UE3 Cours 29 : Sécrétions pancréatiques · Page 3 sur 14 Ronéo UE3 Cours 29 Sécrétions pancréatiques Rappels : Le pancréas est une glande amphicrine qui a 2 versants : Exocrine

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UE3 Appareil digestif Pr Lozeron Mardi 25 octobre de 14h30 à 15h30 Ronéotypeur : Margaux WOISSELIN/Margaux WEPIERRE Ronéoficheur : Margaux WOISSELIN/Margaux WEPIERRE

UE3 Cours 29 : Sécrétions pancréatiques

Le cours n’a presque pas changé par rapport à l’année dernière. Le professeur a refusé de relire la ronéo.


Rappels

I) Pancréas exocrine

A. Composition B. Suc pancréatique C. Fluide pancréatique D. Enzymes pancréatiques E. Zymogènes F. Synthèse des protéines dans le RE G. ER stress H. Protection du pancréas I. Régulation J. Stimulation des sécrétions pancréatiques K. Périodes inter digestive et digestive L. Action mixte de la CCK M. Rétrocontrôle

II) Pancréas endocrine

A. Généralités B. Régulation de la glycémie C. Absorption des sucres D. Rôle du glucose E. Sécrétion d’insuline par les cellules bêta F. Période digestive G. Période interdigestive H. Sécrétion de glucagon par les cellules alpha I. Sécrétion de somatostatine par les cellules delta


Rappels : Le pancréas est une glande amphicrine qui a 2 versants : ❖ Exocrine (80%) : synthétise le suc pancréatique (composé d’enzymes ++) dans le tube digestif par les cellules

acineuses (sous forme d’acinis) ❖ Endocrine (20%) : synthétise des hormones dans le sang au niveau des ilôts de Langerhans

I. Pancréas exocrine

Composition

Acini : ➔ Synthèse protéique la plus importante d’un organe ➔ Synthèse d’une vingtaine d’enzymes digestives

Arbre canalaire : ➔ Structure de maintien pour acini et îlots ➔ Sécrétion de fluide pour transport des enzymes digestives (eau + HCO3-) ➔ Sécrétion HCO3 (bicarbonates) :

● Neutralise l’acidité gastrique ● Evite l’agrégation des enzymes digestives et mucine ● Permet un pH optimum dans le duodénum pour l’action des enzymes digestives

(nécessite un pH alcalin)

Suc pancréatique

(fluide + enzymes)

Le pancréas produit environ 1-2L/j de suc pancréatique : ➔ sécrétion irrégulière: 0,2mL - 4mL/min ➔ clair, alcalin (pH compris entre 7 et 8,4) ➔ isotonique ➔ solution aqueuse (98% d’eau)

Composé de : ➔ Substances organiques :

● Enzymes pancréatiques ➔ Substances anorganiques :

● Fluide pancréatique (anions, cations)

Fluide pancréatique (H2O/HCO3)

❏ Produit essentiellement par les cellules des canaux ❏ Rôles :

➔ Transport des enzymes ➔ Tamponner l’acidité gastrique

❏ Flux : 2,5 l/j

➔ continu mais irrégulier ➔ Entre repas: 0,2 -0,3 mL/min ➔ Pendant repas: 4 mL/min

Les fluides sont en permanence iso osmotiques au plasma : plus le flux de suc pancréatique augmente, plus on va synthétiser de bicarbonates; en même temps diminuer la synthèse de chlore pour rester isotonique au plasma. Ainsi, l’acidité gastrique est tamponnée, les enzymes digestives ont une activité optimale dans le duodénum. La régulation de synthèse du fluide pancréatique est neuro-hormonale par l’action du système parasympathique (via l’Ach) et par l’action de la sécrétine (via l’AMPc) : ➔ action sur les cellules des canaux ➔ entraînent une augmentation du volume du suc (en augmentant le volume d’eau) ➔ augmentation de la concentration en HCO3-


Enzymes pancréatiques

Les enzymes pancréatiques sont synthétisées par les cellules acineuses, associées à une faible sécrétion de fluide. Il en existe plusieurs types : ➔ Protéases (essentiellement) : Trypsinogène (20%), Chymotrypsinogène, Proelastase,

Procarboxypeptidases A et B ➔ Lipases : Triglycéride lipase, Prophospholipase A2, Carboxylestérase ➔ Glycolytiques : Amylase, Maltase ➔ Nucléases : DNAses, RNAses ➔ Autres : Inhibiteur de la trypsine

Les protéases ne sont pas spécifiques du pancréas (même s’il en est la source principale) ; on en retrouve :

➔ dans l’estomac : Pepsinogènes (phenylalanine, tyrosine, et leucine), activité à pH 1.8 et 3.5, inactivé à pH alcalin

➔ et dans l’intestin grêle : aminopeptidases, carboxypeptidases, endopeptidases, γ -glutamyl transpeptidase

La synthèse des enzymes pancréatiques est stimulée par certains facteurs : ➔ CCK +++ ➔ sécrétine ➔ acétylcholine

Zymogènes

Les protéases sont synthétisées dans les cellules acineuses sous forme inactive (=zymogènes), pour éviter l’auto-digestion du pancréas. Les zymogènes pancréatiques comprennent, en particulier, le trypsinogène, qui est la principale protéase.

Quand le trypsinogène arrive dans l’intestin, certaines cellules synthétisent l’entérokinase. Celle-ci va permettre l’activation du trypsinogène en trypsine. La trypsine est donc une enzyme active, qui va pouvoir aller activer d’autres protéases.

Un pH neutre est nécessaire pour ces mécanismes, raison pour laquelle il faut tamponner l’acidité gastrique.


Synthèse des protéines dans

le RE

Les enzymes pancréatiques sont :

➔ Synthétisées dans le RE (pour la plupart) où elles subissent des modifications et des changements de conformation (ponts disulfures, phosphorylation, glycosylation…)

➔ Transportées dans l’appareil de Golgi (avec glycosylation, concentration), stockées dans les granules de zymogène au côté apical de la cellule acineuse et dans les lysosomes

➔ Exocytose (lorsque la sécrétion de ces enzymes est nécessaire) sous l’action de :

- la CCK (++), l’acétylcholine et le GRP (par l’augmentation du calcium intracellulaire)

- la sécrétine et le VIP (par l’augmentation de l’AMPc)

ER stress

La synthèse de protéines par le pancréas exocrine induit un certain nombre d’erreurs, et soumet le pancréas au stress du RE. Ce stress est induit par des facteurs génétiques, alcool, tabac, etc. Il existe une adaptation métabolique pour corriger les défauts des protéines synthétisées : unfold protein response (= réponse aux protéines mal repliées).

Il s’agit d’un « contrôle qualité » dont les actions sont :

➔ favoriser l’expression et la fonction de protéines chaperonnes et foldases pour augmenter le repliement et l’exportation des protéines.

➔ élimination des protéines non ou mal repliées du RE via l’activation du « ER-associated protein degradation » (ERAD)

➔ réduire la traduction de l’ARNm pour les protéines mal repliées.

Protection du

pancréas

Il existe plusieurs mécanismes de prévention de la digestion du pancréas :

➔ stockage dans des granules de zymogènes en milieu acide dans les cellules acineuses (pH non neutre donc ne permet pas l’activation des enzymes)

➔ synthèse sous forme inactive (pro-enzymes) ➔ synthèse d’un inhibiteur de la trypsine (IPP) → inactive les enzymes pancréatiques

Ces trois mécanismes sont valables pour les protéases. Certaines protéines restent synthétisées sous leur forme active (amylase, lipase), mais ce n’est pas problématique puisque le pancréas ne possède ni glycogène, ni triglycérides.


Régulation (le prof a

passé cette diapo)

Facteurs responsables de la synthèse des enzymes pancréatiques :

➔ le facteur de transcription PTF-1 (présent uniquement dans le pancréas) agit sur les régions flanquantes activatrices des gènes de l’amylase, élastase, chymotrypsine protéase.

Influence des nutriments sur la synthèse des sucs pancréatiques :

➔ le sucre active la synthèse d’amylase et diminue celle du chymotrypsinogène ➔ les lipides activent la synthèse de lipase ➔ l’alcool diminue la synthèse d’amylase

Stimulation des sécrétions pancréatiques

Régulation neuro-hormonale qui stimule les sécrétions pancréatiques :

SECRETINE CCK

Hormone polypeptidique Hormone polypeptidique

Sécrétée par la muqueuse intestinale (cellule S) Sécrétée par la muqueuse intestinale (cellule I)

Déclenchée par la baisse du pH (<4,5) = acidité gastrique

Déclenchée par les AG, AA, peptides, glucose

Récepteurs membranaires des cellules des canaux pancréatiques (=libération bicarbonates

et eau)

Récepteurs des cellules acineuses + nerf vague X

Action potentialisée par CCK Rétrocontrôle par CCK-RF et monitor peptide

Sécrétion de fluide pancréatique (AMPc) Sécrétions d’enzymes pancréatiques (augmentation du Ca2+ intracellulaire)

Le bol alimentaire passe dans l’estomac puis dans le duodénum. L’acidité gastrique stimule la sécrétine pour rendre le pH basique, activer les zymogènes et induire la sécrétion de fluides. De plus, les protéines et les graisses activent la CCK, qui induit la sécrétion des enzymes pancréatiques.

Périodes inter digestive et digestive

PERIODE INTERDIGESTIVE

La phase inter-digestive est une période de repos.

➔ Diminution des sécrétions: ● peu d’enzymes sécrétées (10% du maximum) ● peu de fluide sécrété HCO3- (2% du maximum)

➔ Le profil de sécrétion est cyclique (CMM Complexe Moteur Migrant) : ● On observe des poussées de sécrétion lors de l’augmentation de l’activité motrice

de l’estomac et du duodénum (phase II et III du CMM) → toutes les 1-2h ● Associées à une augmentation de HCO3- et de bile

➔ Fait intervenir une activation cholinergique


Périodes inter digestive et digestive

(suite)

PERIODE DIGESTIVE

Lors de la période digestive, les sécrétions d’enzymes et de fluides par les cellules acineuses sont augmentées. On observe 3 phases :

1. Phase céphalique (neurale) : ➔ stimulation visuelle, gustative ou olfactive ➔ augmente la sécrétion d’enzymes de 20% ➔ médiée par le nerf X, prévenue par l’acétylcholine

2. Phase gastrique (neurale) ➔ stimulée par la distension de l’estomac ➔ augmente la sécrétion d’enzymes de 10% ➔ médiée par le nerf X et la sécrétion de gastrine

Les phases céphalique et gastrique ont une action sur les cellules acineuses. Elles présentent une haute concentration en enzymes pour un faible volume.

3. Phase intestinale (action neurale ET hormonale) ➔ plus grande sécrétion (60-70%)

● ↗ Synthèse de HCO3 via la sécrétine (activée par l’acidité gastrique) ● ↗ Sécrétion enzymes via la CCK (activée par AA, AG, glucose)

Action mixte de la CCK

La CCK permet la sécrétion d’enzymes pancréatiques par régulation neuro-hormonale :

➔ Action par le sang et agit directement sur les récepteurs CCK1 des cellules acineuses

➔ soit par l’intermédiaire des fibres C (fibres nerveuses) de la membrane du duodénum qui vont activer le système vagal qui va lui-même activer les cellules acineuses

La CCK coordonne plusieurs mécanismes :

➔ La diminution de la vidange gastrique ➔ La contraction de la vésicule biliaire ➔ La relaxation du sphincter d’Oddi ➔ Au niveau du pancréas :

- sécrétion enzymatique par les cellules acineuses - potentialise la sécrétion d’HCO3- sous l’action de la sécrétine par les cellules ductales


Rétrocontrôle

DE LA SYNTHESE DE CCK

Deux facteurs favorisent la sécrétion de CCK :

➔ Monitor peptide : synthétisé par les cellules acineuses ➔ CCK RF : synthétisé par les cellules duodénales sous l’effet des acides gras et des

acides aminés, au même titre que la CCK = phénomène amplificateur ➔ Ces deux facteurs (MP et CCK RF) sont inactivés par la trypsine :

● Pendant le repas : la trypsine ne peut pas les inhiber car elle est occupée avec les protéines qu’elle est en train de digérer

● Période inter-digestive : ces facteurs sont dégradés par la trypsine donc arrêt de la sécrétion de CCK et donc diminution de la synthèse des enzymes

DE LA SYNTHESE DE LA SECRETINE

Rétrocontrôle par la phospholipase A2, synthétisée par la muqueuse de l’intestin grêle qui stimule l’acidité intestinale.

II. Pancréas endocrine

Généralités

Le pancréas endocrine contient : ➔ 1 à 2 millions d'îlots de Langerhans ➔ 2% de la masse totale (mais 10% de la vascularisation du pancréas) ➔ ilot de 100 à 500 mm ➔ 1000–3000 cellules par îlot

Parmi les cellules du pancréas :

➔ les cellules β synthétisent de l’insuline (50%) ➔ les cellules α synthétisent le glucagon (35%) ➔ les cellules Δ synthétisent la somatostatine (< 10%) ➔ les cellules PP (polypeptide pancréatique = < 1%)


Régulation de la glycémie

La régulation de la glycémie se fait grâce à deux grandes hormones produites par le pancréas endocrine : le glucagon et l’insuline.

➔ lorsque la glycémie est élevée, l’insuline est sécrétée par les cellules bêta et joue un rôle hypoglycémiant.

➔ à l’inverse, lorsque la glycémie est diminuée, le glucagon est sécrété par les cellules alpha, et possède un rôle hyperglycémiant.

En cas d’ablation du pancréas, on observe une augmentation de la glycémie ; cela prouve son implication dans l’homéostasie glycémique.

Absorption des sucres

L’absorption des sucres se fait :

➔ soit sous forme de monosaccharides : galactose/glucose (SGLT-1) et fructose (GLUT-5) ➔ soit sous forme de disaccharides (nécessite un clivage) : sucrose, maltose et lactose ➔ soit sous forme de polysaccharides (nécessite un clivage) : amidon

Rôle du glucose

Le glucose agit sur des récepteurs sensitifs au glucose qui se situent dans le système nerveux, au niveau de l’hypothalamus. Ces récepteurs sont sensibles à la glycémie et vont agir sur le SNA puis sur le pancréas :

➔ action sympathique : ● hypoglycémie : augmentation du glucagon et baisse de l’insuline ● hyperglycémie : Ø

➔ action parasympathique : ● hypoglycémie : augmentation du glucagon ● hyperglycémie : augmentation de l’insuline

= le pancréas n’est pas isolé, il est sous contrôle du SNA


Sécrétion d’insuline par cellules bêta

Hyperglycémie (Glucose >5.5mmol/l) Hypoglycémie (Glucose <5mmol/l)

1) Glucose rentre dans la cellule bêta par GLUT-2 2) Glucose → glucose 6-phosphate par la glucokinase 3) Entrée dans la mitochondrie → cycle de Krebs → production d’ATP → augmentation du rapport ATP/ADP 4) Inhibition du canal K-ATP : pas de sortie de K+ 5) Dépolarisation de la membrane par accumulation des charges + à l’intérieur de la cellule 6) Entrée de Ca2+ par ouverture des canaux calciques voltage dépendants 7) Exocytose des molécules d’insuline

1) Faible activité de la glucokinase 2) Faible production d’ATP → diminution du rapport ATP/ADP 3) Pas d’inhibition du canal K-ATP → sortie de K+ 4) Hyperpolarisation 5) Inhibition des canaux calciques voltage dépendants 6) Inhibition de l’exocytose d’insuline

❏ Effet des acides aminés ➔ Alanine et glycine permettent l’entrée de Na+ dans la cellule β ➔ Arginine se comporte comme un cation dans la cellule β. On observe (encore une

fois) une accumulation de charges positives qui vont entraîner une dépolarisation de la membrane et donc une ouverture des canaux calciques voltage dépendant (CCVD) et la libération d’insuline.

❏ Sécrétion biphasique de l’insuline (2 grands pics de synthèse de l’insuline) ➔ 1er pic : insuline immédiatement relarguée, constitué par le stock d’insuline dans

les vésicules des cellules β (= granules immédiatement disponibles), lié au canal K+ dépendant de l’ATP et au flux entrant de calcium

➔ 2ème pic : synthèse de novo d’insuline (granules de réserve)


Sécrétion d’insuline par cellules bêta

(suite)

❏ La sécrétion d’insuline est pulsatile (pics toutes les 9-14 minutes)

Les cellules distantes dans un îlot de Langerhans ne pulsent pas en rythme, contrairement aux cellules qui sont proches. Les jonctions GAP permettent une action couplée des cellules proches dans un îlot mais pas d’action synchronisée de l’ensemble des cellules bêta d’un îlot.

L’insuline libérée avec de l’ATP favorise la pulsation d’insuline (feedback +). L’insuline elle-même diminue les pulsations d’insuline par rétrocontrôle négatif.

Au niveau d’un îlot, les cellules bêta relarguent de l’ATP et favorisent la sécrétion pulsatile. Les cellules alpha synthétisent du glucagon, qui augmente l’activation des cellules bêta.

Au niveau de plusieurs îlots (pancréas) :

C’est une action neurogène qui permet d’obtenir cette sécrétion pulsatile d’insuline grâce au SNA avec des neurones qui sont non adrénergiques, non cholinergiques. On a une libération d’ATP qui favorise le pulse des cellules bêta, qui elles-mêmes activent les cellules delta, qui inhibent les cellules alpha.

❏ Effet incrétine

La libération d’insuline est dépendante du taux de glucose mais également de la voie (orale/IV) par laquelle est administrée le glucose. La synthèse est plus importante par voie orale.

On a alors une libération de GLP-1 qui va augmenter la formation d’AMPc via l’adénylate cyclase. Cet AMPc interagit avec le glutamate intracellulaire et favorise la sécrétion d’insuline, complètement indépendamment de la dépolarisation de la membrane.

❏ Modulation de la sécrétion d’insuline

Augmentation de la sécrétion : ➔ GLP-1 ➔ Glucose ++ ➔ AG libres ➔ Parasympathique (Ach) ➔ GABA

❏ Fluctuation inverse insuline/glucagon

Inhibition de la sécrétion :

➔ Sympathique (Nad) ➔ Somatostatine ➔ Adrénaline


Période interdigestive

(le prof a expliqué très

vite fait)

Il n’y a pas d’arrêt complet de la sécrétion d’insuline. Il existe une sécrétion basale d’insuline et de glucagon :

➔ mobilise le glucose des réserves de glycogène (glycogénolyse) ➔ synthétise le glucose à partir des acides aminés (néoglucogénèse) ➔ diminue l’absorption du glucose par le muscle ➔ lipolyse : libération de FFA

Période digestive

➔ Phase anticipatoire (céphalique) : ● vue, premières bouchées ● élévation de l’insuline ● arrêt de la glycogénolyse hépatique

➔ Phase post prandiale : ● hormones : augmentent la synthèse d’insuline, favorise la sensibilité des ilots à

l’insuline ● glucose : entre dans la circulation, phase sensible au glucose

Sécrétion de glucagon par les cellules

alpha

1) Absorption de glucose par le transporteur GLUT-1 dans la cellule alpha.

2) On à une inhibition du canal K+ ATP dépendant (pour des concentrations inférieures à celles de la cellule bêta) et empêche la sortie de K+ → Dépolarisation (ce n’est pas le mécanisme principal de dépolarisation, c’est “unknown” cf schéma)

Hypoglycémie Hyperglycémie

3) activation d’un intermédiaire peu connu (unknown) et maintien de la dépolarisation 4) Ouverture des canaux Na+ voltage dépendant qui activent les canaux calciques voltage dépendants, qui activent d’autres canaux Ca2+ → libération de Ca2+ dans la cellule 5) Exocytose

3) Activation d’un intermédiaire → repolarisation de la membrane 4) Inhibition des canaux CCVD, Na+ voltage dépendant, autres canaux Ca2+ → absence d’entrée de Na+ et de Ca2+ dans la cellule 5) Pas d’exocytose

Somatostatine

(cellules delta)

➔ Inhibe la sécrétion d’insuline ET de glucagon ➔ Diminue la motricité digestive (estomac, vésicule, intestin) ➔ Diminue les sécrétions et absorptions du tube digestif


Schémas bilan


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