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nnales de dermatologie et de vénéréologie (2010) 137, 626—629

AS CLINIQUE

lcérations des membres inférieurs sous sunitinib

eg ulcerations and sunitinib

P. Guyot-Caquelina,∗, F. Granel-Brocarda, J.-F. Cunya,P. Trechotb, D. Spaethc, A. Marchala, A. Barbauda,J.-L. Schmutza

a Service de dermatologie, hôpital Fournier, 36, quai de la Bataille,54035 Nancy cedex, Franceb Service de pharmacologie, hôpital Central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny,54030 Nancy cedex, Francec Centre d’oncologie médicale de Gentilly, 2, rue Marie-Marvingt, 54000 Nancy, France

Recu le 4 fevrier 2010 ; accepté le 30 avril 2010Disponible sur Internet le 4 juillet 2010

MOTS CLÉSSunitinib ;Ulcère de jambe ;Inhibiteur de tyrosinekinase ;Cancer du rein

RésuméIntroduction. — Le sunitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase à effet antiangiogénique quiest indiqué dans le traitement du cancer rénal métastatique et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Nous rapportons un cas d’ulcères de jambe paraissant déclenchés par cemédicament. L’implication possible de l’effet antiangiogénique du sunitinib dans la genèse desulcères est discutée.Observation. — Une femme de 73 ans, aux antécédents de thrombose veineuse profonde desmembres inférieurs, recevait un traitement par sunitinib pour un cancer du rein avec métastaseshépatiques et pulmonaires. Sous ce traitement, se développaient des ulcérations douloureusesdu membre inférieur droit, alors qu’elle n’avait jamais eu d’ulcère de jambe auparavant. Lesunitinib était interrompu et les lésions s’amélioraient. La reprise du même traitement, bienqu’à une posologie moindre, entraînait une récidive des ulcères.Discussion. — Bien qu’on puisse s’interroger sur le rôle favorisant de l’état veineux, les épreuvesd’interruption puis de réintroduction du sunitinib sont en faveur de la responsabilité de ce

médicament dans la survenue des ulcères. Le fait que ces derniers aient récidivé malgré lareprise du traitement à posologie moindre suggère un mécanisme pathogénétique non dose-dépendant.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : p.caquelin@yahoo.fr (P. Guyot-Caquelin).

151-9638/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.annder.2010.04.022

Ulcérations des membres inférieurs sous sunitinib 627

KEYWORDSAntiangiogenic;Tyrosine kinaseinhibitor;Sunitinib;Leg ulcer;Renal cancer

SummaryBackground. — Sunitinib is an antiangiogenic tyrosine kinase inhibitor indicated in the treatmentof metastatic renal cancer and gastrointestinal stromal tumours (GIST). We report a case ofleg ulcer apparently triggered by this drug and we discuss the potential implication of theantiangiogenic effect of sunitinib in ulcer genesis.Case report. — A 73-year-old woman with a history of deep venous thrombosis of the lower limbswas treated with sunitinib for renal cancer with hepatic and pulmonary secondaries. While onthis treatment, she developed painful ulcers of the right lower limb, despite having neverpreviously presented leg ulceration. On discontinuation of sunitinib, the lesions improved, andresumption of this drug, even at a lower dosage, resulted in relapse of her ulcers.Discussion. — Although questions may legitimately be asked about the contribution of thepatient’s venous condition, withdrawal of sunitinib followed by a positive rechallenge tendto suggest the role of this drug in recurrence of ulcers. Their recurrence despite the decreaseddosage of the drug points to a nondose-dependent pathogenic mechanism.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Abréviations

GIST gastrointestinal stromal tumorVEGFR vascular endothelial growth factorPDGFR platelet derived growth factorRET rearranged during transfectionFlt-3 fetal liver tyrosine kinase receptor 3TDM TomodensitométriePAS periodic acid schiffDNA desoxyribonucleic acidC-Anca anticorps anticytoplasme des neutrophiles, fluores-

cence cytoplasmiqueP-Anca anticorps anticytoplasme des neutrophiles, fluores-

cence périnucléaireAMM autorisation de mise sur le marchéIL-2 interleukine 2IFN alpha-interféron alpha

Les thérapies ciblées ont considérablement transforméla thérapeutique en cancérologie ces dernières années.Le terme de thérapie ciblée désigne des traitements diri-gés contre des cibles moléculaires supposées jouer un rôledans la transformation néoplasique de la cellule cancéreuseciblée [1]. Ainsi, le sunitinib est un inhibiteur « multicibles »des récepteurs à tyrosine kinase de VEGFR-1, 2 et 3, PDGFR� et �, RET, Flt-3 et c-KIT.

Si les thérapies ciblées ont une efficacité certaine[2,3], ce n’est pas sans induire de nombreux effets secon-daires, notamment cutanés, qui sont déjà largement décritsdans la littérature [4] : réactions mains-pieds, hémorragiessous-unguéales en flammèches, xérose. Certains effets indé-sirables sont plus spécifiques du sunitinib : coloration jaune

du tégument, dépigmentation capillaire, œdème périocu-laire. Nous rapportons le cas original d’une patiente chez quides ulcérations des membres inférieurs étaient apparues sixsemaines après le début d’un traitement par sunitinib pourun carcinome sarcomatoïde du rein droit.

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ne femme de 73 ans consultait en juin 2009 pour des ulcé-ations de jambe droite évoluant depuis deux mois.

Parmi les antécédents de la patiente, on retenait uneypertension artérielle, deux phlébites du membre inférieurroit quelques années auparavant et une tumeur du reinroit découverte en octobre 2008 sur une TDM abdomino-elvienne réalisée pour des lombalgies. Il s’agissait d’uneolumineuse lésion à extension pariétale et hépatique, donte traitement chirurgical avait nécessité une néphrectomieotale droite élargie à la surrénale, une hépatecto-ie partielle, une cavotomie et un curage ganglionnaire

ombo-aortique et iliaque primitif droit. L’analyse anato-opathologique avait retenu le diagnostic de carcinome

arcomatoïde de haut grade associé à une composantecellules claires. Les suites opératoires avaient été

imples. Néanmoins, la surveillance avait rapidement mis envidence des métastases pulmonaires, hépatiques et rétro-éritonéales. Un traitement continu par sunitinib avait alorsté débuté à la posologie de 37,5 mg/j. Six semaines plusard, étaient apparus des ulcères douloureux du membrenférieur droit.

À l’examen clinique, il existait sur le tiers inférieur dea jambe droite de multiples ulcères arrondis creusants,esurant 2 à 3 cm de diamètre, bien limités sans bourreletériphérique, avec un pourtour purpurique très inflamma-oire (Fig. 1). La TDM de contrôle effectuée après deuxois de traitement par sunitinib montrait une régression des

ésions secondaires. On notait une diarrhée et une hypothy-oïdie en rapport avec le traitement antitumoral. Le restee l’examen clinique était sans particularité.

L’échographie Doppler vasculaire des membres inférieursettait en évidence une insuffisance veineuse superficielle

t profonde sans thrombose ni anomalie artérielle asso-iée. L’analyse histopathologique d’une biopsie cutanéeontrait une ulcération nécrotico-inflammatoire non spé-

ifique, avec une infiltration massive du derme par desolynucléaires neutrophiles altérés, des vaisseaux infil-rés sans signe de vascularite ni thrombose, sans élémentycélien après coloration au PAS, sans lésion tumorale

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igure 1. Ulcérations du membre inférieur droit après huitemaines de traitement par sunitinib.

écelable ; l’examen bactériologique du fragment biopsiqueettait en évidence Pseudomonas aeruginosa, Streptococ-

us sp. et Klebsiella oxytoca ; la recherche de mycobactériestait négative. L’étude en immunofluorescence directe étaitégative. Les sérologies des hépatites B et C étaient néga-ives. La recherche de cryoglobuline était négative, laecherche de cryofibrinogène initialement faiblement posi-ive, s’avérait négative lors d’un contrôle ; il n’existaitas d’anticoagulant circulant décelable ; les anticorps anti-ucléaires étaient positifs à un titre de 1/512, d’aspectseudonucléolaire avec anticorps anti-DNA négatifs ; laecherche de C-Anca et P-Anca était négative ; il n’yvait pas de consommation des fractions C3, C4 et CH50 duomplément.

Des soins locaux par pansement à l’argent étaient débu-és, ainsi qu’une compression veineuse élastique. En accordvec l’oncologue, le sunitinib était interrompu. Une amé-

ioration des plaies était constatée (Fig. 2) mais la TDMhoraco-abdominale de réévaluation montrait une progres-ion des lésions secondaires pulmonaires et hépatiquesncitant à réintroduire le sunitinib à la posologie de 25 mg/j.

igure 2. Cicatrisation des ulcérations 11 semaines après l’arrêtu sunitinib.

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P. Guyot-Caquelin et al.

l s’ensuivait rapidement une nouvelle détérioration deslaies imposant un arrêt définitif du médicament.

iscussion

lusieurs facteurs pourraient être intervenus dans le déve-oppement des ulcères de cette patiente. Le rôle d’unensuffisance veineuse et lymphatique secondaire aux anté-édents de thrombose veineuse profonde et au gestehirurgical récent est à discuter. Une angiodermite nécro-ique était possible en raison du caractère particulièrementouloureux de la zone périulcéreuse inflammatoire et duerrain hypertendu ; l’aspect très profond des ulcères rendoutefois cette origine peu probable. Une vascularite deype périartérite noueuse est écartée sur les donnéesliniques, histologiques et biologiques. L’examen clinique’est pas en faveur d’un pyoderma gangrenosum, bien que’examen histopathologique mette en évidence des polynu-léaires neutrophiles en quantité importante au niveau duerme. Des ulcérations en rapport avec une cryofibrinogéné-ie secondaire à la néoplasie rénale ne pouvaient pas être

ormellement éliminées au début, bien que l’authenticité deette entité soit controversée, mais une nouvelle recherchee cryofibrinogénémie s’avérait négative. Finalement, lesritères chronologiques et sémiologiques d’imputabilitéppliqués au sunitinib suggèrent la responsabilité de ceédicament [5]. L’épreuve de réintroduction l’a confirmée

n entraînant une rapide détérioration des plaies ; aussi leunitinib a-t-il été définitivement interrompu.

Le sunitinib a obtenu l’AMM en 2006 dans le traitementu cancer du rein évolué ou métastatique après échec duraitement par IL-2 ou IFN alpha, ainsi que dans les tumeurstromales gastro-intestinales (GIST).

L’induction de l’angiogénèse est un mécanisme indispen-able au développement des tumeurs de plus de 1 à 2 cm [6].a densité des néovaisseaux, évaluée en immunohistochimiear l’évaluation de l’expression du facteur VIII ou de CD31,st un facteur pronostique pour la rechute et la survie danse nombreuses affections néoplasiques [1]. La néoangioge-èse est en outre nécessaire à la croissance dans les sitesistants, pour donner les métastases. Le VEGF ou VEGF-At les molécules apparentées (VEGF-C et le VEGF-D) sontes premiers facteurs contrôlant la fabrication des néovais-eaux participant à la croissance tumorale et à la survenuees métastases. Leur voie de signalisation cellulaire, relayéear des récepteurs spécifiques (VEGF-R) à activité tyrosineinase, est une des cibles principales des traitements anti-ngiogéniques.

Si la néoangiogenèse est nécessaire au développementumoral, c’est également un des événements clés du proces-us de cicatrisation [7—8]. La physiopathologie des réactionsutanées secondaires aux traitements antiangiogéniquesst encore mal comprise et résulte probablement de plu-ieurs mécanismes. Une des hypothèses évoquées est celle’un défaut de cicatrisation des microtraumatismes aux-uels les membres inférieurs sont quotidiennement soumis.

l est également licite de s’interroger sur le rôle favo-able d’un terrain d’insuffisance veineuse dans la survenue’ulcérations sous antiangiogénique, les thromboses étantes complications connues de ces traitements [9]. Néan-oins, cette hypothèse peut être remise en question dans

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Ulcérations des membres inférieurs sous sunitinib

l’observation de Nguyen et al. [10], rapportant le casd’une patiente de 37 ans atteinte d’un syndrome de Klippel-Trenaunay, dont les ulcérations des membres inférieurs ontcicatrisé après instauration d’un traitement par sunitinib.L’arrêt du sunitinib s’était accompagné d’une récidive dessymptômes cutanés. Les facteurs de croissance proangio-géniques semblant jouer un rôle dans cette pathologiecaractérisée par des malformations capillaroveineuses, lesauteurs avaient instauré le traitement à la posologie de50 mg/j. Après deux semaines de traitement, une amélio-ration des ulcères était constatée.

Richetta et al. [7] ont décrit le cas d’un patient de79 ans traité par sorafenib pour un cancer du rein méta-statique ayant présenté des ulcérations faisant suite àdes plaques érythémateuses douloureuses des membresinférieurs, d’évolution favorable quelques semaines aprèsl’arrêt du traitement. À demi-dose de sorafenib, les lésionsréapparaissaient. Ce cas est comparable à notre observa-tion, avec récidive des ulcérations malgré une diminutionde la posologie de sunitinib. Deux autres cas d’ulcérationsnécrotiques sous sunitinib ont été récemment décrits, maisdont la pathogénèse avancée par les auteurs suggère finale-ment un défaut de cicatrisation. Le premier est celui d’unefemme de 50 ans, porteuse d’une acropathie ulcéromuti-lante de Thévenard [11], hypertendue, qui a présenté, unmois après l’introduction du sunitinib pour un cancer durein, des ulcérations nécrotiques extensives des extrémités.Le traitement associait arrêt du sunitinib, antibiothérapie etparage chirurgical. Cet événement indésirable pouvait êtreconsidéré comme une réaction mains-pieds gravissime liée àla précarité de l’état cutané préalable. La seconde observa-tion est celle d’un homme de 70 ans, hypertendu, diabétiquede type 2, qui avait une nécrose infectée du pied apparuehuit jours après l’initiation du sunitinib pour un carcinomerénal à cellules claires ; une amputation était réalisée. Làencore, il pouvait s’agir d’une variante de réaction main-pied aggravée par l’état vasculaire précaire [12]. Ces deuxobservations soulignent l’importance de bien évaluer uneéventuelle neuropathie ou microangiopathie préexistanteavant d’initier un traitement antiangiogénique.

Une des hypothèses avancées pour expliquer la réactionmains-pieds implique les traumatismes, en particulier sur leszones d’hyperkératose réactionnelle à l’hyperpression. Uneobservation récente fait état d’une symptomatologie simi-laire mais au niveau des coudes, où le patient présentaitune hyperkératose préalable ; une variante de phénomènede Koebner est même évoquée [13]. Il a été décrit égale-ment des lésions de ce type exclusivement localisées auxextrémités digitales, secondaires à l’utilisation prolongéed’un téléphone portable [14].

Le caractère particulièrement creusant des ulcères denotre malade peut être rapproché des perforations diges-tives survenues sous antiangiogéniques, plus fréquentesavec le bevacizumab (anticorps monoclonal humanisé agis-sant sur le VEGF), lequel ne se complique que très rarementd’effets secondaires cutanés. Les cas associés à des inhibi-teurs de tyrosine kinase comme le sunitinib sont beaucoup

plus rares [15]. Ils pourraient résulter d’une nécrose isché-mique secondaire à une diminution de la perfusion locale.

En conclusion, les antiangiogéniques peuvent entraînerdes effets secondaires très variés. L’originalité de notreobservation tient au fait que les ulcérations ne sont pas

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ituées aux extrémités comme dans les deux cas précédem-ent rapportés, considérés finalement comme des variantese réactions mains-pieds [11,12]. Mais la pathogenèse pour-ait être similaire, liée à un défaut de cicatrisation deségions soumises quotidiennement à des contraintes phy-iques et des microtraumatismes. Cet effet indésirable noussemblé important à rapporter car il a rendu impossible

a poursuite du traitement anticancéreux qui était efficaceans la prise en charge de la malade.

onflit d’intérêt

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