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Génétique des tumeurs endocrines digestives

CALENDER A

Laboratoire de Génétique, Hôpital Edouard Herriot, Lyon et GDR 2906 CNRS.

Texte non parvenu.

Tumeurs endocrines digestives : principales caractéristiques pathologiques

COUVELARD A

Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon, Clichy.

Les caractéristiques des tumeurs endocrines (TE) di-gestives varient selon leur site d’origine et leur capacitéde secréter des peptides parfois responsables de syn-dromes fonctionnels. Quatre groupes topographiquessont schématiquement séparés : (a) région gastro-duodéno-pancréatique et jéjunum proximal, (b) iléonet caecum, (c) appendice, (d) côlon et rectum.

Cette mise au point présentera les principales carac-téristiques et données récentes des TE digestives dansces groupes topographiques.

Tumeurs endocrines gastriques, duodéno-pancréatiques et du jéjunum proximal

TUMEURS ENDOCRINES GASTRIQUES

Elles correspondent le plus souvent à des tumeursfundiques à cellules ECL observées dans 3 circonstan-ces identifiables notamment grâce à l’étude histologi-que de la muqueuse gastrique non tumorale [1, 2] :

Les TE à cellules ECL de type I, fréquentes

Elles sont associées à une gastrite atrophique chroni-que (GAC). Elles sont de petite taille, multiples, sou-vent superficielles à l’examen histologique et de bonpronostic. Les cellules de nature ECL expriment en im-munohistochimie la protéine VMAT-2 [2]. Les biopsiesen muqueuse fundique macroscopiquement normale

sont importantes pour confirmer l’existence d’uneGAC associée à une hyperplasie des cellules ECL dedegré variable, alors que l’antre est histologiquementnormal (mais comprend une hyperplasie des cellules Gà gastrine identifiée par immunohistochimie).

Les TE à cellules ECL de type II

Elles surviennent dans un contexte de syndrome deZollinger-Ellison. Elles sont rares, également de bonpronostic, de présentation endoscopique et histologi-que similaires aux tumeurs de type I (en dehors del’aspect de la muqueuse fundique siège de lésion degastropathie hypertrophique avec hyperplasie des cellulesECL et non de GAC).

Les TE à cellules ECL de type III

Sporadiques, elles sont rares, uniques, souvent invasi-ves. La muqueuse non tumorale ne présente pas d’hy-perplasie des cellules ECL ni de lésion de GAC. Lestumeurs non à cellules ECL, souvent agressives, ontune présentation clinique et endoscopique comparablesaux tumeurs de type III mais peuvent être localiséespartout dans l’estomac.

TUMEURS ENDOCRINES PANCRÉATIQUES (TEP)

Les TEP sont rares. Elles sont en grande majoritébien différenciées mais de pronostic variable. Elles sont

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sporadiques dans la majorité des cas ou peuvent êtreassociées à un syndrome de prédisposition génétiquecomme la néoplasie endocrinienne multiple de type 1(NEM-1) ou la maladie de von Hippel Lindau ; ellessont alors souvent multiples, associant des tumeurs detailles variées, de prise en charge complexe [3]. Parmiles TEP fonctionnelles, les insulinomes et les gastrinomessont les plus fréquentes. En dehors des insulinomes quimétastasent rarement (< 10 % des cas) la majorité desTEP présente une évolution maligne [4]. Comme pourles TE duodénales, le contexte clinico-biologique esttrès important à connaître dans le diagnostic des TEP(syndrome fonctionnel ? maladie associée ? autre loca-lisation tumorale connue ?).

Des travaux récents ont permis d’identifier des molé-cules impliquées dans la tumorigenèse endocrine, pou-vant éventuellement être utilisées comme marqueursde prédiction de l’évolution des TEP (certains travaux,plus rares, concernent plus généralement les TE diges-tives dans d’autres localisations que pancréatique). Destechniques d’analyse du transcriptome ont mis en évi-dence des modifications dans l’expression de certainsgènes corrélées avec la présence de métastases. Certainsdes ces gènes, impliqués dans le processus d’angiogenèse,les voies de signalisation liées à l’IGF1 ou la réponseaux drogues sont des cibles thérapeutiques potentielles[4, 5]. D’autres travaux ont souligné l’intérêt de la den-sité vasculaire intratumorale ou de molécules comme leCD10 [6], la béta-caténine [7], la survivine, l’IGF-1, leCD99 et la cytokératine 19 [8].

TUMEURS ENDOCRINES DU DUODÉNUM ET DU JÉJUNUM PROXIMAL

Elles sont souvent fonctionnelles et associées à unsyndrome de prédisposition génétique (NEM-1 ou neu-rofibromatose de type 1) [2, 9, 10]. On les sépare en5 groupes :

Les gastrinomes duodénaux

Ils sont les plus fréquents. Ils peuvent être sporadi-ques, alors isolés, ou bien associés à la NEM-1 et alorssouvent multiples et accompagnés de lésions d’hyper-plasie des cellules à gastrine [11, 12]. Les gastrinomesduodénaux sont souvent de petite taille, mais des mé-tastases régionales ganglionnaires sont fréquentes aumoment du diagnostic [10].

Les somatostatinomes duodénaux

Ils sont préférentiellement localisés en zone péri-ampullaire et peuvent être associées à une neurofibro-matose de type 1 [11]. Leur aspect est typiquementmicroacinaire avec des psammomes. Ce sont souventdes tumeurs infiltrantes de grande taille réalisant desmétastases ganglionnaires.

Les paragangliomes gangliocytiques

Localisés au niveau de l’ampoule de Vater, ils sontcaractérisés par la coexistence de 3 contingents cellu-laires (cellules endocrines, neuronales ganglionnaireset un contingent schwannien sustentaculaire). Bien que

souvent de grande taille et infiltrant la musculeuse duo-dénale, ces tumeurs sont généralement bénignes [13].

Les tumeurs endocrines duodénales non fonctionnelles

Elles sont généralement bénignes, de bien meilleurpronostic que les gastrinomes ou somatostatinomesduodénaux.

Les carcinomes endocrines peu différenciés

Ils correspondent, comme ailleurs dans le systèmedigestif, à des tumeurs de haute malignité, souvent mé-tastatiques au moment du diagnostic.

Les tumeurs endocrines de l’iléon et du caecum

Les TE iléales sont fréquentes (environ 30 % des TEdigestives) [1, 2, 14]. Elles correspondent dans la plusgrande majorité des cas à des TE bien différenciées sé-crétant de la sérotonine (encore appelées tumeurs car-cinoïdes). Elles sont parfois multiples et peuvent êtresituées dans le jéjunum distal et dans le caecum. Ellessont découvertes devant des symptômes obstructifs ou,moins souvent, devant l’apparition d’un syndromefonctionnel carcinoïde (< 10 % des cas). Ces tumeurs,même de petite taille, sont souvent métastatiques lorsdu diagnostic.

Tumeurs endocrines appendiculaires

Ce sont les TE digestives les plus fréquentes avec lestumeurs du grêle (20 % des TE digestives) [1, 2, 14].Elles doivent être distinguées des tumeurs mixtes adé-nocarcinoïdes ou « goblet cell carcinoids » dont le pro-nostic est plus péjoratif. Les TE de l’appendice sontsouvent découvertes fortuitement lors d’une appendi-cectomie. Malgré l’infiltration presque constante de lamusculeuse, elles mesurent souvent moins de 1 cm (et95 % sont < 2 cm) et sont peu agressives. Il est parfoisdifficile d’évaluer si une hémicolectomie droite aveccurage ganglionnaire complémentaire à l’appendicecto-mie est nécessaire : des critères précis doivent ainsi êtrefournis dans le compte-rendu anatomo-pathologique.En cas de tumeur de la pointe < 1 cm dont l’exérèse estcomplète, l’appendicectomie est suffisante. Une hémi-colectomie complémentaire est recommandée pour lestumeurs > 2 cm. Pour certains, une résection chirurgi-cale complémentaire est justifiée dès qu’un des itemssuivants est présent : présence d’une angio-invasion, lo-calisation à la base de l’appendice, tumeurs de taillecomprise entre 1 et 2 cm, infiltration du mésoappendiceet/ou des marges [1].

Les tumeurs endocrines du rectum et du côlon gauche

Les TE de l’intestin postérieur (ou hindgut) sont lo-calisées en aval du côlon droit. La plupart sont rectales,localisées et de bon pronostic [2, 9].

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LES TE RECTALES

Elles représentent 25 % des TE digestives en raisond’une détection fréquente par endoscopie [1]. Les tu-meurs endocrines rectales sont le plus souvent asympto-matiques, non fonctionnelles, de petite taille (< 1 cm), lo-calisées au moment du diagnostic dans la grande majoritédes cas (> 90 %). Elles réalisent une petite formation ar-rondie soulevant la muqueuse accessible à un traitementlocal après appréciation de l’envahissement en profon-deur par échoendoscopie. Une atteinte de la musculeusefait discuter un traitement chirurgical plus extensif [1].Une particularité immunohistochimique des tumeurs en-docrines rectales à ne pas méconnaître est l’absence d’ex-pression de la chromogranine A, alors que la chromogra-nine B et la synaptophysine sont généralement exprimées.Les TE du rectum peuvent être découvertes à l’occasionde symptômes tumoraux ; elles sont alors souvent demauvais pronostic. Les métastases et une évolution péjo-rative sont possibles pour les tumeurs de grande taille su-périeure à 2 cm ou infiltrant la musculeuse. Les carcino-mes endocrines peu différenciés sont rares dans le rectum.

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Évolution des classifications des tumeurs endocrines digestives

SCOAZEC J-Y

Service Central d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Hôpital Edouard Herriot, Lyon.

La première classification « moderne » des tumeursendocrines digestives est l’œuvre d’un groupe de patho-logistes européens, qui, en 1990, ont proposé une classi-fication commune des tumeurs endocrines digestives etpulmonaires (puisque, il faut le rappeler, les tumeursendocrines pulmonaires partagent la même origine em-bryologique que les tumeurs endocrines de tube digestifproximal) [1]. Les principes posés par cette classificationont servi de base pour les classifications ultérieures destumeurs endocrines digestives proposées par l’OMS [2].De leur côté, les tumeurs endocrines pulmonaires ontfait par la suite l’objet d’une classification distincte, utili-sant une terminologie différente [3].

Nomenclature et terminologie des tumeurs endocrines digestives

Plusieurs points doivent être soulignés :— le terme de tumeurs « neuro-endocrines », très

utilisé pendant une longue période, n’est plus aujourd’hui

recommandé pour les tumeurs endocrines digestives [2]alors qu’il reste utilisé officiellement pour les tumeursendocrines pulmonaires [3] ; ce terme souligne le faitque les cellules endocrines tumorales expriment habi-tuellement des marqueurs de type neuro-endocrine etrenvoie implicitement au concept d’une origine neuralede l’ensemble des cellules endocrines de l’organisme ;de même, le terme d’APUDome, qui faisait référencede manière encore plus explicite au concept embryologi-que de système APUD, doit être aujourd’hui totalementabandonné, puisque le concept lui-même de systèmeAPUD est abandonné ;

— le terme de carcinoïde a eu, et conserve encore,de nombreuses acceptions ; dans son acception la plusrestreinte, défendue notamment par les plus récentesclassifications OMS des tumeurs endocrines [1, 4], ceterme est réservé aux tumeurs endocrines, digestivesou thymiques, associées à un syndrome carcinoïde cli-nique, dû à l’hypersécrétion de sérotonine ; dans uneacception beaucoup plus large, qui n’est pas encorecomplètement abandonnée aujourd’hui, le terme de