la présence de deux types
de lésions cérébrales: les plaques amyloïdes et les neurones en dégénérescence neurofibrillaire.
Ces lésions peuvent être associées à d'autres modifications cérébrales macroscopiques (atrophie,
dilatation ventriculaire) et microscopiques (perte neuronale, réaction gliale et microgliale, altération
des microvaisseaux) (70).
Le diagnostic clinique de la MA repose sur un ensemble de six critères proposés par le DSM (48)
(voir Annexe 2: Critères diagnostiques de la MA selon le DSM-IV-TR). Cette maladie peut être
classée en deux sous-types suivant le début: une forme précoce si elle commence avant l'âge
de 65 ans et une forme tardive si le début de la démence se situe après cet âge (48).
2.2.6 Prise en charge
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement qui permet de guérir une démence ou d’en modifier
l’évolution (40). La prise en charge pluridisciplinaire des démences est surtout guidée par deux
objectifs généraux: d'une part améliorer la qualité de vie de la personne atteinte et de son
entourage, et d'autre part stimuler ses capacités résiduelles (64). Cette prise en charge comprend
le traitement médicamenteux, le traitement des pathologies associées, le traitement des troubles
psycho-comportementaux, les interventions non médicamenteuses et la mise en place d'aides
sociales afin de permettre le maintien à domicile des patients (37,71).
Les traitements médicamenteux actuellement sur le marché sont des traitements symptomatiques.
Il s'agit des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase: le donépézil, la rivastigmine, la galantamine, et
d'un antiglutamate: la mémantine. Cependant le coût de ces médicaments reste élevé pour des
résultats cliniques jugés insatisfaisants par certains auteurs (72).
Le traitement des pathologies associées visera surtout les facteurs de risque cardiovasculaires et
les pathologies chroniques associées dont la décompensation pourrait induire un syndrome
confusionnel. La correction des déficits sensoriels et le maintien d'un bon état nutritionnel sont
également nécessaires (37).
Le traitement des troubles psycho-comportementaux est variable et peut s'agir suivant les cas du
traitement d'une agitation, d'une anxiété chronique ou d'un syndrome dépressif, des symptômes
psychotiques ou des troubles du sommeil. L'apparition de pareils symptômes doit d'abord faire
rechercher une éventuelle cause organique favorisante (douleur, trouble digestif, infection, etc.) ou
iatrogène (traitement anticholinergique, neuroleptique, etc.) (37).
9
Les interventions non médicamenteuses comprennent des approches thérapeutiques non
pharmacologiques qui prennent en compte l'aspect psychiatrique et comportemental de la démence
ainsi que l'environnement physique, familial et social du patient. Il peut s'agir de psychothérapies
individuelles ou de groupe impliquant une participation corporelle visant à restaurer ou maintenir
une autonomie suffisante (70), ou d'une prise en charge orthophonique dans le but de maintenir les
capacités de communication du patient avec son entourage. L'exercice physique, notamment la
marche, pourrait avoir un effet bénéfique sur certaines fonctions cognitives, sur les troubles de
l'humeur, du sommeil et du comportement (37).
Notons enfin que certains médicaments susceptibles d'aggraver les troubles cognitifs (73,74),
comportementaux ou de favoriser les comorbidités liées au syndrome démentiel telles que les
chutes devraient être évités et recherchés systématiquement devant l'apparition d'un syndrome
confusionnel (75). Les benzodiazépines font, en effet, partie de ces médicaments (37,73,76).
2.3 Atteintes cognitives
Le concept d'atteintes cognitives est relativement récent et n'a cessé d'évoluer. On peut citer
Kral (1962) qui a introduit la notion « d'oubli bénin » (benign senescent forgetfulness) (77) ou le
National Institute of Mental Health (1986) avec sa vision des "troubles de la mémoire associés à
l'âge" (age-associated memory impairment) (78). Aujourd'hui, on parle de trouble cognitif léger
grâce aux contributions de Peterson sur le sujet (79). Ce concept englobe les changements
cognitifs dépassant les changements observés lors d'un processus normal de vieillissement (80),
pouvant ou non aboutir sur une démence (81). Le trouble ou déficit cognitif léger apparaissait dans
l'annexe du DSM-IV dans la partie réservée aux "troubles nécessitant plus d'études avant d'être
reconnus". Désormais appelé trouble neurocognitif léger dans le DSM-5, il est décrit comme un
déficit plus important que le déclin cognitif normal dû à l'âge mais moins sévère que la démence
(appelée aussi trouble neurocognitif majeur dans le DSM-5) (voir Annexe 3: Critères diagnostiques
du trouble cognitif léger). Ce déficit est caractérisé par des problèmes cognitifs assez importants
pour être remarqués et mesurés mais pas assez pour compromettre l'autonomie d'une
personne (82).
De son côté, l'OMS définit le trouble cognitif léger comme « un trouble caractérisé par une
altération de la mémoire, des difficultés d'apprentissage et une réduction de la capacité à se
concentrer sur une tâche, sauf pendant des périodes de courte durée. Le sujet éprouve souvent
une fatigue mentale accentuée quand il fait des efforts mentaux, et un nouvel apprentissage peut
être subjectivement difficile même quand il est objectivement réussi. Aucun de ces symptômes ne
présente une sévérité suffisante pour justifier un diagnostic de démence ou de delirium » (38).
10
Les personnes atteintes d’un trouble cognitif léger présentent un ensemble de symptômes
différents et plusieurs causes sous-jacentes existent probablement. Le principal sous-type de ce
trouble est le sous-type amnésique, où la perte de mémoire est le symptôme principal. Le deuxième
sous-type est le non-amnésique, où la pensée critique, dont les facultés d’organisation, de
planification, de raisonnement, d’apprentissage ou de jugement sont affectées, mais pas la
mémoire (83). Le trouble de type amnésique, qui affecte principalement la mémoire, est plus
fortement associé à la MA (84). Cependant, les altérations cérébrales, bien que similaires à celles
observées lors de cette maladie, auront tendance à être moins graves (83). Les personnes
atteintes d’un trouble cognitif léger non-amnésique ont plus de risque de progresser vers une autre
forme de démence telle qu'une dégénérescence fronto-temporale ou la maladie à corps de
Lewy (83).
Cela dit, la recherche dans ce domaine est encore à ses débuts et de nombreuses questions
restent sans réponses. Il n’est donc pas encore possible de prévoir avec certitude si une personne
en particulier va développer une démence d'Alzheimer ou une maladie apparentée, rester stable ou
s’améliorer avec le temps (83).
2.3.1 Atteintes cognitives sans démence
Le CIND, pour "Cognitive impairment ‒ not dementia", a été défini par les chercheurs de l’ÉSVC
pour identifier un sous-groupe de sujets présentant un déficit cognitif mais qui ne répondent pas
aux critères de démence (85). Pour les individus appartenant à cette catégorie, l'origine présumée
de CIND était le délirium, l'alcoolisme chronique, la prise de drogues, la dépression, le retard
mental, les troubles de la mémoire liés à l'âge et autres maladies (cette dernière catégorie
comprend à son tour neuf autres sous-catégories). Certains auteurs reprochent au diagnostic de
CIND d'être un diagnostic d'exclusion, c'est à dire ceux qui n'entraient pas dans les catégories de
démence ou de fonctions cognitives normales étaient automatiquement classés dans cette
catégorie, d'où sa grande hétérogénéité (86).
2.3.2 Prévalence
Les études de prévalence des troubles cognitifs légers montrent une grande dispersion des
résultats qui dépendent en grande partie de la définition et des critères choisis (87). Ward et al. ont
publié en 2012 une revue de la littérature consacrée à ce sujet, et après examen de 35 études,
la prévalence du trouble cognitif léger était comprise entre 3 et 42 %, celle du trouble cognitif léger
de type amnésique a varié entre 0,5 et 31,9 % et celle du CIND entre 5,1 et 35,9 % (88). Trois ans
après, Alexander et al. (89) publiaient un travail similaire et les résultats trouvés étaient alors moins
dispersés: 2,48 à 14,9 % pour le trouble cognitif léger, 4,9 à 8,7 % pour le trouble cognitif léger
11
amnésique et 5,1 à 15,6 % pour le CIND (89). La prévalence du CIND en 1991-92 au Canada était
de 16,8 % chez les personnes âgées de 65 ans et plus lors de l'ÉSVC (43).
2.3.3 Tests cognitifs
Il existe un grand nombre de tests permettant d'explorer les fonctions cognitives. La première
échelle d'intelligence "WAIS-R" de Wechsler date de 1944 (90). Depuis, plusieurs autres échelles
ont été mises en œuvre, mais la plus utilisée demeure le Mini-Mental State examination (MMS) de
Folstein (1975) (91,92). Ce dernier se présente comme un outil d'évaluation globale des fonctions
cognitives et son administration dure environ 10 minutes. L'échelle comptant sur 30 points
comporte 11 items et évalue six dimensions: orientation, apprentissage, attention et calcul, rappel,
langage, praxies constructives (90).
Pour détecter les atteintes cognitives, les chercheurs de l’ÉSVC ont utilisé une version modifiée du
MMSE: le Modified Mini-Mental State examination (3MS). Cette variante, comptant sur 100 points,
proposée par Teng en 1987 (93), est constituée de 15 épreuves mesurant 15 dimensions
différentes et fournit en même temps le score du MMS, ce qui permet une comparaison. Le temps
de passation du 3MS, plus long que celui du MMS (environ 15 à 20 minutes), semble se justifier par
une sensibilité équivalente (91%), mais avec une meilleure spécificité (97%) (90).
2.4 Benzodiazépines
2.4.1 Structure et classification
Les benzodiazépines doivent leur nom à une structure chimique commune composée d'un noyau
formé d'un cycle benzène fusionné avec un cycle diazépine (94). Ces molécules font partie des
psychotropes12 et sont considérées comme des tranquillisants mineurs (95) dont l'action sur le
système nerveux central passe par les récepteurs de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) (96).
Et même si les benzodiazépines partagent une même activité pharmacodynamique, elles ne
possèdent pas toutes les mêmes indications et leurs actions varient en fonction de leurs propriétés
chimiques. D'après la classification anatomique, thérapeutique et chimique de l’OMS, les
benzodiazépines peuvent être séparées en quatre classes : les anxiolytiques, les hypnotiques et
sédatifs, les anticonvulsivants et enfin les myorelaxants (96). D'autres molécules sont rapprochées
des benzodiazépines et bien qu’elles n’aient pas la même structure chimique, elles possèdent un
12 Les psychotropes sont des substances susceptibles de modifier l'activité mentale, que ce soit au niveau de la vigilance,
des perceptions, du cours de la pensée ou de l'humeur. On retrouve entre autres, parmi ces substances, l'alcool, la cigarette, et des drogues telles que le cannabis et la cocaïne. Les substances psychotropes comprennent certaines substances médicamenteuses dont les antidépresseurs, les tranquillisants majeurs et les tranquillisants mineurs comprenant les anxiolytiques et les sédatifs hypnotiques.
12
mécanisme d’action et des effets proches. Elles sont donc dites "apparentées aux
benzodiazépines" et comprennent le zopiclone, le zolpidem, le zaleplon et l'eszopiclone.
À ce jour, on compte 41 molécules inscrites au registre de l'OMS (97) dont 18 sont actuellement
disponibles (ou en cours de commercialisation) au Canada (98) à savoir : le diazépam (VALIUMMD),
le chlordiazépoxide (LIBRAXMD), l'oxazépam (SERAXMD), le clorazépate potassique
(TRANXÈNEMD), le lorazépam (ATIVANMD), le bromazépam (LECTOPAMMD), le clobazam
(FRISIUMMD) et l'alprazolam (XANAXMD) comme anxiolytiques, le flurazépam (DALMANEMD), le
nitrazépam (MOGADONMD), le triazolam (HALCIONMD), le témazépam (RESTORILMD), le
midazolam (VERSEDMD), le zopiclone (IMOVANMD), le zolpidem (SUBLINOXMD), le zaleplon
(approuvé) (STARNOCMD) et l'eszopiclone (LUNESTAMD) comme hypnotiques et sédatifs et le
clonazépam (RIVOTRILMD) comme anticonvulsivant13 (voir Annexe 4).
Les benzodiazépines peuvent aussi être classées en fonction de leur demi-vie14. L'intérêt pour ce
concept s'est fortement accru durant les années 1970 et des composés avec une courte demi-vie
ont été synthétisés pour tenter d'éviter la lourde sédation induite par les premières benzodiazépines
telles que le diazépam. La longue demi-vie des premiers composés était responsable d'une
accumulation du produit dans le sang particulièrement préoccupante chez les personnes âgées.
Cependant, la durée d'action ne dépend pas uniquement de la vitesse de la dégradation chimique,
mais aussi de la quantité de médicament administrée. En effet, une grande quantité d'un composé
à courte durée d'action agira plus longtemps (23).
2.4.2 Mécanisme d'action
Depuis les années soixante, les benzodiazépines ont été largement utilisées dans le domaine de
l'anesthésie et pour le traitement de l'anxiété et de l'insomnie (99), et cela même avant que leur
pharmacologie ne soit bien étudiée (94). Aujourd'hui, nous en savons beaucoup plus sur leur
mécanisme d'action que sur celui de la plupart des autres médicaments psychiatriques.
Les premiers développements dans ce domaine sont venus de la découverte d'un des
neurotransmetteurs les plus répandus dans le cerveau (plus que la sérotonine ou la noradrénaline),
le GABA, et il s'agit du principal neurotransmetteur de type inhibiteur (23,100). La découverte de
l'implication du GABA et des benzodiazépines dans des mécanismes similaires de régulation du
stress, de l'anxiété, de la sédation, de l'induction du sommeil, de l'hypnose, ainsi que le contrôle de
l'épilepsie a joué un grand rôle dans la compréhension de leurs mécanismes d'action. Plusieurs
mécanismes ont été proposés impliquant sur le plan chimique une action au niveau de deux sous-
13 Les noms commerciaux sont des marques déposées au Canada et proposés à titre indicatif. D'autres appellations
existent et peuvent être différentes suivant les pays où le médicament a reçu son autorisation de mise sur le marché. 14 La demi-vie est le temps que prend une substance donnée pour que sa concentration dans le sang diminue de moitié
après une dose standard.
13
types de récepteurs : GABAA et GABAB logés dans un même complexe macromoléculaire (94,100).
Les benzodiazépines agissent spécifiquement sur le récepteur GABAA (qui comporte aussi des
sites de fixation pour les barbituriques et certains anesthésiques) et agiraient en potentialisant
l'action inhibitrice du GABA au niveau du système nerveux central (SNC) (94,100).
Les benzodiazépines se fixent sur trois types de récepteurs : BZ1, BZ2 et BZ3. L'action sur ces
récepteurs déterminera l'activité prédominante d'une benzodiazépine et celle-ci peut être sédative,
myorelaxante ou anxiolytique (94,100). Les apparentés aux benzodiazépines tels que le zopiclone
et le zolpidem agissent de façon plus sélective sur les récepteurs BZ1 responsables des effets
sédatifs. Ces molécules ont été appelées hypnotiques et non sédatives par les firmes
pharmaceutiques qui cherchaient à les différencier des benzodiazépines souffrant d'une baisse de
popularité à la fin des années 1980, due en grande partie à leurs effets indésirables (23,100).
Notons enfin, qu'à la différence des autres neurotransmetteurs tels que la noradrénaline, la
dopamine et la sérotonine que l'on retrouve chez les organismes unicellulaires ou dans des
organismes très simples, les récepteurs benzodiazépiniques sont présents presque exclusivement
dans les aires corticales des animaux avec un degré d'évolution supérieur (23,100).
2.4.3 Utilisation clinique
2.4.3.1 Principales indications
Anxiolyse
Les troubles anxieux aigus ou chroniques représentent la principale indication des
benzodiazépines (101), particulièrement les états d'anxiété qui s'accompagnent d'une composante
musculaire ou d'une composante dissociative. L'effet anxiolytique des benzodiazépines peut être
similaire à celui de l'alcool. Il diffère de l'effet puissant des antipsychotiques qui sont plutôt réservés
aux cas d'exaltation et d'agitation extrêmes et de celui des antidépresseurs de la classe des
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) qui ressemble plus à un sentiment de
sérénité. Cet effet se distingue aussi de l'action des bêtabloquants qui n'agissent que sur la
composante vasomotrice de l'anxiété comprenant une augmentation du rythme cardiaque, des
palpitations, des sueurs, des troubles digestifs et des tremblements des mains (23).
Sédation
Cette action sédative est la raison pour laquelle les benzodiazépines sont les médicaments les plus
prescrits pour induire le sommeil (8,102). Cette indication est même en train de devenir le motif
principal de prescription des benzodiazépines devant l'anxiété (23). La prévalence de l'insomnie
dans la population générale varie de 5 à 36 % suivant les études (103,104). Elle touche environ
14
le tiers des personnes âgées (105) et bien que les benzodiazépines utilisées sur une courte période
de temps puissent être utiles pour le traitement de l'insomnie, elles ne sont pas par contre
recommandées pour un usage à long terme et sont inappropriées pour le traitement de l'insomnie
chronique (106). L'effet sédatif induit, variable d'une personne à une autre, ressemble à celui des
barbituriques mais avec une moindre intensité. Dans un contexte de prise régulière, une tolérance
aux effets sédatifs des benzodiazépines peut alors apparaitre très rapidement (23).
Action anticonvulsivante
Les benzodiazépines sont généralement anticonvulsivantes mais elles sont peu prescrites dans
l'épilepsie car elles sont moins efficaces que la phénytoïne, la carbamazépine, le valproate de
sodium et les autres antiépileptiques. Cependant, dans les cas d'épilepsie résistante, les
benzodiazépines peuvent être associées à ces produits. Le diazépam reste le traitement de choix
dans l'état de mal convulsif. Le clonazépam est lui aussi efficace dans la prise en charge de
l'épilepsie, du syndrome des jambes sans repos, des secousses myocloniques et d'autres
indications neuropsychiatriques. Le clobazam, même s'il n'est pas classé anticonvulsivant comme
le clonazépam, est aussi utilisé dans l'épilepsie parce que son action ne s'accompagne pas de
sédation prononcée à la différence des autres benzodiazépines (23).
Effet myorelaxant
L'action relaxante musculaire justifie la prescription des benzodiazépines chez les patients qui ont
des problèmes de spasticité, de dystonie ou de sclérose en plaques (23).
2.4.3.2 Autres indications
Les benzodiazépines peuvent être utilisées en chirurgie avant une intervention pour produire une
amnésie antérograde des événements entourant l'acte chirurgical (24). Cet effet, découvert de
façon accidentelle par des anesthésistes (107) et jugé bénéfique est plus marqué avec les produits
de courte durée d'action tels que le lorazépam, le midazolam, le triazolam ou lorsque les
benzodiazépines sont administrées par voie intraveineuse (23,108). Paradoxalement, les
benzodiazépines peuvent aussi être utilisées pour faciliter l'abréaction, une technique qui permet de
se remémorer des événements refoulés jusqu'au moindre détail (23).
Dans un autre contexte, les benzodiazépines sont le traitement de première ligne dans le sevrage
alcoolique et leur utilisation dans ce cas vise à prévenir le risque de delirium tremens15 et non de
supprimer les difficultés du sevrage. Avant l'arrivée des benzodiazépines, le delirium tremens était
responsable d'un taux important de décès (23).
15 Le delirium tremens est une conséquence neurologique sévère liée au syndrome de sevrage d'alcool. Il s'agit d'un état
d'agitation avec fièvre, tremblements des membres, onirisme et trouble de la conscience, propre à l'intoxication alcoolique.
15
Enfin, le lorazépam est la benzodiazépine la plus couramment prescrite dans les syndromes
catatoniques16 et dans le syndrome malin des neuroleptiques17. Il est aussi le médicament le plus
utilisé lors des tranquillisations rapides de patients très agités ou violents. Son association
éventuelle aux antipsychotiques vise à réduire le nombre non négligeable de décès causé par
l'administration de ces substances (23).
2.4.4 Principaux effets indésirables
2.4.4.1 Sédation et somnolence
Il s'agit de l'effet indésirable le plus fréquent et qui peut être induit par toutes les benzodiazépines
sauf le clobazam qui n'entraine qu'une sédation légère, comparé aux autres molécules de la classe.
Cette sédation dépend de l'état de vigilance et de la tolérance de l'individu concerné. Elle peut
altérer le fonctionnement quotidien et se manifester par une asthénie et une somnolence diurne.
Cette somnolence s'estompe généralement après quelques semaines, ou après diminution de la
posologie (23). Les effets sédatifs des benzodiazépines sont comparables à ceux de l'alcool par
altération des réflexes, ce qui peut engendrer des risques lors de la conduite automobile (23,109).
Les benzodiazépines à courte et moyenne durée d'action ont été synthétisées pour pallier
principalement ces inconvénients (23).
2.4.4.2 Amnésie
Les effets sur la mémoire des benzodiazépines font partie des plaintes les plus fréquentes
concernant leur utilisation (23). Certains facteurs peuvent influencer la durée et l’ampleur de cette
amnésie : d’abord ceux liés aux benzodiazépines tels que le type, la dose, la voie d’administration
et d’autres liés à l’utilisateur tels que le type de mémoire sollicitée, le délai entre la prise et
l’évaluation de la mémoire et enfin les caractéristiques sociodémographiques (24). Le mécanisme
par lequel les benzodiazépines induisent leur effet sur la mémoire est mal connu (110). Les études
sont généralement réalisées chez des volontaires sains relativement jeunes en administration de
durée courte (24) alors que les travaux chez le sujet qui en consomme régulièrement sont
relativement rares (110). Ces études ont montré que l’amnésie liée aux benzodiazépines est
caractérisée par une altération des habilités à encoder l’information nouvelle tout en préservant les
processus de consolidation et de rappel. Mais ces études présentent un biais de sélection
important vu qu'elles étudient les sujets qui en consomment le moins. Le manque de comparabilité
16 La catatonie consiste en une stupeur motrice, se traduisant soit par un négativisme, le patient s'opposant à toute
sollicitation de mouvement, soit par une obéissance automatique, le malade adoptant les attitudes qui lui sont imposées. Les périodes d'inertie motrice alternent avec des épisodes d'agitation désordonnée. La catatonie se rencontre chez des personnes atteintes de schizophrénie, de troubles de l'humeur ou de maladies organiques. 17 Le syndrome malin des neuroleptiques est une réaction grave secondaire à la prise de neuroleptiques (ou
antipsychotiques), pouvant engager le pronostic vital. Il se caractérise par une rigidité musculaire, une hyperthermie, une perturbation du système nerveux autonome et des troubles délirants.
16
entre benzodiazépines différentes par leurs propriétés pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques rend difficile la généralisation des résultats (24).
Sur un plan neurobiochimique, les benzodiazépines modifieraient le processus précédant le
stockage de l'information. Cette action est expliquée par l'action sur le système gabaergique, même
si une action au niveau d'autres systèmes, tels que le système cholinergique, a été
évoquée (111,112). L'effet amnésiant concerne surtout les informations acquises lors de la prise
concomitante de benzodiazépines. La mémoire à court terme semblerait la plus épargnée (113),
ainsi que la mémoire de travail sauf si la tâche demande davantage de ressources (24). La
mémoire à long terme n'est pas affectée de façon homogène. Ainsi, la mémoire procédurale faisant
appel aux habilités perceptivo-motrices (110) et la composante sémantique sont aussi peu
perturbées contrairement à la mémoire épisodique et la composante verbale de la mémoire
procédurale qui sont très affectées par la prise de benzodiazépines (24) (voir Annexe 5: Différents
types de mémoires). Ces troubles de la mémoire ne sont pas entièrement réversibles après une
période de consommation prolongée de benzodiazépines. Certaines études suggèrent même un
déficit partiel permanent des fonctions cognitives ou qui nécessiterait plus de six mois pour
récupérer (114).
2.4.4.3 Dépendance et syndrome de sevrage
Depuis les années 1980, de nombreux travaux ont rapporté un niveau de consommation élevé de
psychotropes, en particulier les anxiolytiques et les hypnotiques (22,115–117). En France, environ
la moitié des personnes traitées par des benzodiazépines ont dépassé deux ans de traitement sans
interruption (6). Et même si la consommation générale de benzodiazépines proprement dites a
baissé, elle a par contre augmenté au profit des substances apparentées utilisées comme
hypnotiques telles que le zolpidem et le zopiclone (96). Le risque de dépendance à ces
hypnotiques n'est pas uniquement imputable aux médicaments eux-mêmes, mais aussi au procédé
de commercialisation qui fait une distinction entre anxiolytiques et hypnotiques. En effet, il n'est pas
rare de voir des patients prenant une benzodiazépine le matin et un hypnotique le soir. Une telle
combinaison peut être responsable de l'apparition d'une tolérance et a plus de chance d'induire une
dépendance (23).
Le risque de dépendance lié à l'utilisation des benzodiazépines est difficile à évaluer, en particulier
la mesure précise de la pharmacodépendance liée à ses substances (118,119). Tyrer et al. ont
estimé à 15-44 % le pourcentage de consommateurs chroniques exposés au risque de survenue
d'un syndrome de sevrage (120). Ce syndrome de sevrage n'est pas spécifique aux
benzodiazépines et peut apparaitre après deux à quatre semaines d'utilisation continue (121).
D'autres études rapportent des pourcentages allant jusqu'à 80 % des personnes sous traitement
17
aux benzodiazépines depuis plus d'un an qui souffriraient d'un syndrome de sevrage au moment de
l'arrêt (122).
Le syndrome de sevrage peut être caractérisé par des symptômes d'importance mineure, telle
qu'une anxiété, insomnie, tremblements et cauchemars, ou des accidents graves, telle qu'une
hyperthermie, des crises comitiales ou un délire. L'intensité et la fréquence d'apparition de ces
symptômes dépendent essentiellement de la durée de traitement, de son arrêt brutal, de la demi-
vie plasmatique de la molécule utilisée, des antécédents d'utilisation de tranquillisants, d'alcool, et
enfin de la personnalité du consommateur (123).
2.4.4.4 Effets sur la psychomotricité
Les effets les plus rencontrés, après prise unique, sont un ralentissement psychomoteur ainsi que
des troubles de la coordination et de la vigilance. Les performances paraissent moins perturbées
lors des tests relativement simples. Les tests les plus complexes montrent des résultats moins
homogènes. Les effets sont plus importants chez le sujet âgé, augmentent avec la dose (124–126)
et sont responsables d'une mortalité et d'une morbidité non négligeable chez cette population.
Des études ont montré l'augmentation du risque de chutes (127,128), de fractures du col du
fémur (129,130) et d'augmentation du risque d'accident de la route chez les conducteurs (131,132).
2.4.4.5 Effets indésirables des hypnotiques
Les effets indésirables des hypnotiques sont similaires à ceux induits par les benzodiazépines,
mais certains effets peuvent s'y ajouter, par exemple une tolérance au bout de deux à quatre
semaines de prise continue (133), une insomnie rebond après deux semaines de prise quotidienne,
une insomnie de fin de nuit et des effets résiduels du lendemain comprenant un état de confusion
avec un fonctionnement cognitif ralenti et une diminution des réflexes qui peuvent perdurer durant
la matinée ou la journée (23,134).
La dose d'hypnotiques est souvent augmentée chez les personnes âgées pour améliorer leur
sommeil. L'accumulation de ces médicaments à courte durée d'action va, du fait d'une moins bonne
élimination, produire un effet similaire à ceux des anciens composés avec une action plus longue.
La dose d'hypnotique prescrite chez les sujets âgés devra toujours être plus réduite (23).
2.4.5 Données d'utilisation dans la population générale
Les études de prévalence dans la population générale ont révélé une consommation de
benzodiazépines variable d'un pays à un autre, deux fois plus élevée chez les femmes, dépassant
souvent la durée maximale de traitement recommandée et croissante avec l'âge (135–148). Cette
18
consommation reste stable à des niveaux élevés malgré les mises en garde de la communauté
scientifique et les efforts des autorités sanitaires (149–158).
2.4.5.1 Prévalence de consommation
En 1981, lors d'une étude transversale menée en Allemagne chez 3 198 sujets âgés de 30 à 69
ans, la prévalence annuelle de consommation des benzodiazépines était de 6,6 % (140). Elle était
de 7,7 % en 1985 au Royaume-Uni, lors d'une étude réalisée sur un échantillon de 4 148 sujets
âgés de 16 ans et plus (139).
En Italie, en 1992, une enquête réalisée chez 3 100 sujets âgés de 18 ans et plus a révélé
que 8,6 % des participants avaient pris des benzodiazépines durant la semaine précédant
l'entrevue (141).
En 2008, 5,5 % des Américains âgés de 18 à 80 ans avaient consommé des benzodiazépines
d'après une large étude étatsunienne qui s'est basée sur les données de remboursement de plus
de 11 millions d'assurés (147). Cette prévalence s'inscrit dans une tendance à la hausse des
prescriptions de benzodiazépines aux États-Unis. En effet le pourcentage de personnes recevant
une ordonnance de benzodiazépine est passé de 4,1 % de la population générale en 1996, à 5,6 %
en 2013 (159).
En France et d'après un rapport de l'Agence nationale de sécurité des médicaments, 17,5% des
Français avaient consommé une benzodiazépine au moins une fois durant l'année 2012. La sous-
classe la plus représentée était celle des anxiolytiques (61 %), suivie des hypnotiques (36,5 %) et
enfin les antiépileptiques (2,5 %). Notons aussi, d'après le même rapport, que 22 % des utilisateurs
avaient consommé deux benzodiazépines de façon concomitante durant la même période (96).
Au Brésil, en 2013, la prévalence d'utilisation de benzodiazépines durant les 15 jours précédant
l'entrevue était de 3,8 % dans un échantillon 15 105 sujets âgés de 35 à 75 ans (160).
Au Canada, la prévalence d'utilisation des benzodiazépines semble varier d'une province à une
autre. Le Québec affiche des chiffres plus élevés que les autres provinces avec une prévalence
annuelle d'utilisation de 18,34 % chez les personnes inscrites au régime public d’assurance
médicaments en 1999 et de 17,24 % en 2004 (161). D'après Santé Canada, 6,8 % des
bénéficiaires du programme des services de santé non assurés (SSNA) faisant partie des
Premières nations et Inuits, avaient pris une benzodiazépine en 2009 (162). En 2006, 8,4 % des
Britanno-Colombiens avaient consommé des benzodiazépines d'après des données de demandes
de remboursement (163), alors qu'ils étaient 9,8 % au Manitoba en 2012 (148).
19
2.4.5.2 Consommation plus élevée chez les femmes
Les enquêtes et les études citées plus haut ont montré que la consommation de benzodiazépines
est significativement plus élevée chez les femmes. En France, 9,1 % des femmes toutes catégories
d'âge confondues consommaient des anxiolytiques versus 5,3 % des hommes. Les hypnotiques
étaient utilisés par 4,4 % des femmes contre 2,8 % chez les hommes (164).
Au Royaume-Uni, la consommation de benzodiazépines durant l'année précédant l'étude était
de 9,7 % chez les femmes contre 5,4 % chez les hommes. La prévalence de consommation dans
une autre étude britannique était de 4,2 % chez les femmes et de 2,1 % chez les hommes (165).
Des proportions similaires ont été retrouvées aussi en Allemagne, en Italie et aux
États-Unis (140,141,166).
2.4.5.3 Utilisation prolongée et croissante avec l'âge
Il est admis que la prescription de benzodiazépines doit être la plus courte possible (133) et ne doit
pas dépasser les durées préconisées dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché (156).
Et chez tout patient âgé traité quotidiennement depuis plus de 30 jours, il est recommandé de
proposer une stratégie d’arrêt de la consommation de benzodiazépines et apparentés (167).
D'après une étude transversale réalisée en France par Ohayon et al. (136), la consommation des
psychotropes augmente nettement avec l'âge et passe de 4,8 % chez les personnes âgées de 15 à
44 ans à 24,3 % chez les 65-74 ans et 32,8 % chez les personnes âgées de plus de 75 ans.
L'utilisation au long cours (un an et plus) des hypnotiques et des anxiolytiques était élevée chez les
sujets âgés de 65 à 74 ans (92,6 % et 80,2 % respectivement) et chez les sujets de plus
de 75 ans (74 % et 78 % respectivement) (136).
En Allemagne, environ la moitié des consommateurs de benzodiazépines ont rapporté une prise
régulière et 11 % sont considérés comme des utilisateurs au long cours. La même étude a aussi
révélé que la consommation augmentait avec l'âge (140).
En Italie, environ la moitié des utilisateurs étaient des utilisateurs chroniques (consommation
quotidienne pendant au moins 6 mois) (141) et en Australie 20,4 % des femmes âgées de plus
de 18 ans interrogées ont déclaré la prise d'au moins un psychotrope pendant un mois au moins
durant l'année précédant l'entrevue (142).
Aux États-Unis, le pourcentage d'utilisateurs de benzodiazépines en 2008 est passé de 2,6 % chez
les 18-35 ans, à 8,7 % chez les plus de 65 ans. Le pourcentage de prescriptions dépassant les
20
quatre mois est passé de 14,7 % à 31,4 % chez les utilisateurs dans les mêmes catégories
d'âge (147).
2.5 Les benzodiazépines chez le sujet âgé
2.5.1 Données d'utilisation
En raison des problèmes de santé qui surviennent avec le vieillissement, les personnes âgées sont
parmi les plus grands consommateurs de médicaments d'ordonnance ou en vente libre (168–171).
En 1990, les personnes âgées au Québec, représentant alors 10 % de la population globale,
avaient consommé plus de 25 % des médicaments prescrits (172).
Au Canada, en 2003, les benzodiazépines étaient les médicaments les plus prescrits chez les
personnes âgées après les médicaments pour les troubles cardiaques, l’HTA et la douleur (7).
Au Québec, les médicaments anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques (ASH), représentés à 96,2 %
par des benzodiazépines, sont très populaires chez les sujets âgés et arrivent au quatrième rang
des médicaments consommés chez cette population. Ils constitueraient 8 % de la consommation
médicamenteuse globale des 65 ans et plus (173–175). D'après les données de la RAMQ, 34,5 %
des assurés âgés de 65 ans et plus avaient utilisé des benzodiazépines en 1999. En 2004, ce
pourcentage était de 32,6 % (161).
La consommation de benzodiazépines a été bien documentée dans la littérature et sa prévalence a
varié suivant les travaux. Elle a été de 12,8 % chez une population de sujets âgés de 65 ans et plus
vivant à domicile lors d'une étude réalisée au Royaume-Uni et de 16 % lors d'une étude
australienne (176,177).
Lors d'un travail réalisé en Angleterre, la prévalence était de 16 %. Cependant, les auteurs se sont
intéressés uniquement aux benzodiazépines à visée hypnotique (178).
Lors d'une étude prospective australienne, la prévalence d'utilisation des benzodiazépines chez
une population de 337 sujets âgés de 75 ans et plus vivant à domicile était de 16,6 % (179). Elle
était de 17 % lors d'une étude canadienne dont les auteurs avaient mesuré l'exposition de façon
plus précise en recherchant des traces urinaires de métabolites de benzodiazépines (7).
D'autres travaux ont révélé des prévalences variables: 17,3 % en Irlande (180), 20 % en
Allemagne (181), 23 % et 32 % d'après deux études françaises (182,183), 25 % en Australie (184),
23 et 28 % d'après deux études canadiennes (185,186), 31 % aux Pays-Bas (187).
Des prévalences plus élevées ont été observées chez les sujets âgés vivant en centres
d'hébergement, en centres de soins de longue durée (188,189) ou hospitalisés à
21
domicile (190,191). Ainsi, un travail au Danemark a révélé une prévalence de consommation des
benzodiazépines de près de 40 % (192). Un travail similaire réalisé aux États-Unis a trouvé une
prévalence de 41,3 % (193) et d'après certains auteurs ce chiffre pourrait même atteindre des
extrêmes à 75 % (194).
Comme dans la population générale, la consommation de benzodiazépines chez les femmes est
bien plus importante que chez les hommes (le double environ), particulièrement les
benzodiazépines anxiolytiques. En 2010, près d’une femme française sur trois âgée de 70 à 75 ans
avait consommé une benzodiazépine anxiolytique contre 15 % chez les hommes. Avec les
benzodiazépines hypnotiques, la différence en proportion était moins importante. La prévalence
était de 18 % chez les femmes de 70-75 ans contre 11 % chez les hommes aux mêmes âges (96).
Une étude irlandaise réalisée auprès de 1 701 sujets âgés de 65 ans et plus vivant à domicile a
révélé une utilisation des benzodiazépines deux fois plus élevée chez les femmes (21,4 % versus
9,6 %) (180). Des résultats comparables ont été observés lors d'une étude réalisée en Italie où la
prévalence de consommation des benzodiazépines était de 24,7 % chez les femmes et de 9 %
chez les hommes (141).
Une étude menée sur une cohorte de 2 812 sujets américains âgés de 65 ans et plus vivant à
domicile a aussi confirmé ce phénomène avec un pourcentage d'utilisation des benzodiazépines
(durant les 15 jours précédant l'interrogatoire) de 7,7 % chez les femmes contre 3,8 % chez les
hommes (195).
Une enquête réalisée au Québec en 1990 a révélé que 18 % des femmes et 12 % des hommes de
60 ans et plus avaient consommé des benzodiazépines durant les deux jours précédant
l'interrogatoire (171). Et en 2000, la proportion des personnes âgées qui avaient une ordonnance
active18 de benzodiazépines à la RAMQ a atteint 19,4 %, soit près d’une personne âgée sur
cinq (153). La proportion était de 23 % chez les femmes et 14,3 % chez les hommes et elle était
croissante avec l'âge pour passer de 16,2 % chez les 65-74 ans à 27,6 % chez les 85 ans ou
plus (174).
Cette consommation croissante avec l'âge n'est pas un phénomène récent (196). En effet, en 1988,
Morgan et al. avaient mis en évidence une augmentation significative du taux de prévalence de la
consommation de benzodiazépines à des fins hypnotiques avec l'âge. Dans un échantillon de
1 042 individus vivant dans la communauté, cette prévalence est passée de 13 % chez
les 65-74 ans, à 20 % chez les 75 ans et plus (178,197).
18 Ordonnance dont la durée de traitement s’étend au jour d’observation.
22
En Ontario et à la même période, la prévalence est passée de 20 % chez les personnes âgées
de 65 à 69 ans à 30 % chez les plus de 85 ans (198).
2.5.2 Usage à risque
L'usage à risque des psychotropes chez les personnes âgées a été lui aussi bien
documenté (199,200). L'usage prolongé, c'est à dire une utilisation constante et régulière sur une
longue période de temps est, de loin, la forme la plus rencontrée chez les personnes âgées (201).
Toutefois, il ne semble pas y avoir de consensus autour d'une définition précise (202). Pour
certains auteurs les symptômes liés à l'abus et à la dépendance, souvent rencontrés lors d'un
usage prolongé, ne seraient pas de bons indicateurs d'un usage à risque au sein de la population
des aînés (178,185). D'autres auteurs parlent de prescriptions inappropriées de par leur nombre et
leur fréquence de renouvellement sur une période donnée (178). L'usage prolongé a été aussi
défini par une prise de benzodiazépines durant une période minimale de 135 jours sur les 180
suivant la prescription (185). Enfin, certains auteurs définissent l'usage chronique par une durée
minimale de consommation de 180 jours par année et fixent à 30 jours la limite arbitraire entre
l'usage approprié et l'usage prolongé (203–205).
2.5.2.1 Prévalence
Le taux de prévalence de l'usage prolongé de benzodiazépines dans la littérature varie selon les
critères. Ainsi, les études rétrospectives de dossiers d'ordonnances rapportent des taux plus élevés
que ceux fournis par les études utilisant les critères diagnostiques de dépendance (204).
En se basant sur les critères du diagnostic d'abus et de dépendance du DSM-III-R, la prévalence
d'un usage à risque des benzodiazépines chez les sujets âgés est estimée à 11,4 % (206) et à
13 % si on se base sur le taux de prescriptions inappropriées selon des critères obtenus par un
consensus d'experts (207).
Au Québec, en 1991, Egan et al. ont rapporté une prévalence de consommation chronique de
benzodiazépines de 19,8 % après avoir étudié les données de la RAMQ de 1 423 personnes âgées
de 65 ans et plus vivant en milieu communautaire. La consommation chronique a été définie par les
auteurs par une prise de benzodiazépines durant au moins 135 jours dans les 180 jours suivant la
prescription (185).
Tamblyn et al. rapportent que sur 65 349 dossiers médicaux de personnes vivant au Québec et
âgées de 65 ans et plus en 1990, 36 % avaient reçu des ordonnances de benzodiazépines pour
plus de 30 jours consécutifs (204).
23
Selon les données de l'enquête Santé Québec réalisée en 1992, la durée moyenne de
consommation des benzodiazépines chez les personnes âgées de 65 ans et plus vivant à domicile
serait de 206 jours par an (208). D'après des données de la RAMQ, on estime qu'au cours d'une
seule année, environ 30 % des personnes âgées au Québec consommeraient quotidiennement des
benzodiazépines sur des périodes dépassant les 30 jours (204).
Enfin, une étude étasunienne a révélé que 11 % des aînés de plus de 65 ans utilisent des
hypnotiques régulièrement depuis un an et plus, et que 4 % en consomment depuis plus
de 10 ans (178). Ces valeurs seraient trois fois plus importantes chez les aînés
institutionnalisés (103).
2.5.2.2 Facteurs de risque
L'usage à risque des benzodiazépines chez les aînés pourrait être considéré comme un
phénomène complexe où interagissent des facteurs liés aux prédispositions génétiques, aux
facteurs psychologiques, et à l'environnement social (209–211). L'accentuation des problèmes de
sommeil qui survient avec le vieillissement contribue aussi largement à l'augmentation de la
consommation de benzodiazépines hypnotiques chez les personnes âgées (212–215).
La prescription médicale, le comportement à l'égard des services de la santé et des médicaments
psychotropes, la dégradation de la santé physique avec ou sans morbidité, l'incidence des
épisodes d'hospitalisation (216), l'altération de la santé mentale, l'influence du sexe, le déclin des
relations sociales, l'impact des conditions de vie antérieure constituent autant d'interprétations
possibles du phénomène de surconsommation de benzodiazépines chez le sujet âgé (217,218).
Tous ces facteurs augmenteraient le risque d'ordonnances potentiellement
inappropriées (204,219).
Les habitudes de prescription semblent aussi constituer un facteur de risque important impliqué
dans l'usage à risque des benzodiazépines (220). À la suite d'une revue de la littérature sur la
prescription des psychotropes chez les patients âgés, Frémont met en lumière le manque de
formation en gériatrie des professionnels de la santé. Selon ses travaux, les médecins fonderaient
les motifs de leurs prescriptions autant sur les conditions de vie du patient que sur sa
pathologie (221). Appuyant ces données, 42 à 75 % de personnes âgées ayant reçu une ou
plusieurs prescriptions de psychotropes, ne s'étaient pas vu attribuer un diagnostic psychiatrique
justifiant ce traitement (222,223).
Concernant l'utilisation à long terme des benzodiazépines, plusieurs auteurs ont identifié l'âge
avancé et le sexe féminin comme facteurs prédictifs importants (183,185,200,210,224). Une
morbidité associée, la pluri-médication, la consommation d'autres psychotropes, la présence de
24
maladies psychiatriques et une symptomatologie dépressive sont aussi reconnues pour favoriser le
développement de la dépendance (183,210,225,226). Finlayson rapporte que la dépression
associée à une pathologie somatique chronique, notamment cardio-vasculaire et rhumatismale,
augmente le risque d'utiliser les benzodiazépines à long terme (210).
On peut constater grâce aux données de consommation de la RAMQ une forte association entre la
prise de benzodiazépines et d'antidépresseurs. En 2004, 55,2 % des prescriptions
d'antidépresseurs chez les sujets âgés étaient associées à des prescriptions de benzodiazépines.
Cette proportion descend à 12,8 % quand les benzodiazépines ne sont pas prises en association
aux antidépresseurs (161).
Le risque de prise prolongée de benzodiazépines était cependant indépendant du sexe, de la
condition médicale sous-jacente, de l’anxiété, du fonctionnement cognitif et du médecin traitant
d'après une étude réalisée sur un échantillon de 1 423 personnes âgées institutionnalisées et ayant
fait partie de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (185).
2.5.3 Effets indésirables
Bien qu'elles soient considérées comme des agents pharmacologiques efficaces pour le traitement
de l'anxiété et de l'insomnie (227), les benzodiazépines font l'objet de plusieurs controverses en
rapport avec leur utilisation chez les sujets âgés (228), et cela en rapport avec leurs effets
indésirables sérieux (229) et le risque de dépendance physique et psychique liées à leur
consommation (230).
2.5.3.1 Particularités pharmacocinétiques des personnes âgées
Le vieillissement physiologique s'accompagne d'une augmentation de la masse graisseuse ainsi
qu'une diminution de la masse hydrique corporelle et de la masse musculaire (231,232).
Ces phénomènes, pouvant modifier la pharmacocinétique du médicament, sont plus importants
chez les femmes, qui représentent les deux tiers des utilisateurs de benzodiazépines (232,233).
Cela pourrait aussi augmenter le volume de distribution de composés lipophiles comme le
diazépam tout en diminuant sa vitesse d'élimination (231). L'administration répétée et prolongée de
benzodiazépines peut aussi provoquer une accumulation du médicament dans l'organisme (128).
Le déséquilibre plasmatique ainsi obtenu accentue les effets indésirables des benzodiazépines. Il
se pourrait également que la sensibilité du système nerveux central d'une personne s'accroisse
avec le vieillissement, ce qui la rendrait plus vulnérable aux effets indésirables des
benzodiazépines. Cet état serait causé par des modifications de l'affinité des récepteurs centraux,
ainsi que par une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (231).
25
2.5.3.2 Principaux effets indésirables
Les effets indésirables qui peuvent survenir chez les sujets âgés sont les mêmes que chez le sujet
jeune. Qu'ils soient cognitifs, affectifs ou psychomoteurs, ils ont tous un potentiel d'aggravation de
la dépression et de l'anxiété. Si cette aggravation n'est pas reconnue comme une conséquence de
la consommation, mais qu'elle soit plutôt attribuée à l'état du patient, cet impact iatrogène de la
molécule contribuera à maintenir l'usage inapproprié et prolongé de la benzodiazépine (234,235).
La sensibilité accrue aux effets cliniques et toxiques des benzodiazépines chez les sujets âgés les
expose à un risque accru de dépendance (236,237), de troubles psychomoteurs et d'effets
cognitifs (227). Les benzodiazépines peuvent aussi aggraver certains problèmes de santé déjà
existants tels qu'une démence ou une apnée du sommeil (185,238).
La dépendance aux benzodiazépines, un problème récurrent chez les aînés, est généralement liée
à la fréquence et à la durée d'utilisation de ces molécules (239,240). Elle peut s'installer rapidement
et les personnes âgées ont alors de la difficulté à arrêter la prise de ces médicaments (241,242).
La prévalence de la dépendance a été estimée à 11,4 % par Holroyd et al. et à 35 % par Finlayson
en utilisant deux critères différents (237,243).
Les benzodiazépines prescrites à faible dose ont un effet anxiolytique et myorelaxant mais à
mesure que les doses augmentent, des réactions de désinhibition, un effet sédatif et un effet
hypnotique sont observés (231). Les ASH, reconnus entre autres pour leurs effets sédatifs, peuvent
avoir un effet iatrogène important, particulièrement chez les sujets âgés (232). La cooccurrence de
l'effet sédatif et myorelaxant peut entrainer de graves conséquences, par exemple, la somnolence
diurne jumelée à la relaxation musculaire entraîne des pertes de la coordination motrice (244), des
sensations d'ébriété et de vertige ainsi que des épisodes d'ataxie (231). Ces états augmentent le
risque de chutes (245) et de fractures (211,246,247) et ce type d'accidents est particulièrement
menaçant pour les personnes âgées entre autres à cause des complications qui en découlent dont
l'issue pourrait être fatale (128). L'effet dépresseur central des benzodiazépines augmente aussi les
risques de complications chez les personnes souffrant de pathologies comme la bronchite
chronique et l'emphysème pulmonaire en altérant le fonctionnement du système
respiratoire (248,249).
D'un autre côté, la littérature révèle que l'usage prolongé des benzodiazépines occasionne un
affaiblissement des fonctions cognitives (185,250–254). Lors d'une étude prospective réalisée en
Australie chez une population de 418 patients âgés de 60 ans et plus, une relation statistiquement
significative entre la prise de benzodiazépines et la baisse du score MMSE durant l'hospitalisation a
été constatée dans la fraction qui consommait des doses élevées (184). En outre, on observe des
manifestations d'amnésie antérograde (248), des épisodes de confusions mentales qui peuvent
26
ressembler à une démence (255) et d'aggravation de la démence chez les individus qui en
démontrent des signes précurseurs (237). D'ailleurs, la préexistence d'une détérioration mentale
non diagnostiquée peut se révéler à la suite de la consommation de benzodiazépines (248).
Le risque de développer un délirium augmente lorsque certains facteurs de risque, par exemple
l'âge avancé, la présence d'un cancer ou d'une pathologie neurologique sont combinés à l'usage de
benzodiazépines (184).
La consommation continue et prolongée de benzodiazépines peut aussi produire l'inverse de l'effet
recherché, entrainant anxiété, attaques de panique, agoraphobie et insomnie (256).
Des changements aux niveaux de l'humeur, du sommeil et de l'appétit peuvent aussi survenir (257).
Dans la population des personnes âgées, tout comme dans la population en général, les
benzodiazépines peuvent paradoxalement entraîner des symptômes de dépression chez les
utilisateurs à long terme (258).
Notons enfin que les aînés supportent le sevrage des benzodiazépines aussi bien que les
adultes (259). Il peut cependant s'avérer plus long à cause du ralentissement de leur
métabolisme (260).
2.6 Études épidémiologiques sur l'association entre la prise de
benzodiazépines et le risque de démence ou de déclin cognitif
La relation entre les benzodiazépines et le risque de démence ou de déclin cognitif a fait l'objet de
nombreux travaux. Dix-sept travaux sont présentés ci-dessous par objectif et par ordre
chronologique de publication: onze études longitudinales, sept études cas-témoins (une étude a
combiné les deux devis) (voir Annexe 6: Principales études épidémiologiques) (11–14,261–273).
Dr Bégaud, chercheur à l'INSERM19 a réalisé avec son équipe quatre de ces travaux. La démence
était la variable dépendante dans sept études, les performances cognitives dans neuf et la MA
dans deux études. Les études longitudinales ont utilisé les données secondaires d'études de
cohorte (EPESE20, PAQUID21, EVA22, ÉSVC23, Eugeria, LASA24, CaPS25, Trois Cités, UK-CPRD26)
avec des effectifs variant de 372 à 8 240 et un suivi allant de 2 à 22 ans.
19 Institut national de la santé et de la recherche médicale 20 Established Populations for Epidemiologic Studies in the Elderly 21 Personnes Âgées Quid 22 Epidemiology of Vascular Aging 23 Étude sur la Santé et le vieillissement au Canada 24 Longitudinal Aging Study Amsterdam 25 Caerphilly Prospective Study 26 UK-based Clinical Practice Research Datalink
27
Les co-variables d'ajustement incluent entre autres: l'âge, le sexe, l'ethnicité, la scolarité, les
troubles du sommeil, la dépression, l'anxiété, l'alcool, le tabagisme, l'état civil, le lieu de résidence
(communautaire ou institutionnel), le statut marital, l'activité physique, l'indice de masse corporelle,
le nombre d'hospitalisations par an, le nombre de médicaments consommés par semaine, la prise
concomitante d'autres médicaments (anti-coagulants, antihypertenseurs, psychotropes, statines,
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), œstrogènes), la présence de maladies chroniques
métaboliques (dysthyroïdies, diabète, dyslipidémie), de maladies cardiovasculaires (hypertension
artérielle, accidents vasculaires cérébraux), de maladies neurologiques (épilepsie, maladie de
Parkinson) et d'antécédents de traumatisme crânien.
2.6.1 Études sur la démence
2.6.1.1 Étude de Lagnaoui (2002)
Il s'agit d'une étude cas-témoins nichée dans l’étude française PAQUID où 3 777 personnes âgées
ont été suivies pendant huit ans (11). L'objectif de cette étude est d'examiner l'association
éventuelle entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence. Un total de 150 cas et 3 519
témoins âgés de 65 ans et plus vivant à Bordeaux ont été retenus. Les personnes ayant une
démence déclarée aux deux premiers temps de l'étude ont été exclues. La consommation de
benzodiazépines a été associée à un risque significativement accru de démence (rapport de
cotes (RC) =1,7, Intervalle de confiance (IC) à 95 %,1,2-2,4). Ce risque était particulièrement élevé
en cas de consommation antérieure de benzodiazépines (RC=2,3, IC 95 %, 1,2-4,5). Cependant, la
consommation courante n'a pas eu de lien avec la survenue de démence (RC=1, IC 95 %, 0,6-1,6).
Les auteurs ont rapporté certaines faiblesses de leur travail. En effet, il n'a pas été possible
d'ajuster les résultats pour l'insomnie et l'anxiété, les deux motifs de prescription les plus
importants. Les autres médicaments pouvant agir sur le système nerveux central n’ont pas été pris
en considération. Deux biais importants ont été rapportés. D'abord un biais protopathique ou de
causalité inverse et dans ce cas les benzodiazépines seraient prescrites aux signes précoces de
démence. Mais cela parait sans effet sur les résultats étant donné que l'utilisation courante n'a pas
été associée à un risque accru de démence. Le deuxième biais est un biais d'épuisement des
sujets sensibles où le médicament est arrêté aux premiers symptômes de la maladie. Cela pourrait
diminuer l'association entre la consommation courante et la survenue de démence et c'est peut être
le cas dans cette étude vu que la consommation antérieure était corrélée à la démence mais non à
la consommation courante.
2.6.2.2 Étude de Hogan
Le but de cette étude est d'évaluer les effets d'utilisation des benzodiazépines sur une population
de sujets âgés ayant participé aux deux premières phases de l'ESVC (264). Les participants
28
évalués cliniquement, au nombre de 2 914, avaient un âge de 65 ans et plus, et vivaient en
communauté ou en institution. Lors de ce travail, le changement dans la cognition et la survenue
d'une démence faisaient partie des variables à l'étude. Les analyses transversales n'ont pas montré
de relation entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence ou de déclin cognitif. Les
auteurs n'ont pas fait d'analyses prospectives et certains des résultats présentés ne pouvaient pas
être justifiés.
2.6.1.3 Étude de Wu (2009)
Cette étude a examiné de façon rétrospective l'association entre la survenue d'une démence et une
consommation antérieure de benzodiazépines (12). Les auteurs ont réalisé une étude cas-témoins
en se basant sur les données de l'assurance maladie taïwanaise. Les 779 sujets âgés en moyenne
de 76 ans atteints de démence retenus ont été comparés à 4 626 sujets témoins. Contrairement à
d'autres travaux, la dose et la durée du traitement ont pu être utilisées. L'étude révèle une
association statistiquement significative entre la démence et l'utilisation prolongée de
benzodiazépines (RC=1,34, IC 95 %, 1,09-1,64) et entre la démence et la consommation à des
doses élevées (RC=1,39, IC 95 %, 1,12-1,73).
2.6.1.4 Étude de Wu (2011)
Il s'agit de la deuxième étude cas-témoins réalisée par Wu et al. ayant pour but d'étayer la relation
entre les benzodiazépines et la démence (268). Les auteurs ont aussi exploité la banque de
données de l'assurance maladie taïwanaise avec un effectif bien plus important que lors du premier
travail et une problématique de recherche différente. En effet, les auteurs se sont interrogés sur
l'effet de l'arrêt de prise de benzodiazépines sur le risque de démence. L'échantillon comprend
8 434 cas de démence pour 16 706 témoins. L'âge et le suivi moyens étaient de 77 ans et 9,1 ans
respectivement. Les résultats objectivent une diminution du risque de démence à mesure que la
durée d'interruption augmente. Le RC ajusté croît de façon linéaire de 1,08 (IC 95 %, 0,98-1,20)
quand la période d'interruption est supérieure à trois ans, à 2,71 (IC 95 %, 2,46-2,99) chez les
utilisateurs courants. Cet effet dépendait aussi du niveau de consommation (légère, moyenne et
importante). De façon plus spécifique, les utilisateurs légers qui avaient suspendu la prise de
benzodiazépines pendant plus d'un an n'étaient plus à risque de démence (RC=1,07,
IC 95 %, 0,92-1,04). En revanche, le risque demeurait plus élevé chez les grands consommateurs
même après trois ans d'arrêt (RC=1,65, IC 95 %, 1,21-2,26).
Malgré la rigueur méthodologique de ce travail, l'avantage d'avoir accès à des données précises
sur la consommation de benzodiazépines et la possibilité d'ajuster les résultats en fonction des
co-variables confondantes pertinentes, le problème du biais de causalité inverse demeure non
29
résolu même en inversant la problématique de recherche. Les benzodiazépines pourraient toujours
jouer le rôle de biomarqueurs de démence par leur consommation mais aussi par leur arrêt.
2.6.1.5 Étude de Billioti de Gage (2012)
L'objectif de cette étude était d'évaluer l'association entre l'initiation d'un traitement aux
benzodiazépines et l'apparition d'une démence (269). Les auteurs ont combiné dans le même
travail une étude longitudinale et une étude cas-témoins. Les sujets à l'étude étaient des
participants de l'étude PAQUID qui ont été suivis pendant 20 ans. Pour l'étude longitudinale,
1 063 sujets ont été retenus. Les personnes ayant déjà consommé des benzodiazépines ou
déclarés déments avant la cinquième année ont été exclus. Pour l'étude cas-témoins, tous les
survivants jusqu'à la cinquième année ont été inclus et parmi eux 467 cas de démence et
1 810 témoins.
L’étude longitudinale a montré une augmentation de moitié du risque de démence en cas de prise
de benzodiazépines (hazard ratio (HR)=1,46, IC 95 %, 1,10-1,94). Ces résultats restent inchangés
même après le changement du devis de l’étude (RC=1,55, IC 95 %, 1,24-1,95). Malgré certaines
forces soulignées par les auteurs telles que la très longue durée de suivi, le diagnostic fait par des
spécialistes aveugles aux objectifs de l'étude et la représentativité de l'échantillon par rapport à la
population générale, ce travail a été largement critiqué par d'autres auteurs. Pour ces derniers, la
consommation de benzodiazépines, qu'elle soit ancienne ou récente pourrait toujours être un bio-
marqueur de la démence. Le développement lent de cette maladie pourrait être une cause d'une
augmentation de la consommation des benzodiazépines avant le diagnostic, autrement dit c'est la
démence qui serait un facteur de risque de prise de benzodiazépines et non l'inverse. La durée
médiane de 6,2 ans entre le début de l'exposition, c'est à dire la prise de benzodiazépines et la
déclaration d'une démence est très courte pour appuyer l'hypothèse des auteurs. Enfin, le nombre
de personnes ayant pris des benzodiazépines après la cinquième année de l'étude était très faible
pour permettre une bonne puissance statistique (95 sur un total de 1 063 participants).
2.6.1.6 Étude de Billioti de Gage (2014)
Il s'agit de la deuxième étude cas-témoins réalisée par Billioti de Gage, à la différence que celle-ci a
été réalisée au Québec (14). Ce travail a étudié l'association entre la prise de benzodiazépines et le
risque de MA chez les personnes âgées de 66 ans et plus. Les cas (n=1 796) et les témoins
(n=7 184) étaient tous inscrits à la RAMQ. Les données obtenues grâce aux demandes de
remboursements ont permis de quantifier l'exposition cumulée aux benzodiazépines. Ce travail
révèle un risque accru de MA en cas de prise de benzodiazépines (RC=1,43, IC 95 %, 1,28-1,60).
Cette association est plus forte en cas de consommation prolongée (RC=1,74, IC 95 %, 1,53-1,98),
ou en cas de consommation de benzodiazépines à demi-vie longue (RC=1,59, IC 95 %, 1,36-1,85).
30
Cette étude a l'avantage d'avoir mis en évidence un effet dose-dépendant, en plus d'avoir contrôlé
plusieurs facteurs de confusion connus tels que l'anxiété, la dépression et l'insomnie. La population
était aussi très représentative de la population âgée générale québécoise. Les faiblesses
proviennent pour la plupart du manque d'informations sur d'autres facteurs comme la scolarité, un
facteur de risque très corrélé avec le déclin cognitif, le tabagisme et la consommation d'alcool, ainsi
que de la possibilité d'erreur de classification vu que le diagnostic n'a pu être confirmé par un
examinateur.
2.6.1.7 Étude de Imfeld
Cette étude cas-témoin a examiné de façon rétrospective l'association entre la consommation
antérieure de benzodiazépines et la survenue d'une MA (272). Les auteurs ont identifié 26 459 cas
de démence grâce à une grande base de données britannique et les ont comparés au même
nombre de témoins. L'âge moyen des cas était de 78,8 ans. Après analyse des résultats, il n'y avait
pas d'association entre la MA et la prise antérieure de benzodiazépines. Cependant, le risque était
deux fois plus élevé et statistiquement significatif quand seule la consommation de
benzodiazépines durant l'année précédant le diagnostic de la démence est prise en considération
(RC=2,2, IC 95 %, 1,91-2,53). Les auteurs expliquent ces résultats par une éventuelle
consommation plus élevée de benzodiazépines durant la phase prodromique de la MA.
2.6.1.8 Étude de Shash
L'objectif de cette étude était d'évaluer l'association entre la prise de psychotropes incluant les
benzodiazépines et l'incidence de démence (273). Les sujets à l'étude étaient des participants à
l'étude des Trois-Cités en France, d'une moyenne d'âge de 74 ans pour un suivi total de 10 ans.
Pour l'étude longitudinale, 1 063 sujets ont été retenus. L’étude ne conclut pas à une association
entre l'utilisation de benzodiazépines et le risque de démence contrairement aux psychotropes non
benzodiazépiniques qui augmentaient le même risque de moitié et de façon significative (HR=1,47,
IC 95 %, 1,16-1,86). Parmi les principales faiblesses rapportées par les auteurs, on trouve le biais
de causalité inverse et la durée de suivi jugée courte (suivi moyen de 8 ans). Les auteurs pensent
qu'une durée d'étude plus prolongée aurait pu faire apparaitre une association entre les
benzodiazépines et le risque de démence comme lors d'une étude décrite plus haut réalisée par
Billioti de Gage et al. (269) et ayant duré 20 ans.
2.6.2 Études sur le déclin cognitif
2.6.2.1 Étude de Dealberto
Cette étude porte sur les changements cognitifs liés à la consommation de psychotropes dans un
échantillon de personnes âgées de 65 ans et plus vivant en communauté (261). Dealberto et al. ont
31
réalisé cette étude longitudinale à partir de données secondaires de l’étude EPESE. Les auteurs
ont suivi 1 200 personnes vivant au Connecticut et ne présentant pas de déclin cognitif sur une
période de six ans. Le travail révèle une tendance non significative à l’accélération du déclin cognitif
en cas d’introduction d’un traitement par les benzodiazépines, et d’une amélioration des facultés
cognitives en cas d’arrêt de ce traitement. Cependant, les auteurs reconnaissent un certain nombre
de limites à leur travail: un manque de puissance statistique lié entre autres à la grande
fragmentation des effectifs par catégories, l'échelle de dépression utilisée ne permet pas de déceler
des démences débutantes qui peuvent alors être à l'origine d'un important biais de sélection, le
"Short Portable Mental Status Questionnaire" (SPMSQ) utilisé pour objectiver le déclin cognitif a
l’avantage d’être simple mais n'est pas adaptée à la détection des variations subtiles, enfin la
classification des psychotropes ne tient pas compte des sous-classes à cause du faible effectif à
l'étude.
2.6.2.2 Étude de Hanlon
Le but de cette étude longitudinale est de rechercher un lien entre la prise de benzodiazépines et le
déclin cognitif (262). Une cohorte de 2 765 participants âgés de 65 ans et plus et vivant en
communauté a été suivie pendant 3 ans. Les sujets faisaient aussi partie de l'étude EPESE mais
vivaient en Caroline du nord. L'étude ne conclut pas à une association entre la prise de
benzodiazépines et le déclin cognitif. Comme critique à leur travail, les auteurs soulignent la courte
durée du suivi et le fait que le questionnaire SPMSQ utilisé pour évaluer les fonctions cognitives
n'est pas adapté à la détection d'un déclin cognitif lié à une consommation médicamenteuse.
Les questionnaires étaient par ailleurs auto-administrés par une population ne représentant pas la
population générale des personnes âgées.
2.6.2.3 Étude de Paterniti
Ce travail avait pour but d'étudier l'association entre l'utilisation chronique de benzodiazépines et le
risque de déclin cognitif (263). Paterniti et al ont utilisé les données secondaires de l’étude EVA
réalisée à Nantes en France. Les 1 176 sujets retenus étaient non institutionnalisés et âgés de 60 à
70 ans. Après un suivi de quatre ans, le travail a conclu que la prise à long terme de
benzodiazépines n'était un facteur de risque de déclin cognitif que chez les utilisateurs chroniques.
Cependant, un biais de sélection important a été reconnu par les auteurs. En effet, une grande
partie des sujets étudiés avaient un niveau socio-économique et éducationnel plus élevé que la
moyenne générale. Les auteurs soulignent aussi l’absence d’informations sur la demi-vie des
benzodiazépines utilisées et sur la durée de leur utilisation. Il n'y avait pas non plus d’information
sur le délai entre la prise de benzodiazépines et la réponse aux questionnaires (une prise
rapprochée pourrait avoir une influence sur les facultés cognitives).
32
2.6.2.4 Étude de Allard
Cette étude a examiné les variations des facultés cognitives en fonction de la consommation de
psychotropes dans un échantillon représentatif de la population des personnes âgées (265).
Les auteurs ont réalisé ce travail à partir des données secondaires de l’étude française Eugeria sur
le vieillissement cérébral. Les 372 sujets âgés de 65 ans et plus, vivaient dans le sud de la France
et ont été suivis sur une période de deux ans. Les analyses des résultats n'ont pas objectivé
d'association entre la prise de benzodiazépines et le déclin cognitif. La durée de suivi relativement
courte et la taille réduite de l'échantillon étaient des facteurs limitants majeurs de cette étude.
2.6.2.5 Étude de Bierman
Le but de cette étude longitudinale est d'examiner les effets des benzodiazépines sur les
performances cognitives chez les personnes âgées après un suivi de neuf ans (266). Ce travail
tient compte du type, du dosage, de la fréquence et de la durée d'utilisation des benzodiazépines.
La cohorte comprend 2 105 répondants âgés de 62 ans et plus et les données proviennent de
l'étude néerlandaise LASA. L'exposition aux benzodiazépines a été mesurée par auto-évaluation et
standardisée par rapport à son équivalent en diazépam. L'évaluation des performances cognitives a
reposé sur quatre tests: le MMSE pour les fonctions cognitives générales, le "Raven’s coloured
progressive matrices" (RCPM) pour la fluidité de l'intelligence, le "Coding task" pour la vitesse du
traitement de l'information, "l'Auditory verbal learning test" (AVLT) pour la mémoire épisodique.
L'AVLT explore trois domaines: l'apprentissage, le rappel différé et la rétention. Les analyses ont
révélé un effet négatif significatif de l'exposition cumulée aux benzodiazépines sur les
performances cognitives explorées par le MMSE (β=-0,03, p<0,001), le RCPM (β=-0,04, p<0,001)
et l'AVLT. Pour ce dernier, seuls le rappel différé (β=-0,02, p=0,024) et la rétention (β=-0,03,
p=0,004) étaient touchés. Dans tous les cas, l'effet négatif observé était modéré (F2 toujours
inférieur à 0,01).
2.6.2.6 Étude de Lagnaoui (2009)
Il s'agit d'une étude cas-témoins nichée dans l’ÉSVC (267). Les participantes retenues sont
510 femmes résidant au Québec, âgées de 65 ans et plus, et ayant participé aux deux premières
phases de l'étude séparées de cinq ans. Les cas sont 73 personnes présentant un déclin cognitif
incluant la démence (14 cas de démence et 59 cas de CIND) et les témoins, 437 personnes n’ayant
pas développé de démence. L'exposition aux benzodiazépines a été mesurée grâce aux données
de la RAMQ. Il ressort des analyses qu'une utilisation ancienne de benzodiazépines était associée
à une faible augmentation non significative du risque de déclin cognitif incluant la démence.
L'utilisation courante de benzodiazépines ne semblait pas modifier ce risque. Ces résultats vont
dans le même sens que ceux trouvés dans une étude précédente réalisée par les mêmes auteurs
33
mais avec un autre devis. Les auteurs ont voulu grâce à ce travail contourner certaines limites
rencontrées lors de l'étude de l'échantillon de l'étude PAQUID, notamment le manque de précision
quant à la mesure de l'exposition aux benzodiazépines. Cependant, la puissance statistique de ce
travail demeure faible étant donné le faible effectif.
2.6.2.7 Étude de Mura
L'objectif de cette étude longitudinale est d'examiner l'effet de la prise chronique de
benzodiazépines sur les performances cognitives chez une population de 5 195 personnes âgées
de 65 ans et plus ayant participé à l'étude multicentrique française des Trois-Cités (Bordeaux, Dijon
et Montpellier) (270). Après un suivi total de 7 ans, la prise chronique de benzodiazépines était
significativement associée à une diminution des performances cognitive (β=-1,79, p<0,001) mais
n'était pas associée à l'accélération de leur déclin. Comme dans les autres études longitudinales, il
a été difficile de contrôler le biais protopathique et le biais d'épuisement des sujets sensibles. Les
doses de benzodiazépines n'étaient pas non plus disponibles pour étudier un éventuel effet dose-
dépendant.
2.6.3 Études sur la démence et le déclin cognitif
2.6.3.1 Étude de Gallacher
L'objectif de cette étude longitudinale est d'investiguer l'effet de la consommation de
benzodiazépines sur le risque de démence et de déclin cognitif (13). Le travail a été réalisé à partir
de données secondaires de l’étude CaPS réalisée au Royaume-Uni. Le suivi de cette étude qui
s'est étalé sur 22 ans compte parmi les plus longs. Les 1 134 participants retenus étaient des
hommes âgés de 45 à 64 ans et ayant des données complètes aux cinq temps de l’enquête. Les
résultats de cette étude montrent une association statistiquement significative entre la prise de
benzodiazépines et le risque de démence (RC=3,1, IC 95%, 1,33-7,23). Ces résultats contrastent
avec le risque diminué non significatif de déclin cognitif associé à la prise de benzodiazépines
(RC=0,58, IC 95%, 0,23-1,45). À part la période de suivi assez longue, ce travail a eu l'avantage de
contrôler plusieurs facteurs de confusion importants comme la dépression et l'anxiété. Aussi des
ajustements ont pu être réalisés par rapport aux conditions socio-économiques et le niveau
d'éducation. La démence a été diagnostiquée par deux observateurs différents et l'exposition aux
benzodiazépines a été mesurée aux cinq phases de l'étude. Les auteurs reconnaissent cependant
que la principale faiblesse de leur travail était le nombre limité de personnes ayant pris des
benzodiazépines, soit 9,1 % des participants. Enfin, les auteurs n'apportent pas d'éléments pouvant
expliquer leurs résultats contradictoires.
34
2.6.3.2 Étude de Gray
Le but de cette étude longitudinale était d'évaluer l'association entre le niveau de consommation de
benzodiazépines et la survenue de démence, de MA et de déclin cognitif chez une population
de 3 434 personnes âgées de 65 ans et plus vivant à Seattle (271). Après un suivi de 10 ans, les
risques de démence et de MA étaient augmentés chez les personnes consommant des doses
minimales de benzodiazépines (risque relatif (RR)=1,25, IC 95 %, 1,03-1,53 et RR=1,27, IC 95 %,
1,03-1,57 respectivement). Les analyses n'ont pas montré, par contre, d'association entre la
consommation de doses plus importantes et le risque de démence ou de MA. Ce résultat paradoxal
n'a pas pu être expliqué de façon claire par les auteurs. Par ailleurs, le travail ne conclut pas à une
diminution des performances cognitives en association avec la prise de benzodiazépines. D'après
les auteurs de cette étude et malgré les résultats significatifs, le travail n'appuierait pas la thèse
d'une éventuelle association entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence.
2.7 Objectifs
L'objectif général de ce projet de maîtrise est d'évaluer l'association entre la prise de
benzodiazépines et le risque de démence chez les personnes âgées de 65 ans et plus en se
basant sur les données de l'ÉSVC.
Ce projet comporte deux objectifs spécifiques:
1- mesurer l'association entre la prise de benzodiazépines et l'incidence des démences toutes
causes confondues et incluant la MA;
2- et mesurer l'association entre la prise de benzodiazépines et l'incidence des CIND.
35
Chapitre 3: Étude sur la santé et le vieillissement
au Canada
3.1 Introduction
En 1987, en réponse à certaines préoccupations concernant le vieillissement précoce de la
population canadienne et le fardeau économique des démences, le gouvernement fédéral canadien
a décidé de lancer un programme de recherche sur la MA et les autres formes de démence. Il a été
aussi convenu que l'étude portera sur les autres formes de déclin cognitif et de façon plus large la
santé des personnes âgées.
L'Université d'Ottawa a été alors chargée de créer un centre de coordination qui supervisera le
développement du protocole de l'étude et organisera le travail sur le terrain. Une étude pilote,
réalisée durant l'été 1990, a testé la faisabilité du protocole et a donné par la suite le feu vert au
lancement de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada27 (ÉSVC) (274).
Cette étude longitudinale multicentrique de l'épidémiologie de la démence au Canada s'est
déroulée sur trois phases consécutives séparées d'environ cinq ans: la première (ÉSVC-1) a
démarré en 1991-92, la deuxième (ÉSVC-2) en 1996-97 et enfin la troisième (ÉSVC-3) en 2001-02.
L'étude a été menée parallèlement dans 18 centres de recherche répartis sur cinq régions
canadiennes: la Colombie Britannique (Victoria et Vancouver), les Prairies (Calgary, Edmonton,
Saskatoon et Winnipeg), l'Ontario (London, Hamilton, Toronto et Ottawa), le Québec (Montréal,
Sherbrooke, Québec et Chicoutimi) et les provinces de l'Atlantique (Fredericton, Halifax,
Charlottetown et Saint-Jean) (275). Plus de 10 000 sujets ont été recrutés pour cette étude et une
équipe de plus de 60 chercheurs a participé à sa réalisation (276).
3.2 Objectifs et méthodes
L'ÉSVC devait répondre à quatre objectifs principaux: estimer la prévalence, l'incidence et les
facteurs de risque de la démence ainsi que son impact sur les proches aidants. Parallèlement,
l'étude avait aussi des objectifs secondaires couvrant d'autres thèmes de santé tels que l'incapacité
et la fragilité des personnes âgées et le vieillissement en bonne santé (274). La Figure 1 décrit les
trois phases de l'ÉSVC (voir plus loin).
27 Canadian Study of Health and Aging
36
3.2.1 Première phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
(ÉSVC-1)
3.2.1.1 Échantillon et taux de participation
La première phase de l'ÉSVC a porté sur un échantillon aléatoire de 10 263 sujets représentatifs de
la population canadienne âgée de 65 ans et plus en date du 1er octobre 1990. Ces personnes ont
été recrutées dans des milieux communautaires et institutionnels répartis sur 36 régions urbaines et
rurales appartenant aux 10 provinces canadiennes. Les personnes ayant une maladie représentant
un danger pour la vie ou incapable de compléter l'examen de dépistage à cause de problèmes tels
que la surdité, le retard mental ou une maladie chronique ont été exclus.
Les 9 008 sujets de contexte communautaire (87,7 %) ont été choisis au hasard à partir des listes
des banques de données des régimes provinciaux d'assurance maladie. Cet échantillon était réparti
selon trois groupes d'âge (65-74 ans, 75-84 ans et 85 ans et plus). Les 1 255 sujets vivant en milieu
institutionnel (12,3 %) étaient choisis aussi de façon aléatoire et stratifiée parmi les résidents
d'établissements de santé de chaque région tels que les centres d'hébergement et de soins de
longue durée (43).
Une procédure d'allocation optimale par strate d'âge a été utilisée dans le but de réduire
l'estimation de la variance. Cela a entrainé un sur-échantillonnage dans la catégorie d'âge
75-84 ans (deux fois plus que celle des 65-74 ans) et dans la catégorie d'âge des plus de 85 ans
(deux fois et demi celle des 65-74 ans) (277).
Le taux de participation général à cette phase a été de 73,1 % (72,1 % chez les sujets du milieu
communautaire et 81,7 % chez les sujets du milieu institutionnel) (43). Ce taux descend à 65,4 %
(63,9 % chez les sujets du milieu communautaire et 79,1 % chez les sujets du milieu institutionnel)
si on inclut les individus qui n'ont pas pu être contactés dans le dénominateur (278).
3.2.1.2 Dépistage de la démence
Les sujets vivant en communauté ont passé au préalable une entrevue en tête à tête portant sur
divers aspects de leur santé, incluant entre autres l'évaluation des activités de la vie quotidienne et
domestique selon une échelle standardisée, la Older Americans Research Survey scale (279).
Le test de dépistage de la démence utilisé était le test 3MS (93) et le seuil de positivité était fixé à
77-78/100 pour une meilleure sensibilité (sensibilité 87%, spécificité 89%) (280).
37
Tous les sujets dépistés positifs (score 3MS inférieur à 78), tous les sujets institutionnalisés ainsi
qu'un échantillon aléatoire des personnes dépistées négatives (score 3MS supérieur ou égal à 78)
ont été invités à une évaluation clinique pour un total de 2 914 participants (274).
3.2.1.3 Évaluation clinique
L'évaluation clinique s'est déroulée en trois temps. D'abord, une infirmière administrait le test 3MS,
évaluait l'ouïe, la vision et l'autonomie fonctionnelle, notait les paramètres vitaux, le poids, la taille,
les antécédents de prise de médicaments, les antécédents familiaux et les conditions
d'hébergement. L'infirmière interrogeait également un proche des sujets sur leur fonctionnement
cognitif et comportemental. Dans un deuxième temps, un médecin revoyait l'évaluation de
l'infirmière avant de procéder à un examen physique et neurologique standardisé. Il notait aussi les
comorbidités associées et vérifiait les antécédents médicamenteux. Enfin, une série de tests
neuropsychologiques était administrée aux sujets dont le score au 3MS était supérieur ou égal à
50. Au terme de cette évaluation, le médecin et le neuropsychologue posaient chacun le diagnostic
d'atteinte cognitive de façon indépendante avant de le faire de façon consensuelle (274,281).
Le diagnostic final classait les sujets dans l'une des trois catégories suivantes: démence, atteinte
cognitive sans démence (CIND) et absence d'atteinte cognitive. Le diagnostic de démence a
reposé sur le DSM-III-R (282) et celui de la MA sur les critères du NINCDS28-ADRDA29 (283). Les
critères de l'ICD-10 (38) et du NINDS30-AIREN31 (284) ont servi à la catégorisation des démences
vasculaires et des autres types de démences (274). Le diagnostic de CIND était basé sur
l'exclusion de démence et la présence des différents troubles cognitifs identifiés lors de l'examen
clinique et les tests neuropsychologiques.
Le taux de participation à l'évaluation clinique était de 74 % chez les sujets vivant en communauté
et de 82 % chez les sujets institutionnalisés (285).
3.2.1.4 Questionnaire des facteurs de risque
Durant la première phase de l'ÉSVC un questionnaire a été remis aux personnes qui ne
présentaient pas d'atteintes cognitives et qui n'avaient pas subi d'examen clinique dans le but de
déterminer les facteurs de risque de la démence. Ce questionnaire explore des domaines différents
comme les données sociodémographiques (sexe, scolarité, etc.), antécédents personnels
(maladies chroniques essentiellement), et familiaux (présence de maladies métaboliques,
génétiques, neurologiques, etc.), les habitudes de vie (activité physique, tabagisme, consommation
28 National Institute for Neurological and Communication Disorders and Stroke 29 Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association 30 National Institute of Neurological Disorders and Stroke 31 Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences
38
d'alcool, etc.), l'exposition à certaines substances, et la consommation médicamenteuse.
Concernant les médicaments, les participants devaient énumérer tous ceux qu'ils prenaient
couramment et inclure les médicaments avec ou sans prescription ainsi que les vitamines et les
minéraux (274). Les médicaments ont été codés selon la classification anatomique, thérapeutique
et chimique de l'OMS (classification ATC) (286).
3.2.2 Deuxième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
(ÉSVC-2)
La deuxième phase de l'ÉSVC a eu lieu entre 1996 et 1997 et a porté de façon plus spécifique sur
l'incidence de la démence et de ses deux principaux sous-types: la MA et la démence
vasculaire (285). Les 5 642 sujets ayant pris part à cette deuxième phase (47) ont été réévalués
selon la même méthodologie que la première phase. Un examen clinique (qui a aussi inclus les
sujets déjà diagnostiqués déments) a été réalisé suivant les mêmes critères. Pour les sujets
décédés entre les deux premières phases de l'étude, une entrevue avec un membre de la famille a
été réalisée dans le but de déterminer la cause du décès. En tout, 2 431 personnes avaient subi
une deuxième évaluation clinique avec un taux de participation de 85 % chez les sujets vivant en
communauté et 90 % des sujets institutionnalisés (285). Le diagnostic de démence et de MA a
reposé sur des critères plus récents, à savoir la quatrième édition du DSM (DSM-IV) (48).
3.2.3 Troisième phase de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
(ÉSVC-3)
La troisième et dernière phase de l'ÉSCV a eu lieu entre 2001 et 2002 et avait pour objectif
principal de mieux connaitre les atteintes cognitives sans démence (CIND) ainsi que leur risque de
progression vers une démence. Les mêmes procédés d'évaluation ont été sensiblement reproduits
chez les 3 424 individus ayant participé à cette phase, sauf pour le seuil de détection au test 3MS
qui était alors passé de 78 à 90 dans le but de recruter plus de sujets ayant des pertes cognitives
subtiles. Les 1 386 sujets dépistés positifs ont subi une évaluation clinique avec un taux de
participation de 89 % chez les sujets vivant en communauté et de 91 % chez les sujets
institutionnalisés (285).
3.3 Exposition aux benzodiazépines
L'information sur la prise de benzodiazépines provient d'une part des questionnaires sur les
facteurs de risque remplis par une partie des participants à la première phase et qui avaient été
classés indemnes de toute atteinte cognitive, et d'autre part par les informations recueillies lors des
évaluations cliniques réalisées à la première phase (274).
39
Figure 1: Ordinogramme de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada
Décès, refus, perte de vue
Décès, refus, perte de vue
Participants (n=10 263)
Communauté (9 008) Institutions (1 255)
Dépistage 3MS (8 949)
Évaluation clinique (2 914)
Pas de démence (1 782) Démence (1 132)
Dépistage 3MS (5 703)
Évaluation clinique (2 431)
Pas de démence (1 605) Démence (826)
Dépistage 3MS (3 424)
Évaluation clinique (1 386)
Pas de démence (985) Démence (401)
ÉSVC-1 (1991/92)
ÉSVC-2 (1996/97)
ÉSVC-3 (2001/02)
41
Chapitre 4: Benzodiazepine use and risk of all-
cause dementia, Alzheimer's disease and cognitive
impairment ‒ not dementia: The Canadian Study of
Health and Aging
Mohamed Nafti, MD, MSc, 1,2, Pierre-Hugues Carmichael, MSc, 1, Danielle Laurin PhD 1,3
1 Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec, Centre de Recherche du CHU de Québec, Quebec City, QC, Canada
2 Laval University, Faculty of Medicine, Quebec City, QC, Canada
3 Laval University, Faculty of Pharmacy, Quebec City, QC, Canada
42
Résumé
Contexte
Plusieurs études ont suggéré que la prise prolongée de benzodiazépines augmente le risque de
démence et de déclin cognitif, mais ces résultats font encore l'objet de controverses.
Objectif
Évaluer l'effet de la prise de benzodiazépines sur l'incidence de la démence, la maladie
d'Alzheimer (MA) et les atteintes cognitives sans démence (CIND).
Méthodes
Les analyses sont basées sur les données de l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada,
une étude multicentrique longitudinale ayant inclus initialement 10 263 sujets âgés de 65 ans et
plus, suivis pendant 10 ans. Le jeu de données incluait 4 914 sujets ne présentant pas initialement
de démence ou de CIND. L'exposition aux benzodiazépines était soit auto-rapportée soit appréciée
lors d'une évaluation clinique en début d'étude. La régression de Cox, utilisant l'âge comme échelle
de temps, a permis d'estimer les rapports de risques (HR). Des ajustements pour le sexe, la
scolarité, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'activité physique et la prise d'anti-inflammatoires
non stéroïdiens ont été faits.
Résultats
Comparativement à l'absence de prise de benzodiazépines, les HR pour les CIND, les démences
toutes causes confondues et la MA dans les modèles ajustés étaient respectivement de 1,36
(intervalle de confiance (IC) à 95%, 1,07-1,73), 0,84 (IC 95%, 0,60-1,18) et 0,90 (IC 95%,
0,61-1,32).
Conclusions
Nos résultats suggèrent que la prise de benzodiazépines augmente le risque de CIND mais elle ne
semble pas avoir d'effet sur le risque de MA ou de démence en général. Des travaux futurs
devraient explorer les mécanismes par lesquels les benzodiazépines pourraient induire un déclin
cognitif avec une meilleure évaluation de l'exposition.
43
Abstract
Background
It has been suggested that long-term use of benzodiazepines is associated with increased risk of
dementia and cognitive decline, although these results are still subject to controversy.
Objective
To evaluate the association of benzodiazepine use with dementia, Alzheimer's disease (AD) and
cognitive impairment ‒ not dementia (CIND).
Methods
Data come from the Canadian Study of Health and Aging, a longitudinal multicentric study involving
10,263 participants, aged 65 years and over, followed over a 10-year period. The dataset included
4914 subjects initially not demented or CIND. Exposure to benzodiazepines was self-reported or
clinically assessed at baseline. Cox proportional hazard regression models, using age as the time
scale, were conducted to estimate hazard ratios (HR). Adjustments were made for sex, education,
smoking, alcohol intake, physical activity and nonsteroidal anti-inflammatory drug intake.
Results
Compared with subjects not using benzodiazepines, HR of CIND, all-cause dementia and AD in
adjusted models were respectively 1.36 (95% confidence interval (CI), 1.07-1.73), 0.84 (95% CI,
0.60-1.18) and 0.90 (95% CI, 0.61-1.32).
Conclusions
These findings suggest that the use of benzodiazepines is associated with a higher risk of CIND but
did not seem to increase the risk of AD or all-cause dementia. Future research should focus on
explaining the way benzodiazepines possibly induce cognitive decline with a better assessment of
the exposure.
44
Introduction
Mostly indicated in the treatment of anxiety and sleep disorders (1), benzodiazepines are the most
commonly prescribed psychotropic drugs in older people (2) with a higher prevalence of use than in
young individuals. Cognitive impairment appears to be one of the major concerns of
benzodiazepine use especially in older people, particularly vulnerable to their neurocognitive side
effects (3). This vulnerability is partly due to the age-related alterations in drug pharmacokinetics (1)
and to the high incidence of long-term use of benzodiazepines among older people (4). Since
cognitive impairment is a characteristic of dementia, a number of studies investigated whether the
use of benzodiazepines increases the risk for this disease (5). So far, studies have shown
conflicting results. Some found an increased risk of dementia (6–10), whereas others were not
conclusive (5,11,12). Very few investigated the specific risk for developing Alzheimer's
disease (AD) (5,9,10).
While deleterious short term effects of benzodiazepines on cognition are well documented (13),
deficits in cognitive functioning after long-term use has received relatively little attention, particularly
in older people. Nevertheless, an increasing number of longitudinal investigations have focused on
the relationship between benzodiazepine use in older people and cognitive decline. These studies
showed poorer cognitive performance among benzodiazepine users but cognitive decline was
statistically similar among all participants (7,10,14–17). Only two studies suggested that
benzodiazepines could worsen significantly cognitive performance (18,19). Although these studies
used a large variety of methodologies, most of them assessed cognitive impairment on the basis of
scores obtained with the use of global screening instruments and neuropsychological tests. These
tests are however more adapted to detect dementia than cognitive decline. To our best knowledge,
only one study used 'cognitive impairment ‒ not dementia' (CIND) as an outcome (7). The concept
of CIND has emerged as a heterogeneous clinical entity encompassing cognitive impairments that
could evolve into various psychiatric and neurological diseases, among them dementia (20).
The aim of this study is to assess the association of the use of benzodiazepines with incident cases
of all-cause dementia, AD and CIND, using data from the Canadian Study of Health and
Aging (CSHA).
Methods
Participants
We studied participants of the CSHA cohort. The CSHA is a national, multicenter, longitudinal study
whose purpose was to determine the prevalence, incidence and risk factors of dementia and its
subtypes in people aged 65 years and over (21). The study was carried out in 18 centers across
Canada and approved by the ethics review committees of the coordinating center in Ottawa and
each participating study center during three phases at 5-yearly intervals. Data were collected from
45
representative samples of men and women aged 65 years and over in 36 urban and surrounding
rural areas covering all the provinces (22).
Assessment of cognitive function
Initial assessment of the study subjects (CSHA-1) took place between 1991 and 1992. Of the
10,263 participants involved at baseline, 9008 resided in the community and 1255, in institutions.
Community-dwelling subjects participated in a screening interview about several aspects of their
general health, after which, they were administrated the 100-point Modified Mini-Mental State
Examination (3MS) (23). All subjects screening positive (3MS ≤ 77), a random sample of subjects
who screened negative and all subjects living in institutions were invited to attend an extensive
clinical evaluation. During this evaluation, a nurse re-administrated the 3MS and gathered
information on the participant's medical and family history. Next, the subjects met with a physician
who reviewed the information collected by the nurse before performing a standardized physical and
neurological evaluation. Finally, subjects with a 3MS score of 50 and over were administrated a
psychometric battery of neuropsychological tests, the results of which were interpreted by a
neuropsychologist. Preliminary diagnosis were made independently by the physician and the
neuropsychologist. The final diagnosis was made after a case conference during which a
consensus was reached. The diagnosis of all-cause dementia used the revised third edition of the
Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R) criteria (24). For AD, the National
Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and Alzheimer's Disease and
Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) (25) criteria were adopted. DSM-III-R and the
International Classification of Diseases, tenth revision (ICD-10) (26) criteria served to make a
diagnosis of CIND (27). Subjects screening negative or diagnosed cognitively normal were asked to
complete a self-administrated risk factor questionnaire (RFQ) which covered different aspects of
socio-demographic characteristics, occupational and environmental exposures, lifestyle, medical
and family history and other specific potential risk factors for dementia.
During the first follow-up (CSHA-2), in 1996 and 1997, subjects who could be reached and who
agreed to participate followed a similar process as in CSHA-1 which included the same screening
interview and clinical evaluation. Two diagnoses were made for each participant during the case
conference using 1) the same criteria as in CSHA-1 and 2) the new criteria from the fourth edition of
the DSM. The study methods and the diagnostic criteria of the second follow-up (CSHA-3), in 2001
and 2002, were similar to those in CSHA-2, but the 3MS cut point was set at 89/90 for the
screening of cognitively impaired subjects, not just demented subjects.
Assessment of benzodiazepine use
Benzodiazepine exposure was measured at baseline using data collected either from the RFQ or
the clinical evaluation. In the RFQ, subjects were asked to list all medications they were currently
46
taking for any conditions, to fill in the name of medications on pill bottles or containers, and to
include both prescription and non-prescription medications. During the clinical examination,
subjects were asked by the nurse to list all their current medications with or without prescription
These medications were then coded using the World Health Organization's Anatomical Therapeutic
Chemical (ATC) classification (28). For the purpose of this study, we considered all
benzodiazepines and related drugs available in Canada at the time of CSHA-1 (Table 1).
Table 1. World Health Organization’s ATC classification codes for benzodiazepines available for analysis at CSHA-1
Category BDZ ATC code
Antiepileptics Clonazepam N03AE01
Anxiolytics
Diazepam N05BA01
Chlordiazepoxide N05BA02
Oxazepam N05BA04
Potassium clorazepate N05BA05
Lorazepam N05BA06
Bromazepam N05BA08
Clobazam N05BA09
Ketazolam N05BA10
Alprazolam N05BA12
Hypnotics and sedatives
Flurazepam N05CD01
Nitrazepam N05CD02
Estazolam N05CD04
Triazolam N05CD05
Temazepam N05CD07
Midazolam N05CD08
Covariates
In addition to sex and education, the covariates used for adjustment were measured at baseline
using the RFQ and the clinical evaluation. Smoking status was categorized as non-smoker or ever
regular smoker (cigarette, cigar, or pipe). Alcohol intake was coded into no alcohol or any regular
alcohol consumption (at least one drink per week of beer, wine, or spirits). Based on the frequency
and the intensity, regular physical activity was categorized as none, low, moderate and high (29).
A variable for vascular risk factors was created and defined as the presence of high blood pressure,
diabetes mellitus, myocardial infarction or the use of any anti-hypertensive or hypolipemic agent.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) were coded as user or non-user (30). Education
(years) was treated as a continuous variable. Finally, we did not control for depression because of
its low prevalence in the CSHA community-dwelling population, in which use of antidepressants
was at 3.1% (31).
Study sample
Of the 10,263 subjects at CSHA baseline, 3358 were excluded from the analysis because of the
absence of information on their use of benzodiazepines (n=1365), prevalent dementia (n=1132) or
47
prevalent CIND (n=861). Of the remaining eligible 6905 subjects, 1991 could not be included owing
to death before CSHA-2 or absence of follow-up for unknown reasons (Figure 1). When compared
to subjects excluded from the study sample, the 4914 subjects included in the final analysis were
significantly younger, comprised proportionally more women and more community dwelling
participants. They were also significantly more educated and more active, taking less
benzodiazepines, smoking and drinking less, and with lower risk of cardiovascular diseases.
Figure 1. General flowchart
Statistical analyses
Baseline characteristics were compared using Student's t test for continuous variables and chi-
square test for categorical ones. Hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs) were
Subjects at CSHA-1
(n=10,263)
Refused clinical examination (n=508)
Died before CSHA-2 or no follow-up (n=1991)
Eligible subjects (n=6905)
Analyses for dementia and AD
(n=4914)
Incident cases of CIND (n=801) Incident cases of dementia (n=629)
Incident cases of AD (n=434)
No RFQ (n=857)
Demented at CSHA-1 (n=1132)
CIND at CSHA-1 (n=861)
Analyses for CIND
(n=4285)
Incident dementia (n=629)
Subjects analysed
(n=4914)
48
calculated using proportional hazards model with delayed entry and age as the time scale to
evaluate the associations between the use of benzodiazepines and three different outcomes: all-
cause dementia, AD and CIND. Since onset of disease was estimated to occur between two
subsequent evaluations, time-to-event on the age scale was interval-censored between the two
evaluations. Subjects who remained cognitively normal or died were censored at the time of the last
evaluation. The proportional hazards assumptions were tested (32) and found to be satisfied. The
linearity assumption for continuous variables was found to be satisfied (33).
The Cox proportional-hazards regression model with delayed entry and age as the time scale was
used to adjust for potential confounders identified from the literature as risk factors both for
benzodiazepine use and for dementia. The association between use of benzodiazepines and the
incidence of all-cause dementia and AD was evaluated in a first dataset (n=4914). This dataset
included subjects without cognitive impairment at baseline according to the clinical evaluation or the
3MS. The association with the incidence of CIND was evaluated in a second dataset excluding
CIND subjects at baseline. The dataset also excluded subjects who developed all-cause dementia
during follow-up without being diagnosed with CIND before. Three models were built for each
outcome: a crude model including age as time scale (model 1), a model additionally adjusted for
sex and education (model 2), and lastly, a model additionally adjusted for smoking, alcohol intake,
physical activity and NSAIDs use (model 3). As the number of missing information was important in
"vascular risk factors" and because this had no important impact (<1% change) on the risk
estimates, the covariate was not included in the final multivariate model.
Analyses were performed using SAS software, version 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, North
Carolina).
Results
Of the 4914 subjects included in the analysis, 401 (8.2%) were taking benzodiazepines at baseline.
The proportion of users was higher among women (9.7% vs. 5.8% among men) and in subjects
living in institutions (28.4% vs. 7.8% in community). The mean follow-up time was 5.5 years (range,
3.4-11.4 years).
Baseline characteristics of subjects are summarized in Table 2. Compared to non users,
benzodiazepine users were, on average, slightly older (74.6 years vs. 73.7, p=0.01), included more
women (72.0% vs. 59.6%, p<0.001), were less educated (9.9 years vs. 10.8, p<0.001), comprised
fewer community-dwelling subjects (94.5% vs. 98.7%, p<0.001), included fewer smokers
(47.1% vs. 52.8%, p=0.03) and alcohol consumers (34.1% vs. 40.8%, p=0.01). Benzodiazepine
users were also less active (p<0.001), with a higher increased risk for vascular diseases (64.7% vs.
50.4%, p<0.001), taking more NSAIDs (67.6% vs. 55.3%, p<0.001) and had lower 3MS scores at
baseline (mean scores of 87.6 vs. 90.1, p<0.001).
49
In the basic (model 1), the use of benzodiazepines was not associated with risks of dementia
(HR=0.88, 95% CI, 0.66-1.17) or AD (HR=0.96; 95% CI, 0.68-1.34) (Table 3). Hazard ratios
decreased slightly in the adjusted models and remained non significant (models 2 and 3).
The use of benzodiazepines was significantly associated with an increased risk of CIND (HR=1.37,
95% CI, 1.11-1.70). The risk estimate remained increased and significant in the second and the
fully adjusted models.
Discussion
This study is the first longitudinal investigation to reveal a significantly higher risk of CIND
associated with benzodiazepine use. This association remained significant after adjustment for
potential confounders. The comparison of our results with those of the literature is difficult. Cognitive
decline is more frequently measured according to cognitive tests rather than with a clinical
diagnosis made by a physician or a neuropsychologist as it was the case in the CSHA. Gallacher et
al. (7) however used CIND as an outcome in a prospective study of 1134 men living in the United
Kingdom with a mean age of 56.1 years at baseline. After a follow-up over a period of 22 years, a
negative non-significant association between benzodiazepine use and CIND was found (OR=0.58,
95% CI, 0.23-1.45). Their findings are difficult to interpret given that the risk for dementia in
benzodiazepine users in the same study was significantly increased (OR=2.94, 95% CI, 1.16-7.46)
and that cognitive impairment is part of the natural history of dementia. Another study investigated
cognitive decline in a sample of 510 community-dwelling women living in the Canadian province of
Quebec and who took part of CSHA-1 (34). In this study CIND and dementia were combined as a
single outcome and current use of benzodiazepines was not associated with the combined
outcome. The studies using cognitive tests to evaluate cognitive decline mostly failed to find an
association between benzodiazepine use and cognitive decline (7,10,14–17) or in some cases
detected a small size (19) or a partial effect (18).
When we examined the effect of benzodiazepine use on the incidence of all-cause dementia
and AD, we did not find any significant association. Our findings are consistent with earlier reports
from longitudinal or case-control studies (5,11,12), which generally suggested that benzodiazepine
use does not seem to have an effect on the incidence of dementia, including AD. The effect
estimates in these studies were close to ours, ranging from 0.95 to 1.10. Our results are also in line
with those of Hogan et al. (35) who followed the 2914 participants clinically assessed in CSHA-1.
Based on the two first phases of CSHA, the incidence of dementia was not associated to the use of
benzodiazepines. In contrast to our results, three studies showed however a higher significant
association with a range of 45% to 63% of increased risk. Two studies were able to stratify
benzodiazepine users by cumulative dose or days of use or both and showed conflicting
results (6,10). The results were in the same order of magnitude of previously mentioned studies but
50
the comparison with our results is not possible since the authors did not show unstratified data.
Despite the significant results found in the pre-mentioned studies, no reasonable biological or
pathophysiological mechanism has been advanced to support the hypothesis linking increased risk
of dementia to benzodiazepine exposure.
To date, we still know little on the biological and cerebral modifications that occur during chronic
administration of benzodiazepines. Several structural alterations in the brain could be involved in
the mechanisms by which benzodiazepines might hasten cognitive decline. First, there is the
possibility of a decrease in the number of benzodiazepine receptors (36,37), second, a reduction of
the number of chloride channels in the GABAA receptor complex (36) and finally, alterations in
synaptic plasticity and recognition memory (38).
Our results are based on a large representative sample of older people followed for over a decade.
The strengths of this study include the random selection of participants, high response rate at the
three phases, careful standardization of screening and clinical evaluations and thorough
assessment of cognitive functions (21). The recruitment of incident cases of dementia and AD was
exhaustive and met well-established standard criteria. Also, uniform coding of the data in the
different centers that participated to the study resulted in a strong database. Furthermore, a
consensus diagnosis of dementia was made after independent diagnoses by the physician and
neuropsychologist who were unaware of the tested hypothesis.
Our analysis was designed to reduce the possibility of two main biases that could alter the results.
The first one is reverse causation bias, where benzodiazepines would be prescribed in the first
symptoms of dementia. The second is depletion of susceptibles where the drug is ceased for
subjects with prodromal or incident dementia. Indeed, in order to limit these two potential biases we
excluded from analysis demented and CIND subjects at baseline.
Several limitations should be taken into consideration when evaluating our results. First, information
on benzodiazepine exposure was derived mostly from a self-reported questionnaire without any
additional validation. We had no Information on the pattern of use of benzodiazepines such as
duration and dosage. The exposure was ascertained only once during a short window of time. It is
thus possible that this does not reflect long-term practices. The resulting potential information bias,
although non differential, may have underestimated our estimates.
Second, the 3MS score has been validated for the screening for dementia and might be less
sensitive to subtle cognitive changes as is the case in CIND. In a previous sensitivity study, CSHA
researchers had clinically assessed 494 participants who screened negative at 3MS test. Of these
subjects, 18% had CIND (39). Subjects with CIND at CSHA-1 and CSHA-2, when the 3MS cut point
was set lower, might thus have been missed. This may have led to a misclassification error. This
51
error is non differential and therefore might have underestimated our risk estimates in the CIND
analysis. As the outcome of interest was shifted to CIND rather than dementia in CSHA-3, the cut
point was increased to 89/90 (Figure 2 )Figure 2 in order to minimise this misclassification error.
Figure 2 : Variation of 3MS score and the cut point during the three phases of CSHA
Third, a potential limitation of our study is the exclusion of 29% of eligible subjects lost to follow-up
because of death, refusals or missing before the second phase of the CSHA. Compared to included
subjects, the non-included were significantly less educated, had a slightly higher use of
benzodiazepines, were older, but mostly living in community (data not shown). These subjects were
at a higher risk of dementia and if they had been included in the analysis, they would have probably
increased the overall risk of cognitive decline. We can therefore not rule out that excluding these
patients from the analysis created some bias. Moreover, and since we excluded demented and
CIND subjects at baseline, who were mostly living in institutions, our sample became more
representative of the community-dwelling older people. The distribution of the independent variable
in our sample corresponds well to documented patterns of use of benzodiazepines, namely a higher
consumption among women and increasing use with age. Our results may thus be generalised to a
community-dwelling older population.
Finally, as with many studies of this type, we were limited by the data that were collected and we
were not able to control for all potential confounders. We were therefore unable to control for the
presence of anxiety or sleep disorders.
70
80
90
100
CSHA-1 CSHA-2 CSHA-3
3MS cut point
Mean (and dispersion) of 3MS score
3MS score
52
Conclusion
On the basis of our study and despite possible limitations, we concluded that benzodiazepines use
may contribute to an increased risk of CIND. However, our results did not reinforce the suspicion of
an increased risk of dementia, specifically AD, among benzodiazepine users. It rather seems that
the effects of benzodiazepines upon cognitive function could worsen the clinical expression of early
dementia than triggering the onset of this disease. Future research should focus on explaining the
way benzodiazepines possibly induce CIND with a better assessment of the exposure.
53
Table 2. Baseline characteristics of benzodiazepine users compared with non users
SD, standard deviation; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; 3MS, Modified Mini-Mental State examination; CSHA, Canadian Study of Health and Aging. p-Values were obtained using Student's t test for continuous variables and chi-square test for categorical variables. Information on smoking was missing for 253 subjects; information on alcohol intake was missing for 252 subjects; information on physical activity was missing for 176 subjects; information on vascular risk factors was missing for 555 subjects; information on 3MS score at baseline missing for 82 subjects.
Benzodiazepine use at baseline
Variables at baseline No
(n=4 513) Yes
(n=401) p
Age, mean (SD) 73.7 (6.2) 74.6 (6.3) 0.012
Female gender, n (%) 2 692 (59.6) 289 (72.0) <0.001
Living in community, n (%) 4456 (98.7) 379 (94.5) <0.001
Education, yr, mean (SD) 10.8 (3.6) 9.9 (3.9) <0.001
Smoking, n (%) 2 266 (52.8) 175 (47.1) 0.036
Alcohol intake, n (%) 1 756 (40.8) 125 (34.1) 0.012
Physical activity, n (%) None Low Moderate High
1 413 (32.5) 576 (13.2)
1 568 (36.0) 800 (18.3)
163 (42.8) 49 (12.9)
115 (30.2) 54 (14.1)
<0.001
Vascular risk factors, n (%) 2197 (50.4) 222 (64.7) 0.001
NSAIDs, n (%) 2497 (55.3) 273 (67.6) <0.001
3MS score, mean score (SD) 90.1 (6.6) 87.6 (6.9) <0.001
54
Table 3. Hazard ratios of CIND associated with the use of benzodiazepines
CIND All-cause dementia AD
Cases/censored HR [95% CI] Cases/censored HR [95% CI] Cases/censored HR [95% CI]
Model 1+ 801/3484 1.37 [1.11-1.70] 629/4285 0.88 [0.66-1.17] 434/4285 0.96 [0.68-1.34]
Model 2† 801/3484 1.38 [1.11-1.71] 629/4285 0.88 [0.66-1.17] 434/4285 0.95 [0.68-1.32]
Model 3‡ 691/3239 1.36 [1.07-1.73] 523/3930 0.84 [0.60-1.18] 362/3930 0.90 [0.61-1.32]
CIND, Cognitive impairment ‒ not dementia; AD, Alzheimer's Disease; HR, Hazard ratio; CI, Confidence interval. + Model 1: hazard ratios with age as time scale; † Model 2: model 1 additionally adjusted for sex and education. ‡ Model 3: model 2 additionally adjusted for tobacco use, alcohol consumption, physical activity and NSAIDs.
55
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59
Chapitre 5 : Discussion et conclusion générale
La démence est actuellement la cause majeure de perte d'autonomie chez les personnes âgées et
un problème majeur de santé publique affectant près de 47,5 millions de personnes dans le
monde (40). Ce nombre devrait tripler d'ici l'année 2050 en raison de la croissance de la population
mondiale et du phénomène de vieillissement démographique global qui l'accompagne, engendrant
des dépenses de santé publique conséquentes (10).
En l'absence de traitement étiologique, la recherche de facteurs modifiant la trajectoire de la
maladie demeure une priorité. Dans ce contexte, plusieurs études ont suggéré que les
benzodiazépines, médicaments souvent utilisés dans le traitement de l'anxiété et de l'insomnie,
pourraient être l'un de ces facteurs (11–13,268,269,271). La prévalence d'utilisation des
benzodiazépines chez les sujets âgés est particulièrement élevée dans les pays développés,
variant de 12 à 41 % (176,180,181,186,187,192,193) et cela malgré les recommandations
internationales qui préconisent un usage limité dans le temps (287). Par ailleurs, les effets aigus
délétères des benzodiazépines sur la mémoire et la cognition ont été bien documentés (288–291),
contrairement à leur éventuelle implication dans la genèse de démences qui demeure encore un
sujet de débat (15,16,18). La fréquence des symptômes motivant la prescription de
benzodiazépines tels que l'anxiété, l'insomnie et la dépression, augmente durant les années
précédant le diagnostic de démence. Cette utilisation durant la phase prodromique pourrait alors
être considérée comme la cause et non la conséquence de la maladie. Ce phénomène de causalité
inverse représente d'ailleurs un grand biais affectant les études observationnelles qui ont été
consacrées au sujet (19).
L'objectif de ce mémoire visait en premier lieu à évaluer l'association entre la prise de
benzodiazépines et le risque subséquent de développer une démence, incluant la MA.
En deuxième lieu, il visait à examiner si les benzodiazépines étaient également associées à une
augmentation du risque de CIND. Les analyses ont été réalisées à partir des données de
l'ÉSVC : une étude longitudinale de 10 ans sur la problématique de la démence au Canada, dans la
population âgée de 65 ans et plus.
Les analyses n'ont pas révélé d'association entre la prise de benzodiazépines et le risque de
démence toutes causes confondues (HR ajusté pour l'âge comme échelle de temps = 0,88;
IC 95 %, 0,66-1,17). L'association diminue légèrement mais demeure non significative dans le
modèle multivarié complet (HR=0,84, IC 95 %, 0,60-1,18). Les analyses réalisées sur le risque de
MA ont montré des résultats similaires avec un HR à 0,96 (IC 95 %, 0,68-1,34) dans le premier
modèle et un HR à 0,90 (IC 95 %, 0,61-1,32) dans le modèle multivarié. Ces résultats concordent
avec les résultats d'autres études observationnelles (11,272,273) qui ne suggèrent pas de relation
60
entre la prise de benzodiazépines et le développement de MA ou de démence en général. Les
estimés dans ces études ont varié dans une fourchette comprise entre 0,95 et 1,10. Nos résultats
sont aussi en accord avec ceux de Hogan et al. (264) qui ont suivi 2 914 sujets ayant participé à
l'ÉSVC et évalués cliniquement à l'entrée de l'étude. Au terme d'un suivi de 5 ans, l'incidence de la
démence n'était pas différente suivant la consommation de benzodiazépines. Cependant, trois
autres travaux ont trouvé un risque significatif accru de démence (12,14,269). Parmi ces travaux,
Wu et al. (12) ont objectivé un risque croissant avec la dose ou la période cumulée d'exposition aux
benzodiazépines. Enfin, deux études ont trouvé des associations significatives mais les résultats
manquaient de cohérence. Dans la première, Gallacher et al. (13) ont trouvé un rapport de risques
de démence à 3,5 chez une population britannique de 1 134 sujets de sexe masculin âgés de 54 à
64 ans et suivis pendant 22 ans. Dans cette même étude, le risque de CIND était par contre à
0,58 (IC 95 %, 0,23-1,45). Sachant que les déficits cognitifs font partie de l'histoire naturelle des
démences, ces résultats présentent donc des difficultés d'interprétation. Dans la deuxième étude,
celle de Gray et al. (271), le risque de démence augmentait de façon significative avec la dose ou
la période cumulée de consommation de benzodiazépines mais diminuait dans la catégorie de la
plus forte exposition. Les auteurs concluent que leurs résultats, même s'ils sont significatifs pour la
plupart, ne plaideraient pas en faveur d'un risque accru de démence en cas d'exposition aux
benzodiazépines.
Néanmoins, on peut tout de même noter que nos estimés diminuent légèrement dans le sens d'une
association négative dans les modèles ajustés. Le glissement observé dans nos estimés pourrait
être lié à un problème de tolérance vis à vis des benzodiazépines. En effet, ces médicaments
peuvent être arrêtés dès l'apparition d'effets indésirables, notamment les troubles de mémoire. Or,
ces troubles font aussi partie des signes prodromiques de la démence, et l'arrêt des
benzodiazépines pourrait alors être à l'origine du phénomène d'épuisement des sujets
sensibles (11,270). Ce biais pourrait sous-estimer l'association en diminuant l'exposition chez les
sujets malades. Dans notre étude, les sujets CIND ont été exclus du regroupement initial des sujets
éligibles aux analyses, entre autres, afin de limiter l'importance de ce biais potentiel.
Pour répondre au deuxième objectif de ce mémoire, des analyses ont été effectuées dans un
échantillon de 4 285 personnes excluant les cas incidents de démence (n=629). Nous avons pu
observer une relation statistiquement significative entre la prise de benzodiazépines et le risque de
CIND. Les analyses ont montré que la prise de ces médicaments augmente ce risque de
37 % (HR=1,37; IC 95 %, 1,11-1,70 dans le premier modèle). Cette augmentation était toujours
significative dans le modèle intermédiaire (HR=1,38; IC 95 %, 1,11-1,71) et après ajustement
complet (HR=1,36; IC 95 %, 1,07-1,73). Notre travail représente la première étude longitudinale à
révéler un risque significatif de CIND en cas de prise de benzodiazépines. Jusque-là les études
investiguant cette association ont pour la plupart reposé sur la mesure des performances cognitives
61
avec des tests neurocognitifs tels que le MMSE et non sur un diagnostic clinique et
neuropsychologique. Ces tests neurocognitifs plutôt adaptés au dépistage des démences seraient
moins sensibles à la détection des déclins cognitifs. Cela pourrait expliquer les résultats non
significatifs observés dans les études ayant utilisé ces tests. Seules deux études ont trouvé une
association significative entre la prise de benzodiazépines et le déclin cognitif, mais l'association
était soit minime (266), soit partielle et n'impliquant qu'une seule catégorie de consommateurs (en
l'occurrence les consommateurs chroniques) (263). Néanmoins, deux études ont utilisé le CIND
comme variable dépendante dont celle de Galacher et al. (13) décrite précédemment et où les
résultats étaient discordants, et celle de Lagnaoui et al. (267) où le groupe de sujets présentant un
déclin cognitif incluait aussi les cas de démence. On ne peut pas comparer nos résultats à ce
dernier travail vu que dans nos analyses les sujets CIND étaient séparés des cas de démence.
Les résultats trouvés n'impliquent pas forcément de lien de causalité. Car, contrairement au niveau
avancé des connaissances sur le mode d'action des benzodiazépines, les mécanismes biologiques
qui les relient au déclin cognitif ou encore moins au vieillissement cérébral ne sont pas clairs. Des
études ont montré que le déclin cognitif pourrait être lié à une hyperpolarisation membranaire des
cellules neuronales, induisant une diminution de la plasticité synaptique (292) et limitant la
mémorisation de données récentes (292). Il semble aussi qu'une administration chronique de
benzodiazépines induirait une régulation négative de leurs récepteurs (293,294) qui amorcerait à
son tour un processus d'altération cognitive (295,296).
Lors d'un travail réalisé par Tuokko et al. (297) dans le but d'observer l'évolution des sujets CIND
durant la première phase de l'ÉSVC, il s'est avéré que le CIND n'était pas prédictif des démences
malgré son fort potentiel de conversion en ces maladies. Le CIND correspondrait plus à une image
ponctuelle des atteintes cognitives sans renseigner sur la vitesse des pertes ou le déclin
proprement dit. Il parait que c'est ce dernier qui serait prédictif des démences (297).
D'après nos analyses, les benzodiazépines augmentent le risque de CIND, autrement dit le risque
d'altération cognitive à un moment donné. Le fait que ces médicaments ne soient pas associés au
risque de démence signifie qu'ils n'ont pas d'action sur la trajectoire de la maladie mais crée un
gradient sur le plan cognitif entre les exposés et les non exposés. Si la trajectoire des pertes
cognitives lors des démences était représentée de façon schématique par une droite, la trajectoire
des consommateurs de benzodiazépines lui serait parallèle (voir Figure 2).
62
Premiers symptômes
Déficit cognitif léger
Démence clinique
Phase asymptomatique
Âge
Fonctions cognitives
Non exposés aux BZD Exposés aux BZD
Figure 2 : Évolution des fonctions cognitives lors des démences
Les résultats présentés dans ce mémoire sont basés sur les données de l'ÉSVC, étude de cohorte
d'envergure sur l'épidémiologie de la démence. Cette étude, qui a permis d'enregistrer et de
documenter les cas incidents sur une période allant jusqu'à 10 ans, a un certain nombre de forces.
D'abord, on peut citer la taille de l'échantillon (10 263 sujets), la durée de suivi, le taux de
participation relativement élevé pour une population âgée, le recrutement de sujets tant en
communauté qu’en institutions, la standardisation des procédures de dépistage et d'évaluation
clinique, et la vérification rigoureuse ainsi que le codage uniforme des données recueillies. Le
caractère prospectif de l'ÉSVC a aussi permis de minimiser le biais de rappel. En effet, la majorité
des mesures des variables d’exposition et de confusion ont été faites au début de l'étude, à un
moment où les sujets étaient relativement sains.
Néanmoins, nos analyses comportent des limites. D'abord, nous pensons que la principale
faiblesse de ce travail est liée à l'utilisation de questionnaires auto-administrés pour mesurer
l'exposition chez une grande partie de nos sujets, étant donné qu'ils vivaient presque tous dans la
communauté. Les médicaments cités dans ce questionnaire sont les médicaments que les
participants prenaient de façon courante. Une telle mesure transversale ne pourrait donc refléter la
réelle exposition aux benzodiazépines ni le degré d'imprégnation par ces médicaments, étant
donné qu'elle ne renseigne pas sur les prises dans le passé, encore moins sur la posologie ou la
durée d'utilisation.
63
Lors d'une étude réalisée par Lagnaoui et al. sur un échantillon de 510 femmes ayant participé à la
première phase de l'ÉSVC et vivant au Québec (267), 63,1 % des participantes avaient consommé
une benzodiazépine au moins une fois dans leur vie, 47,6 % en consommaient durant l'année
précédant l'entrée à l'étude et 15,4 % en ont consommé au moins une fois dans leur vie mais pas
durant l'année précédant l'entrée à l'étude. Les auteurs de ce travail ont en effet mesuré l'exposition
grâce aux données de remboursement de la RAMQ. Dans notre travail, nous n'avons pas eu accès
à de telles données exhaustives et cela pourrait donc se traduire par un biais de mesure potentiel. Il
y a probablement des sujets réellement exposés dans le groupe des non exposés et inversement.
Nous pensons tout de même que c'est le premier cas de figure qui est le plus probable. Il est
probable aussi que nos exposés sont des personnes avec la plus grande probabilité de
consommation assidue et prolongée. Et dans la mesure où la probabilité d'être classé exposé ou
non exposé ne modifie pas le statut malade ou non malade, cette erreur de classement serait non
différentielle et de nature aléatoire. Dans ce cas, le biais aurait tendance à sous-estimer la force de
l'association en la rapprochant de la valeur nulle. L'ampleur de ce biais, qui pose entre autres un
problème de validité interne, est liée à deux facteurs: d'une part au nombre de sujets mal classés et
d'autre part à la valeur absolue de la mesure d'association calculée. Plus celle-ci s'éloigne de la
valeur nulle et plus le biais devient important. À cet effet, nous avons estimé que dans le cas où la
prévalence de consommation des benzodiazépines était égale à celle dans l'étude de Lagnaoui et
al., la variation subséquente dans les rapports de risque serait une surestimation de 40 % dans le
cas du CIND et inférieure à 3 % dans les analyses pour la démence et la MA.
Il est possible qu'une erreur de classification aurait pu survenir mais cette fois en rapport avec la
mesure de la maladie. En effet, le 3MS utilisé comme test de dépistage possède un certain nombre
de limites. Il est par exemple peu sensible aux troubles neurocognitifs légers et ne permet pas à lui
seul d'en faire le diagnostic ni d'en préciser le type. Les résultats à ce test pourraient être aussi
influencés par l'âge et le niveau de scolarité. Néanmoins, le 3MS, test plus spécifique que le
MMSE (90), permet de faire un repérage plus détaillé des fonctions cognitives. Dans le cadre
d'étude de sensibilité du 3MS, les chercheurs de l'ÉSVC ont évalué cliniquement 494 participants
dépistés négatifs et il s'est avéré que 89 d'entre eux (18 %) avaient un CIND et 7 (1,4 %), une
démence (43). Ce test serait donc plus sensible pour détecter les démences que les CIND et une
erreur de classification non différentielle qui tendrait à diminuer la force de l'association aurait donc
pu survenir. Cela dit, rappelons que le seuil de détection a été élevé à 89/90 durant la troisième
phase de l'ÉSVC afin d'inclure un plus grand nombre de sujets et limiter l'importance de ce biais
(voir Figure 3).
64
Figure 3 : Variation du score 3MS et du seuil de détection durant les trois phases de l'ÉSVC
Le CIND, dont la prévalence lors de l'ÉSVC était de 16,8 %, est une entité définie grâce à des
critères d'exclusion (tout ce qui n'est pas démence) et non bâtie sur des critères d'inclusion
propres (86). Ainsi, le CIND peut englober plusieurs sous-types d'altérations cognitives qui peuvent
être d'origine psychiatrique, vasculaire ou neurologique (86). Et même si la probabilité qu'un CIND
évolue en démence est élevée (297), il ne peut être considéré comme un état de pré-démence. En
effet, lors de la première phase de l'ÉSVC, seuls 43 % des CIND avaient évolué en démence,
9,8 % étaient liés à une maladie vasculaire, 8 % à une maladie dépressive, 7,5 % à une maladie
cardiaque et environ 25 % avaient une origine non spécifiée (297). Face à un tel polymorphisme,
les benzodiazépines auraient probablement un impact différent en fonction des sous-types de CIND
et notre étude n'a pas été en mesure d'évaluer le risque en fonction des différents sous-types.
Concernant la sélection des participants il pourrait y avoir un biais lié aux sujets perdus de
vue (décès et refus de participer). L'échantillon à l'étude (n=4 914) a été comparé aux sujets
éligibles mais non inclus dans les analyses (n=1 985). De façon prévisible, l'âge était plus élevé
chez les sujets non inclus (77,4 ± 7,2 ans vs. 73,8 ± 6,2 ans; p<0,0001). La différence concernant la
prise de benzodiazépines entre les deux groupes était aussi significative (10,0% vs. 8,2%; p=0,01;
chez les non inclus et les inclus, respectivement). Nous ne pensons pas que ces différences
auraient pu influencer nos mesures d'association de façon notable. Aussi, la distribution de notre
variable indépendante reflète parfaitement les tendances générales d'utilisation des
benzodiazépines, à savoir une utilisation presque deux fois plus élevée chez les femmes (9,75 %
70
80
90
100
ÉSVC-1 ÉSVC-2 ÉSVC-3
Seuil de détection
Moyenne (et dispersion) du score 3MS
Score 3MS
65
vs 5,79 %), une utilisation croissante avec l'âge (7,10 % chez les 70 ans et moins, 8,36 % chez les
71-79 ans, et 9,97 % chez les 80 ans et plus) et plus de trois fois plus élevée dans le milieu
institutionnel (28,4 % vs 7,8 %). Le biais de sélection poserait plutôt un problème de validité externe
dans la mesure où notre échantillon représente moins la population âgée canadienne de façon
générale. Notre échantillon serait plus représentatif de la population âgée vivant dans la
communauté.
Un autre biais classique pouvant affecter nos résultats est à discuter dès lors qu'il s'agit d'étudier
l'association entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence. Il s'agit du biais de
causalité inverse (ou d'indication ou protopathique). Dans ce cas, et compte tenu du fait que
l'anxiété et l'insomnie soient fréquemment présentes au début et tout au long de la démence, les
benzodiazépines pourraient être prescrites dès l'apparition des signes précoces de la démence.
Ainsi, elles agiraient comme indicateurs biologiques de la maladie plutôt que sa cause. Afin de
limiter l'effet de ce biais, tout comme le phénomène de l'épuisement des sujets sensibles décrit plus
haut, les personnes présentant un CIND à l'entrée de l'étude ont été exclues. C'est entre autres
pour cette raison que notre échantillon était devenu formé en majorité de sujets vivant dans la
communauté vu que la plupart des sujets exclus vivaient en institution.
Le devis de l'étude n'étant pas spécifiquement dédié à notre problématique de recherche, on ne
peut donc pas exclure la possibilité d'un biais de confusion résiduel ou encore attribuable à
l'absence d'information sur des variables confondantes. Néanmoins, dans l'estimé du risque de la
démence, de la MA et des CIND, un ajustement a été fait pour plusieurs facteurs potentiellement
confondants dont l'âge, le sexe, la scolarité, la consommation d'alcool et de tabac, la prise d'AINS,
la pratique d'activité physique. L'âge, le sexe et la scolarité étant les trois facteurs les plus souvent
considérés dans le risque de MA, un des modèles de Cox (modèle 2) était ajusté selon eux. Aussi,
des données concernant certaines variables potentiellement confondantes étaient manquantes ce
qui pourrait nuire à la validité des résultats ajustés. Cependant, les valeurs manquantes n'ont pas
excédé en pourcentage les 5,1 % du total des participants à l'exception de la variable pour le risque
cardiovasculaire où le nombre des sujets manquants a représenté 11,3 % du total des participants.
Des imputations multiples auraient pu être envisagées, mais comme les estimés entre les modèles
semi-ajustés et complets n'étaient pas très différents, la variable relative au risque cardiovasculaire
n'a pas été intégrée dans le modèle complet.
Dans le même contexte, la dépression a été identifiée comme un facteur de risque de la démence
et de déclin cognitif. Lors de cette maladie, la prise d'antidépresseurs est souvent concomitante à la
prise d'anxiolytiques dont les benzodiazépines. Cette association pourrait confondre la relation
entre l'exposition à ces molécules et la démence ou le CIND. Ce biais de confusion serait peu
probable dans le cadre de notre étude. En effet, d'après une étude réalisée à partir des données de
66
l'ÉSVC, la prévalence d'utilisation des antidépresseurs était de 4,1 % (3,1 % en communauté et
16,5 % en institution) (298). Lors de cette étude, les sujets inclus, au nombre de 2 341 (40 %
résidant en institutions) étaient les sujets ayant accepté l'examen clinique à la première phase de
l'ÉSVC. Les sujets analysés dans notre travail étant plus jeunes, sans CIND ni démence à l'entrée
de l'étude, leur consommation d'antidépresseurs devrait être encore plus basse et cela expliquerait
le nombre peu élevé de cas de dépression déclarée qu'on a trouvé (n=33). Ceci n'a eu aucun effet
d'interaction dans notre modèle et a justifié l'exclusion de la variable dépression de nos analyses.
Certaines études ont classé les benzodiazépines en fonction de la demi-vie lors de la présentation
des résultats (14,262,264). Nous avons choisi de les garder dans une même catégorie pour des
raisons multiples. La raison la plus importante est liée au fait que les effets des benzodiazépines
sur la fonction cognitive ou sur le risque de démence ne semblaient pas varier en fonction de la
demi-vie (262,264). Lors d'une étude cas-témoin réalisée par Billioti de Gage et al. (14), le risque
de démence avec les benzodiazépines à demi-vie courte était de 1,37 et de 1,59 avec les
benzodiazépines à demi-vie longue, soit une variation de 13 %. En effet, l'intérêt pour la
classification des benzodiazépines en fonction de la demi-vie s'est accru à cause des effets sédatifs
de ces molécules et non à cause de leurs effets sur la cognition. Aussi, il est difficile de classer les
benzodiazépines suivant la demi-vie quand celle-ci peut varier dans un intervalle plus ou moins
large (voir Figure 4). S'il est facile de classer les molécules situées aux extrémités, celles situées
dans la zone intermédiaire sont moins évidentes à classer. Le seuil généralement admis de
20 heures pour définir les benzodiazépines à demi-vie longue (299) n'est pas consensuel. Certains
auteurs ont opté pour une durée charnière de 24 heures (264). Ainsi, lors de deux travaux réalisés
par des auteurs différents mais sur un même échantillon et en utilisant la même base de données,
en l'occurrence celle de l'ÉSVC, la proportion de personnes ayant pris des benzodiazépines à
demi-vie longue était de 61 % dans le premier et de 78,2 % dans le deuxième (264,300). Dans
notre échantillon, la proportion d'utilisateurs de benzodiazépines peut atteindre les 84,4 %
dépendamment des classifications. Nous avons alors préféré garder notre variable indépendante
au sein d'une même catégorie pour une meilleure validité des résultats mais aussi pour une
meilleure puissance statistique.
67
Figure 4 : Variation des demi-vies des benzodiazépines disponibles à l'ÉSVC-1 32
En conclusion, ce travail apporte un éclairage supplémentaire sur les benzodiazépines en tant que
facteur de risque médicamenteux de la démence. Les résultats du présent mémoire ne suggèrent
pas de lien entre la prise de benzodiazépines et le risque de démence ou de MA. Par contre, si ces
médicaments ne joueraient pas de rôle lors de la phase de genèse des démences, il est clair qu'ils
amplifieraient de façon significative le processus d'altération cognitive. La confirmation ou
l'infirmation d'une association entre la prise de benzodiazépines et les démences nécessiterait des
études pharmaco-épidémiologiques dont la méthodologie serait dédiée à cette hypothèse. D'autres
variables devraient être prises en compte telles que la durée et la posologie. Aussi, une attention
particulière devrait être accordée à certains facteurs de risque importants dont l'allèle ε4 sur l'ApoE.
La mise sur pied d'essais cliniques randomisés n'étant pas possible pour des raisons éthiques,
d'autres devis de recherche mesurant avec plus de précision l'exposition et la maladie mériteraient
d'être considérés. Enfin, le 3MS est un test largement utilisé pour suivre l’évolution de la MA du
stade léger à modéré et pour évaluer l’efficacité du traitement pharmacologique. Une éventuelle
prise concomitante de benzodiazépines devrait être recherchée systématiquement étant donné que
cela pourrait fausser les résultats obtenus au test.
32 Source: Santé Canada, Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), Haute autorité de santé (HAS).
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89
Annexes
Annexe 1: Principales étiologies des démences
Démences
Dégénératives Non dégénératives
▪ Maladie d'Alzheimer ▪ Démence à corps de Lewy ▪ Démence frontotemporale ▪ Dégénérescence corticobasale ▪ Atrophies focales ▪ Démence parkinsonienne ▪ Maladie de Huntington ▪ Maladie de Creutzfeldt-Jakob
Démence vasculaire
Hydrocéphalie chronique
▪ Encéphalite herpétique ▪ Encéphalite à VIH ▪ Leucoencéphalite multifocale
progressive ▪ Encéphalite tuberculeuse ▪ Maladie de Lyme ▪ Syphilis tertiaire
▪ Origine alcoolique ▪ Origine médicamenteuse
▪ Hypoparathroïdie ▪ Hyperparathyroïdie ▪ Dysthyroïdie ▪ Maladie de Biermer
▪ Tumeur frontale et temporale ▪ Encéphalite limbique ▪ Encéphalite postradique
▪ Lupus ▪ Sarcoïdose ▪ Gougerot-Sjögren ▪ Maladie de Whipple
▪ Hématome sous-dural chronique ▪ Traumatisme crânien
Causes infectieuses
Causes toxiques
Causes métaboliques
Causes tumorales
Causes systémiques
Causes traumatiques
90
Annexe 2: Critères diagnostiques de la MA selon
le DSM-IV-TR
Critère A Apparition de déficits cognitifs multiples, comme en témoignent à la fois:
A1- une altération de la mémoire33
A2- une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes: a- aphasie b- apraxie c- agnosie d- perturbation des fonctions exécutives
Critère B Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous les deux à l'origine d'une altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur.
Critère C L'évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu.
Critère D Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus: D1- à d'autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des
déficits progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif34
D2- à des affections générales pouvant entraîner une démence35
D3- à des affections induites par une substance36.
Critère E Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l'évolution d'un delirium.
Critère F La perturbation n'est pas mieux expliquée par un trouble de l'Axe 1.
33 L'altération de la mémoire est un symptôme précoce et prédominant . Les sujets ont une capacité altérée à apprendre des
informations nouvelles, ou bien ils oublient des informations apprises antérieurement. La plupart des sujets présentent ces deux formes d'altération de la mémoire . Ils peuvent perdre des objets de valeur comme un portefeuille, des clés, oublier des plats sur la cuisinière et à des stades plus avancés la détérioration de la mémoire est si sévère que le sujet oublie son métier, ses études, sa date de naissance, les membres de sa famille et parfois même son nom. 34 Par exemple: maladie cérébro-vasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington. 35 Par exemple: hypothyroïdie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypocalcémie. 36 Par exemple: trouble dépressif majeur, schizophrénie.
91
Annexe 3: Critères diagnostiques du trouble
cognitif léger selon le DSM-5
Critère A Évidence d'un modeste déclin cognitif par rapport au niveau de performance antérieur dans un domaine cognitif ou plus (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) sur la base: A1- d'une préoccupation de l'individu, d'un informateur bien informé, ou du clinicien quant à un déclin léger de la fonction cognitive ; et A2- d'un modeste déficit de la performance cognitive, de préférence documenté par des tests neuropsychologiques standardisés ou, en leur absence, une autre évaluation clinique quantifiée.
Critère B Les déficits cognitifs n'interfèrent pas avec l'indépendance dans les activités quotidiennes (c.-à-d., les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne telles que le paiement des factures ou la gestion des médicaments sont préservées, mais des efforts plus grands, des stratégies compensatoires, ou une accommodation peuvent être nécessaires).
Critère C Les déficits cognitifs ne se produisent pas exclusivement, dans le cadre d'un délirium.
Critère D Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental (par exemple, le trouble dépressif majeur, la schizophrénie).
92
Annexe 4: Liste des benzodiazépines
Code ATC DCI Classe anatomique Groupe
thérapeutique Sous-groupe thérapeutique
Groupe chimique
Anxiolytiques
N05BA01 Diazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA02 Chlordiazépoxide Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA03 Médazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA04 Oxazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA05 Clorazépate potassique Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA06 Lorazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA07 Adinazolam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA08 Bromazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA09 Clobazam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA10 Kétazolam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA11 Prazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA12 Alprazolam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA13 Halazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA14 Pinazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA15 Camazepam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA16 Nordazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA17 Fludiazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA18 Loflazépate d'éthyle Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA19 Étizolam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA21 Clotiazépam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA22 Cloxazolam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
N05BA23 Tofisopam Système nerveux Psycholeptiques Anxiolytiques BZD
Hypnotiques et sédatifs
N05CD01 Flurazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD02 Nitrazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD03 Flunitrazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD04 Estazolam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD05 Triazolam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD06 Lormétazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD07 Témazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD08 Midazolam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD09 Brotizolam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD10 Quazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD11 Loprazolam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD12 Doxefazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CD13 Cinolazépam Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs BZD
N05CF01 Zopiclone Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs Apparentés aux BZD
N05CF02 Zolpidem Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs Apparentés aux BZD
N05CF03 Zaleplon Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs Apparentés aux BZD
N05CF04 Eszopiclone Système nerveux Psycholeptiques Hypnotiques et sédatifs Apparentés aux BZD
Anticonvulsivants
N03AE01 Clonazépam Système nerveux Antiépileptiques Anticonvulsivants BZD
Myorelaxants
M03BX07 Tétrazépam Système musculo-squelettique
Myorelaxants Myorelaxants d'action centrale
BZD
93
Annexe 5: Différents types de mémoires
Mémoire à court terme Mémoire de faible capacité dans le temps et dans le volume d’information qui permet de maintenir temporairement active l’information sous une forme facilement accessible pendant la réalisation de différentes tâches cognitives. Cette mémoire englobe le concept de mémoire de travail.
Mémoire à long terme Mémoire de type permanente, de capacité illimitée conçue comme un système d’opérations (acquisition, consolidation et rappel de l’information) permettant l’utilisation d’apprentissages antérieurs.
Mémoire épisodique
Mémoire autobiographique. Elle contient toutes les expériences vécues (dates, lieux), les histoires personnelles. Mémoire sémantique
Il s’agit de la mémoire du savoir. Elle permet de retenir le sens des mots, les concepts, les connaissances élaborées, les symboles. Mémoire procédurale
C’est la mémoire du savoir-faire. Elle permet d’apprendre la procédure d’action (habiletés perceptivo-motrices) et du mouvement en les automatisant (ex : conduire une voiture, faire du vélo, jouer du piano, etc) ainsi que d’autres concepts cognitifs sans recours au rappel volontaire (amorçage).
94
Annexe 6: Principales études épidémiologiques
Études sur la démence
Références Devis
Population Mesure de
l'exposition Critères
diagnostiques Facteurs d'ajustement
Principaux résultats
Lagnaoui et al. 2002 France
Étude cas-témoins nichée Âge ≥ 65 ans 3 777 participants Suivi = 8 ans
Entrevues DSM-III-R Âge, sexe, symptomatologie dépressive, antécédents psychiatriques, scolarité, isolement social, alcool
Les BZD n'augmentent pas le risque de démence
Hogan et al. 2003 Canada
Étude longitudinale 2 914 personnes Âge ≥ 65 ans Suivi = 5 ans
Questionnaire Entrevues
DSM-III-R Aucun Les BZD n'augmentent pas le risque de démence
Wu et al. 2009 Chine
Étude cas-témoins nichée Âge ≥ 45 ans 5 405 participants Suivi = 8 ans
Données de l'assurance maladies
ICD-9 Anxiété, dépression, comorbidité cardiovasculaire (diabète, dyslipidémies, HTA, AVC), alcool
La prise prolongée de BZD augmente le risque de démence
Wu et al. 2011 Chine
Étude cas-témoins Âge ≥ 45 ans 25 140 participants Suivi = 11 ans
Données de l'assurance maladies
ICD-9 Anxiété, dépression, troubles du sommeil, Épilepsie, Parkinson, nombre d'hospitalisations/an, comorbidité cardiovasculaire (diabète, dyslipidémies, HTA, AVC), alcool
Diminution du risque de démence à mesure que la durée d'interruption augmente
Billioti de Gage et al. 2012 France
Étude longitudinale 1 063 participants Âge ≥ 65 ans Suivi = 15 ans Étude cas-témoins nichée Âge ≥ 65 ans 2 277 participants Suivi = 20 ans
Entrevues DSM-III-R Âge, sexe, scolarité, statut marital, alcool, diabète, HTA, statines, anticoagulants, dépression, évolution du score MMSE
Augmentation de moitié du risque de démence en cas de prise récente de BZD
Billioti de Gage et al. 2014 Canada
Étude cas-témoins nichée Âge ≥ 67 ans 8 980 participants Suivi = 10 ans
Données de l'assurance maladies
ICD-9 Anxiété, dépression, psychotropes Risque accru de MA en cas de prise de BZD
Imfeld et al. 2015 Brande Bretagne
Étude cas-témoins Âge ≥ 45 ans 52 918 participants
Données de l'assurance maladies
Critères non spécifiés
Âge, sexe, indice de masse corporelle, tabagisme, diabète, dyslipidémies, HTA, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, dépression, médicaments (antihypertenseurs, statines, anticoagulants)
Pas d’association entre la prise de BZD et la MA
Shash et al. 2015 France
Étude longitudinale Âge ≥ 65 ans 8240 participants Suivi = 10 ans
Entrevues
DSM-IV Age, sexe, IMC, état civil, scolarité, état général de santé, alcool, tabagisme, HTA, antécédents cardiovasculaires, hypercholestérolémie, performances cognitives (MMSE), traumatisme crânien, symptomatologie dépressive, anxiété, insomnie.
Pas d’association entre la prise de BZD et la démence
Études sur le déclin cognitif
Références Devis et sujets Mesure de
l'exposition Critères
diagnostiques Facteurs d'ajustement
Principaux résultats
Dealberto et al. 1997 États-Unis
Étude longitudinale 1 200 participants Âge ≥ 65 ans Suivi = 6 ans
Entrevues
SPMSQ
Sexe, âge, scolarité, hébergement, ethnicité, affections médicales, dépression, anxiété
Pas d’association entre la prise de BZD et le déclin cognitif
95
Hanlon et al. 1998 États-Unis
Étude longitudinale 2 765 participants Âge ≥ 65 ans Suivi = 3 ans
Entrevues SPMSQ OMC test
Âge, sexe, ethnicité, scolarité, maladies chroniques, dysthyroïdies, dépression, troubles du sommeil, alcool, tabagisme
Pas d’association entre la prise de BZD et le déclin cognitif
Paterniti et al. 2002 France
Étude longitudinale 1 176 participants Âge 60-70 ans Suivi = 4 ans
Entrevues MMSE TMT-B DSS Test AVLT FTT
Sexe, âge, scolarité, alcool, tabagisme, dépression, anxiété, psychotropes, maladies chroniques
La prise de BZD augmente le risque de déclin cognitif (seulement chez les utilisateurs chroniques)
Allard et al. 2003 France
Étude longitudinale 372 personnes Âge ≥ 65 ans Suivi = 2 ans
Liste des médicaments prescrits par le médecin traitant
Tests développés spécifiquement pour l'étude
Âge, sexe, scolarité, dépression, nombre d’hospitalisations, psychotropes, pré-démence
Pas d’association entre la prise de BZD et le déclin cognitif
Bierman et al. 2007 Pays-Bas
Étude longitudinale 2 105 personnes Âge ≥ 62 ans Suivi = 9 ans
Questionnaire auto-administré
MMSE RCPM Coding task
Âge, sexe, scolarité, nombre de maladies chroniques, alcool, anxiété
Léger effet négatif significatif de l'exposition cumulée aux BZD sur les performances cognitives
Lagnaoui et al. 2009 Canada
Étude cas-témoins nichée Femmes ≥ 65 ans 510 participantes Suivi = 5 ans
Données de l'assurance maladies
DSM-III-R ICD-10 NINCDS-ADRDA
Âge, nombre d'hospitalisations entre T0 et T5, activité quotidienne (score ADL), scolarité, nombre de médicaments consommés/sem, AINS, œstrogènes.
Pas d’association entre la prise de BZD et le déclin cognitif
Mura et al. 2013 France
Étude longitudinale 5 195 personnes Âge ≥ 65 ans Suivi = 7 ans
Entrevues Médicaments prescrits le dernier mois
MMSE BVRT IST TMT-A/TMT-B
Âge, sexe, scolarité, niveau social, dépression, troubles du sommeil, HTA, hypercholestérolémie, alcool, tabagisme, activité physique
Pas d’association entre la prise de BZD et le déclin cognitif
Études sur la démence et le déclin cognitif
Références Devis et sujets Mesure de
l'exposition Critères
diagnostiques Facteurs d'ajustement
Principaux résultats
Gallacher et al. 2012 Royaume-Uni
Étude longitudinale 1134 personnes Hommes 54-64 ans Suivi = 22 ans
Entrevues DSM-IV NINCDS-AIREN NINCDS-ADRDA
Âge, niveau social, scolarité, tabagisme, maladies cardiovasculaires, alcool, BMI, troubles du sommeil, anxiété
La prise de BZD augmente le risque de démence mais n'augmente pas le risque de déclin cognitif
Gray et al. 2016 États-Unis
Étude longitudinale 3 434 personnes Âge ≥ 65 ans Suivi = 10 ans
Données de l'assurance maladies
DSM-IV CASI
Âge, sexe, scolarité, indice de masse corporelle, tabagisme, activité physique, comorbidité cardiovasculaire (diabète, dyslipidémies, HTA, AVC), dépression
La prise de faibles doses de BZD augmente le risque de démence et de MA. Les doses plus élevées n'ont pas eu d'effet.
