Une nouvelle approche thérapeutique pour l’éradication de Helicobacter pylori

Actualités pharmaceutiques

• n° 536 • mai 2014 • 31

Nouvelles stratégies thérapeutiques contre Helicobacter pylori

dossier

Mots clés - contre-indication ; effet indésirable ; éradication ; Helicobacter pylori ; interaction ; thérapie bismuthée

Keywords - adverse effect; bismuth therapy; contraindication; eradication; Helicobacter pylori; interaction

© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2014.02.026

Une nouvelle approche thérapeutique pour l’éradication de Helicobacter pylori Une nouvelle formulation galénique réunissant, dans une même gélule, bismuth,

métronidazole et tétracycline a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France

en 2012. Elle répond à un besoin médical, celui de disposer d’un nouveau traitement pour

l’éradication de Helicobacter pylori, en réponse à l’évolution des résistances aux

antibiotiques.

A new therapeutic approach for the eradication of Helicobacter pylori. A new galenic formulation combining, in a single capsule, bismuth, metronidazole and tetracycline was approved for sale in France in 2012. It meets a medical need, offering a new treatment for the eradication of Helicobacter pylori, in response to the evolution of resistance to antibiotics.

L a commercialisation sous le nom de Pylera®, depuis début 2012, d’une thérapie bismuthée a fait évoluer les stratégies d’éradication de Helico-

bacter pylori. En association à l’oméprazole pendant dix jours, cette nouveauté thérapeutique permet d’obtenir des taux d’éradication supérieurs à 80 %. Cette spécia-lité est devenue le traitement de première intention puisque son efficacité n’est pas altérée par la résistance à la clarithromycine ou au métronidazole, contrairement à la trithérapie.

Caractéristiques de la thérapie bismuthéeLa spécialité Pylera® est une association triple, fixe, d’un sel de bismuth et de deux antibiotiques, disponible sous forme de gélules (flacon de 120 gélules). Elle est com-mercialisée en France depuis le mois d’avril 2013 par le laboratoire Aptalis Pharma SAS [1].

F Elle associe trois principes actifs : 140 mg de sous-citrate de bismuth potassique, 125 mg de métronidazole et 125 mg de chlorhydrate de tétracycline [2].Le sous-citrate de bismuth potassique est comparable au sous-citrate de bismuth colloïdal, commercialisé depuis des années en Europe [1]. La tétracycline est encapsulée dans une gélule plus petite pour créer une barrière évitant le contact avec le sous-citrate de bismuth potassique.Pylera® a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’indication suivante : « En association à l’oméprazole, Pylera® est indiqué dans l’éradication de Helicobacter pylori et la prévention des récidives d’ulcères gastroduodénaux chez les patients ayant un

ulcère actif ou un antécédent d’ulcère associé à Helico-bacter pylori » [2].

F L’effet exact du bismuth dans le traitement des infections à Helicobacter pylori reste partiellement inconnu. Il semble lié à différents modes d’action :• une toxicité directe sur la fonction membranaire ;• une inhibition de la synthèse des protéines de la paroi

cellulaire ;• une inhibition de l’activité de l’uréase ;• une prévention du mécanisme de cyto-adhérence ;• une synthèse d’adénosine triphosphate (ATP) ;• une action compétitive non spécifique avec le trans-

port du fer [3].

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Caroline BOUYSSOUDocteur en pharmacie

Adresse e-mail : [email protected] (C. Bouyssou).

52 rue Pierre-Lescot, 19100 Brive, France

La thérapie à base de bismuth a fait évoluer le traitement de Helicobacter pylori permettant d’obtenir des taux d’éradication supérieurs à 80 %.

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Une posologie stricteUne prise correspond à 3 gélules. Le traitement recom-mandé est de dix jours : 3 gélules de Pylera® quatre fois par jour, associées simultanément à 20 mg d’omé-prazole, deux fois par jour, au petit-déjeuner et au dîner (tableau 1) [2]. Le problème, avec un total de 14 gélules par jour, reste l’observance.Les gélules doivent être ingérées après les repas afin de limiter l’absorption du bismuth, en raison du risque potentiel de neurotoxicité, et avec un grand verre d’eau. La prise au coucher doit se faire de préférence avec une collation, pour réduire le risque d’œsophagite et d’ulcéra-tion œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline [3].En cas d’oubli, le traitement peut être prolongé au-delà des dix jours recommandés, jusqu’à la prise totale de tous les médicaments prévus. Il convient de ne jamais prendre de dose double [3].

Des contre-indications et des interactions à connaître

F La grossesse et l’allaitement constituent des contre-indications à ce traitement. En effet, le chlor-hydrate de tétracycline est excrété dans le lait maternel. Il présente des effets néfastes sur le déve-loppement des dents et du squelette quand il est administré durant la grossesse : des malformations dentaires ont été mises en évidence chez des nourris-sons allaités par une mère en recevant. De même, le métronidazole passe dans le lait maternel en concen-trations similaires à celles retrouvées dans le plasma. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Pylera® chez la femme enceinte [3].

F La spécialité est contre-indiquée chez les

patients de moins de 12 ans, à cause de la présence de tétracycline [3]. La pharmacocinétique de cette triple association n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique puisqu’il n’est pas prévu de la prescrire chez l’enfant de moins de 12 ans [1].

F L’utilisation de Pylera® doit être contre-indiquée

chez les insuffisants hépatiques ou rénaux en raison de l’absence d’investigations spécifiques : la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies [1].

F Pylera® est contre-indiqué chez les personnes

ayant une hypersensibilité à l’un des composants [3]. F Les principales interactions médicamenteuses

pouvant survenir avec la prise de Pylera® sont rappelées dans le tableau 2 [3].

Des eff ets indésirables essentiellement d’ordre digestifLes effets indésirables le plus fréquemment observés sont, par ordre décroissant de fréquence, selles anormales, diarrhée, nausées et dysgueusie (avec goût métallique).

À savoir

Le bismuth peut momentanément colorer les selles en noir.Il convient d’éviter toute prise d’alcool durant le traitement et au moins jusqu’à 24 heures après.Chez les insuffisants rénaux ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant, la teneur en potassium par dose, égale à 96 mg, doit être prise en compte [3].

Tableau 1. Schéma posologique quotidien de Pylera®.

Heure de la prise Nombre de gélules de Pylera® par prise

Nombre de gélules/comprimés d’oméprazole par prise

Après le petit-déjeuner 3 1

Après le déjeuner 3 0

Après le dîner 3 1

Au coucher (de préférence avec une collation) 3 0

Tableau 2. Interactions médicamenteuses avec les diff érents principes actifs de Pylera®.

Interactions médicamenteuses Conséquences

Métronidazole + alcool Effet antabuse (chaleur, rougeurs faciales, vomissements, tachycardie)

Métronidazole + anticoagulants Augmentation d’effet anticoagulantSurveillance des taux de prothrombine (TP)/International Normalized Ratio (INR) +/- adaptation posologique

Tétracycline + produits laitiers Diminution d’absorption

Tétracycline + rétinoïdes Syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne (céphalées, vision trouble)


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Les composants bismuthés (encadré 1) se transforment en sulfure de bismuth dans l’appareil digestif, d’où une colora-tion des selles en noir et une décoloration de la langue. La tétracycline peut conduire au développement de surinfections telles des candidoses buccales ou vagi-nales. Dans ce cas, le traitement par Pylera® doit être interrompu et un antifongique prescrit. Le métronidazole est responsable de somnolence, dys-gueusie, céphalées et chromaturie (coloration sombre des urines).Des élévations réversibles et transitoires des trans-aminases ont été observées au cours des études cli-niques. Cependant, il n’y a pas eu d’augmentation de bilirubine ni d’altération de la fonction hépatique [2].Une photosensibilité a été relevée sous tétracycline. Il est nécessaire d’informer les patients susceptibles d’être exposés au soleil ou aux ultraviolets d’une possible réaction cutanée excessive. Dès les premiers signes d’érythème cutané, le traitement sera interrompu [3].

Place du Pylera® dans la stratégie thérapeutique Les conclusions de la Commission de la transparence datant d’octobre 2012 et concernant le service médical rendu de Pylera® sont les suivantes : • le médicament entre dans le cadre d’un traitement

curatif et pré ventif ;• le rapport efficacité/effets indésirables est important ;• il s’agit d’un traitement de première intention ;• il existe des alternatives thérapeutiques ; • le service médical rendu est important [2].Compte tenu des taux élevés de résistance à la clarithro-mycine en France, Pylera® est un traitement de première intention dans l’éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse puisque son efficacité n’est pas altérée par la résistance à la clarithromycine et, dans une moindre mesure, au métronidazole [4]. La quadrithérapie bismuthée constitue une alternative au traitement séquentiel (encadré 2).

F Le bismuth a été retiré du marché français en 1975, du fait de sa toxicité neurologique et ce, malgré la faible fréquence de survenue des encéphalopathies1. Cependant, Pylera®, thérapie bismuthée, bénéficie d’expériences rassurantes sur le profil de risques du bismuth, ce qui contrebalance les préoccupations.

F Depuis mai 2007, les données de surveillance post-commer-cialisation aux États-Unis n’ont pas mis en évidence d’alerte sur la neurotoxicité du bismuth avec Pylera®. Le dossier pré-clinique démontre que la prise quotidienne de Pylera® apporte une dose de bismuth non toxique. Le programme clinique mené de 1993 à 2010 n’apporte pas de données qui sous-tendraient un risque accru d’encéphalopathies associées à la prise de ce médicament. Aucun trouble neurologique grave associé à son utilisation clinique n’a été rapporté. Par mesure de sécurité, l’encéphalopathie a été considérée comme un “risque potentiel important” dans le plan de gestion des risques2.

F Il est important de souligner les différences essentielles dans l’analyse du risque entre les sels de bismuth utilisés dans

les années 1970, associés à une toxicité neurologique et la spécia-lité Pylera® :• constituée d’un sel différent de ceux incriminés dans les

encéphalopathies (sous-citrate de bismuth potassique versus sels insolubles) ;

• contenant une faible quantité de sous-citrate de bismuth potas-sique (1 680 mg/jour versus 5 à 20 g/jour) ;

• prescrite sur une plus courte durée (dix jours versus un mois à trente ans).

Le rapport public d’évaluation de l’Association nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a abouti à la conclusion suivante : « Il peut être conclu à l’absence d’alerte sur la neurotoxicité du bismuth avec Pylera®. »

1 Coll. Bismuth. In: Guide des analyses spécialisées. Issy-les-Moulineaux:

Elsevier Masson; 2007.2 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Rapport public d’évaluation : Pylera® 140 mg/125 mg/125 mg. 2012.

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/277a4090d5e4

f3a151b4ac78f6efffe6.pdf

Encadré 1. La dose de bismuth apportée par la prise de Pylera® est-elle neurotoxique ?

« Si l’on tient compte de la Pharmacopée mondiale, chaque subs-tance active de la spécialité Pylera® a pu être utilisée seule ou en association mais, en France, Pylera® constitue une thérapeutique nouvelle dans la stratégie de prise en charge des infections dues à Helicobacter pylori, étant donné qu’il n’existe pas d’autre spécialité contenant du bismuth ayant une AMM [autorisation de mise sur le marché] dans cette indication. »

« La mise à disposition de la spécialité Pylera® va faire revoir la stratégie nationale de prise en charge thérapeutique de l’éradication de Helicobacter pylori. »

Source : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM). Rapport public d’évaluation : Pylera® 140 mg/125 mg/125 mg. 2012.

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/277a4090d5e4

f3a151b4ac78f6efffe6.pdf

Encadré 2. Place de la thérapie bismuthée dans la stratégie thérapeutique, l’opinion de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)


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Il n’existe pas de médicament strictement comparable au Pylera® [1].Conformément aux conclusions de la conférence de consensus de Maastricht IV (figure 1), la trithérapie clas-sique doit être abandonnée en première ligne et la quadri thérapie bismuthée est devenue le traitement de référence de première ligne dans les zones géogra-phiques présentant une forte prévalence de souches de Helicobacter pylori résistantes à la clarithromycine. Le seuil de 15 à 20 % est retenu pour séparer les zones de forte ou de faible prévalence. Dans les zones géogra-phiques où cette prévalence reste faible, les traitements à base de clarithromycine restent recommandés en première ligne mais la quadrithérapie bismuthée consti-tue également une alternative [5].

Prescription et conseils au patientLe pharmacien doit pouvoir expliquer la prescription de Pylera® (figure 2) et conseiller son patient à l’officine.

F Avaler les gélules après les repas et avec un grand

verre d’eau : la prise postprandiale limite l’absorption du bismuth et prévient le risque de neuro toxicité.

F Au coucher, prendre les gélules de préférence

avec une collation afin de réduire le risque d’ulcération œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline.

F Administrer l’inhibiteur de la pompe à protons

(IPP - oméprazole) 30 à 60 minutes avant le repas et en deux prises journalières [4].

F Respecter les posologies et la durée du traite-

ment pour une bonne observance, indispensable afin d’obtenir l’éradication de la bactérie.

F Connaître les effets indésirables le plus fréquem-

ment observés sous Pylera® afin d’optimiser l’obser-vance : selles anormales, diarrhée, nausées, dysgueusie avec goût métallique.

F Respecter les règles hygiéno-diététiques en cas

d’ulcère gastroduodénal en évitant :• toute prise d’alcool durant le traitement et au moins

jusqu’à 24 heures après car une consommation élevée freine la cicatrisation de l’ulcère, notamment gas-trique ;

• le tabagisme qui présente les mêmes effets néfastes ;• le lait qui, s’il soulage dans les dix premières minutes,

peut accroître la douleur ulcéreuse par la suite puisque le calcium stimule la sécrétion acide [6]. F Ne pas s’inquiéter de la présence de bismuth dans

cette spécialité. F Alerter le médecin prescripteur en cas de survenue

Les échecs d’éradication et les effets secondaires liés à l’anti-biothérapie ont amené les chercheurs à s’orienter vers de nouvelles thérapies.

F Lactibiane H-Py® est un complément alimentaire à base de probiotiques, de réglisse et d’OPC de cannelle. Lactobacillus plan-tarum LA 301 et Lactobacillus salivarius LA 302 sont des probio-tiques qui renforcent la flore intestinale et maintiennent son équi-libre. La réglisse favorise le maintien des fonctions des muqueuses de l’estomac et de l’intestin. Les OPC de cannelle inhibent de façon dose-dépendante l’adhésion de la bactérie aux cellules gastriques HT29. Cette complémentation, de deux semaines renouvelables, à raison d’une gélule blanche et de deux gélules marron par jour au cours d’un repas, est déconseillée aux personnes présentant une hypertension artérielle ou une insuffisance rénale1.

F La réglisse (extrait aqueux et/ou acide glycyrrhétinique) inhibe la croissance du pathogène et son adhésion aux cellules gastriques, d’après plusieurs études in vitro. La Commission euro-

péenne reconnaît son intérêt dans la prévention et le traitement des ulcères gastriques et duodénaux2.

F La vitamine C (associée ou non à la vitamine E) a un effet adjuvant, en combinaison de la trithérapie classique. Une étude publiée en 20113 a prouvé l’intérêt de complémenter en vitamines C et E les patients infectés par Helicobacter pylori sous trithérapie amoxicilline, clarithromycine et lansoprazole. Les patients ayant consommé 500 mg de vitamine C et 200 UI de vitamine E, deux fois par jour pendant un mois, en plus de la trithérapie, ont obtenu un taux d’éradication de 82,5 %. Avec la trithérapie seule, il a été de 45 %.

1 Groupe Pileje. Lactibiane H-Py. In: Groupe Pileje : la médecine de santé.

www.commander-pileje.fr/microbiote/Lactibiane%20H-PY 2 Wittschier N, Faller G, Hensel A. Aqueous extracts and polysaccharides from

liquorice roots (Glycyrrhiza glabra L.) inhibit adhesion of Helicobacter pylori to

human gastric mucosa. J Ethnopharmacol. 2009;125: 218-23. 3 Sezikli M, Cetinkaya Z, Guzelbulut F et al. Supplementing vitamins C and E to

standard triple therapy for the eradication of Helicobacter pylroi. J Clin Pharm

Ther. 2012;37(3):282-5.

Vers de nouvelles thérapies

Région à faible prévalence de souches résistantes à la clarithromycine

Inhibiteur de la pompe à protons-clarithromycine-amoxicilline/métronidazole

ouQuadrithérapie bismuthée

Quadrithérapie bismuthéeou

IPP-lévofloxacine-amoxicilline

Région à haute prévalence de souches résistantes à la clarithromycine

Quadrithérapie bismuthée

Si non disponible : quadrithérapie sans bismuth (séquentielle ou concomitante)

ouIPP -lévofloxacine/amoxicilline

Uniquement basée sur l’antibiogramme

1re ligne

2e ligne

3e ligne

Figure 1. Algorithme du consensus de Maastricht [5].

© D

R

Références[1] Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Rapport public d’évaluation : Pylera® 140 mg/125 mg/125 mg. 2012. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/277a4090d5e4f3a151b4ac78f6efffe6.pdf

[2] direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique. Avis de la Commission de la Transparence : Pylera® 14 0 mg/125 mg/125 mg. Haute Autorité de santé (HAS). 2012. www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-10/pylera_03102012_avis_ct12234.pdf

[3] Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Résumé des caractéristiques du produit. 16 janvier 2012. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0200073.htm

[4] Lamarque D, groupe français des helicobacters (GFH). Traitement de l’infection par Helicobacter pylori. In: Les entretiens de Bichat. 2012. www.lesentretiensdebichat.com/sites/default/fi les/publications/medecine_461_466_wmk.pdf


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de signes neurologiques, voire arrêter le médicament. F Ne pas prendre d’anti-inflammatoires non stéroï-

diens (AINS), contre-indiqués en cas d’ulcère. F Effectuer les examens prescrits par le médecin

(expliquer au patient les modalités et les précautions à prendre ainsi que le but de ces examens).

F Contrôler l’éradication de la bactérie en raison

des risques d’échec, principalement liés aux résis-tances aux antibiotiques et au défaut d’observance.

F Se présenter au laboratoire d’analyses médicales

à jeun depuis la veille et sans avoir fumé pour réaliser le test respiratoire à l’urée marquée (Héli-Kit®).

Des progrès attendusLes dernières recommandations issues du Congrès européen de gastro-entérologie, organisé du 12 au 16 octobre 2013 à Berlin (Allemagne), sont les suivantes : Pylera® s’impose comme le traitement de référence de première ligne pour l’éradication de Helicobacter pylori dans les pays à forte prévalence de résistance à la cla-rithromycine, comme la France. En revanche, dans les pays à faible prévalence, les médecins ont le choix entre un traitement associant IPP, clarithromycine et amoxi-cilline/métronidazole et la quadrithérapie bismuthée.

F La thérapie bismuthée répond à un besoin médical compte tenu de l’évolution des résistances aux anti-biotiques et de la mauvaise observance aux traitements actuels, sources d’échecs.

F Le défi à relever reste celui de l’éradication du

cancer gastrique qui constitue un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développe-ment : deuxième cause de mortalité par cancer et qua-trième en fréquence dans le monde.

F Il existe un besoin universel d’identification des sujets à risque de développer des maladies sévères liées à Helico bacter pylori. Une politique de prévention du cancer gastrique par éradication de la bactérie est dis-cutée. Des progrès sont attendus dans la compréhen-sion du rôle éventuellement protecteur de cette infection vis-à-vis d’autres pathologies (allergies, obésité…) et dans l’intervention de la bactérie dans les maladies digestives et non digestives.

F Des méthodes non invasives ciblant les facteurs de risque liés à la bactérie et à l’hôte permettraient-elles d’identifier les patients à risque de complications sévères ? Peut-être disposerons-nous un jour de moyens de traitement et de prophylaxie utilisables à grande échelle dans les pays en voie de développement.

F L’antibiorésistance reste problématique et justifie les efforts de recherche en direction d’un vaccin, voire la prescription de probiotiques. w Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir

de confl its d’intérêts en relation

avec cet article.

Figure 2. Ordonnance type de traitement de Helicobacter pylori par Pylera® et oméprazole.

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R

[5] Bigard MA, Filippi J. Helicobacter pylori : gastrites et ulcères. D’après le congrès de l’UEGW. La lettre de l’Hépato-Gastroentérologue. 2013;(Supl 2),6:12.

[6] Rigaud D. Alimentation, nutrition et pathologie digestive. EMC-Gastro-entérologie. 2008. 9-117-A-10. Doi : 10.1016/S1155-1968(08)50956-4.

Références

Points à retenir

• Helicobacter pylori est une bactérie qui

colonise la muqueuse gastrique de l’homme avec un mode de transmission principalement oral-oral. L’infection s’acquiert généralement pendant l’enfance mais persiste toute la vie tant qu’il n’y a pas de traitement d’éradication. • Helicobacter pylori est la principale

cause des ulcères gastroduodénaux et

de deux types de néoplasies gastriques :

l’adénocarcinome et le lymphome du MALT. C’est la première bactérie à être impliquée dans le développement d’un cancer. • L’éradication de la bactérie favorise

la guérison de gastrites, d’ulcères

gastroduodénaux et de certains lymphomes du MALT, diminue le risque de récidive et prévient l’évolution vers le cancer gastrique. • La spécialité Pylera®, association

antibactérienne bismuthée, est à ce jour le traitement de première ligne pour l’éradication de Helicobacter pylori dans les pays à forte prévalence de résistance à la clarithromycine. Son effi cacité n’est pas altérée par la résistance à la clarithromycine ou au métroni dazole. Il permet d’obtenir des taux d’éradication proches de 90 %.

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Une nouvelle approche thérapeutique pour l’éradication de Helicobacter pylori