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N° d’ordre : ………………………..
REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université Hamma Lakhdar - EL-Oued
Faculté des Sciences Exacte
Mémoire de fin d’étude
Présentée pour l’obtention du diplôme de
MASTER ACADEMIQUE
En : CHIMIE
Spécialité : Chimie Organique Analytique
Par : Mellekhaoula GHENAIM
Thème
Soutenue publiquement le 18/10/2015, devant le jury composé de:
MmeN. BENCHIKHA M.C. /A Université d’EL-Oued Présidente Mr. M. DEHAMCHIA M.C. /B Université d’EL-Oued Directeur de mémoire Mr S. BAYOU Mr. A. KHELEF
M.C. /B M.C. /B
Université d’EL-Oued Université d’EL-Oued
Examinateur Examinateur
Année Universitaire 2014/2015
N-ARYLATION DES N5H-1,2,5 THIADIAZOLIDINE 1,1-DIOXYDES CATALYSÉE PAR CuI ET LES LIGANDS
DIAMINES
Dédicace
Je dédie ce travail à:
A mes très chers parents
A mes frères et ma sœur
A toute ma famille
A tout mes amis
KHAOULA GHENAIM
Remerciements
Ce travail a été réalisé au sein de département de Chimie Organique et Analytique , à
l'Université Hamma lakhdare El' Oued, En premier lieu, je remercie avant tout dieu ,qui
m’a aidé à réaliser présent travail.
Je remercie vivement Madame Naïma BENCHIKHA pour l’honneur qu’ils m’ont fait
d’accepter d’être le présidente de ce jury.
Mes plus vifs remerciements s’adressent au monsieur Mohamed DEHAMCHIA docteur de
l'université d'El Oued pour avoir accepté de m'encadrer durant mon travail.
Je tiens aussi à remercier vivement monsieur Abedelhamid KHELEF docteur de
l'université d'El Oued pour l’honneur qu’il nous fait en accepté d’examiner et de juger notre
travail.
Samir Bayou, docteur de l’université El' Oued. Nous tenons à lui exprimer nos sincères
reconnaissances pour avoir aimablement accepté de s'associer au jury pour la présidence
du jury de cette mémoire.
Enfin, mes remerciements les plus chaleureux à toutes les personnes de l'Université El'
Oued, qui au cours de ces années, m'ont encouragé, aidé et permis de réaliser ce travail
dans une ambiance sympathique.
Sommaire Page
Introduction générale 1
Chapitre I: Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation I. Introduction………………………………………………………………………………….4
I. 1.Les différentes méthodes d’arylation...…………………………………………………….4
I.1.1. N-arylations d'imidazole par les dérivés aryltrifluoroborates de potassium catalysée par
le cuivre en milieu aqueux et sans catalyseur basique…………………………………............4
I.1.2. N-arylation des arylsulfonamides par halogénure d’aryle catalysée par le cuivre en
utilisant KF /Al2O3 comme catalyseur.………………………………………………………...5
I.1.3. N-Arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques en milieu aqueux catalysée
par le cuivre et sans ligands …………………………………………………………………...5
I.1.4. N-arylation de 1,2,4-triazoles à température ambiante et sans ligand .………………….6
I.1.5. N-arylation des sulfonamides catalysées par Cu(I) et les acides aminés comme ligands .6
I.1.6. N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique comme solvant………………..7
I.1.7. N-arylation assisté par micro-ondes des indoles (réactions de substitution nucléophile
aromatique) ……………………………………………………………………………………7
I.1.8. Synthèse des N-arylpyrimidines et N-arylpurines comme nucléobases catalysées par
KF/Al2O3…………………………………………………………………………………….....8
I.1.9. N-arylation d'alkylamines et aza-hétérocycles catalysée par le cuivre et l’oxime-oxyde
de phosphine comme ligands…………………………………………………………………..9
I.1.10. Synthèse des dérivés benzimidazoles par l’arylation intramoléculaire………………...9
I.1.11. Arylation direct des benzothiazoles et benzoxazoles par les acides arylboroniques….10
Conclusion…………………………………………………………………………………... 10
Référence………………………………………………………………………..…………... 11
Chapitre II: N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée
par CuI et ligands diamines
II. Introduction ……………………………………………………………………………….13
II.1. Synthèse des produits de départ…………………………………………………………13
II.1.1. Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………………… 13
II.1.2. Synthése de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.……….14
II. 2. N-Arylation des N5(H)- 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ……………………………15
Conclusion…………………………………………………………………………………... 16
Référence………………………………………………………………………..…………... 17
Chapitre III: Partie expérimentale
III.1. Préparer des dérivés N5-H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes…………………………19
III.1.1.Préparation de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes…………………..…19
III.1.2.Préparation de N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ...…20
III.2. Synthése des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes...……………………21
Conclusion générale…………………………………………………………………………..22
Annexe…………... …………………………………………………………………………..23
LISTE DES SCHÉMAS
eN° Titre Pag Schéma
CHAPITRE I :Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylatios
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
N-arylation directe d'imidazole non protégé………………………………….
N-arylation des arylsulfonamides catalysée par de CuI et KF/Al2O3……….
N-arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques………………..
N-arylation des 1,2,4-triazoles………………………………………………..
N-arylation des sulfonamides………………………………………………...
N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique……………………..
Synthèse assistée par micro-onde des N-arylindoles…………………………
N-arylation des purines et pyrimidines……………………………………….
N-arylation d'alkylamines et N-H hétérocycles catalysée par le cuivre……..
Synthèse des benzodiazoles par N -arylation intramoléculaire……………....
N-arylation des benzothiazoles et benzoxazoles……………………………..
4
5
5
6
6
7
7
8
9
9
10
CHAPITRE II : N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée
par CuI et ligands diamines
(1)
(2)
(3)
Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………….
Synthèse de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes……………
14
14
15
LISTE DES FIGURES
Page Figure N° Titre
CHAPITRE I :Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylatios
(1) Structure del’oxime-l’oxyde de phosphine………………………………… 9
LISTE DES TABLEAUX
Tableau N° Titre Page
CHAPITRE II:N-arylation 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes catalysée
par CuI et ligands diamines
(1)
Résultats physico-chimiques des produits arylés…………………………...
15
LISTE DES ABREVIATIONS
ICS l'isocyanate de chlorosulfonyle
THF Tetrahydrofurane
K2CO3 carbonate de potassium
DMSO Diméthylsulfoxyde
DMF Diméthylformamide
CuO oxyde de cuivre
BF4 Tetrafluoroborate
ArBF3K aryltrifluoroborates
Al2O3 L’alumine
N, N'-DMEDA N,N'-diméthyléthylenediamine
Ar-X halogénure d’aryle
NOBA l’alcool 3-nitrobenzylique
Na2SO4 sulfate de sodium
KF Fluorure de potassium
Ar Aryl
Boc Tertiobutoxycarbonyl
Ph Phényl
COOMe Méthylcaboxylate
RMN Résonnance magnétique
nucléaire
RMN1H Résonnance magnétique
nucléaire du proton
RMN13C Résonnance magnétique
nucléaire du carbone13
IR Spectroscopie infrarouge
MS Spectrométrie de masse
ESI ElectroSprayIonization
CDCl3 Chloroforme deutéré
DMSO-d6 Diméthylsulfoxydedeutéré
J Constante de couplage
exprimée en Hz
δ Déplacement chimique
Hz Hertz
ppm Partie par million
s Singulet
d Doublet
t Triplet
q Quadruplet
dd Doublet dédoublé
m Multiplet
ddd Doublet dédoublé dédoublé
LRMS Spectrométrie de masse basse résolution
Mm Masse Molaire
Rdt Rendement
h Heure
min Minute
Rf Référence frontale
Tf Température de fusion
CCM Chromatographie sur couche mince
HPLC chromatographie liquide sous haute pression
Mol Mole
mL Millilitre
W Watt
FAB L'ionisation par bombardement d'atomes rapides
Introduction générale
1
La synthèse, l’étude de l’activité biologique et la réactivité chimique du noyau 1,2,5-
thiadiazolidine 1 , 2 , 3, 4 et 5 fait partie intégrante des activités de notre laboratoire de recherche
[1-5]. Considérés comme des isostères sulfonés des dérivés cycliques de l'urée, ce motif
hétérocyclique constitue la structure de base dans de nombreux composés synthétiques
biologiquement actifs.
Parmi les potentialités biologiques et pharmacologiques de ces molécules, on peut citer leurs
activités potentielles comme inhibiteurs non-nucléosidiques de plusieurs familles d'enzymes
comme la sérine protéase [6], la gamma-sécrétase [7] et la glycogéne phosphorylase [8].
S
N
HN
O
O
F3C
N
CF31
Inhibiteur de gamma-sécrétase
O
HNS
N R
OO
HO
HO
HO
HO
2:R=p-anisyl3:R=B-naphtyl
Inhibiteurs de glycogène phosphorylase
NS
N
OR"
OO
R'R
4
NS
N
O O NHR3R2
OO
R1
5 Inhibiteurs de sérine protéase
Figure 1: Structure des inhibiteurs des dérivés thiadiazolidines.
De plus, les voies d’accès aux dérivés thiadiazolidine 1,1-dioxydes sont nombreuses et
permettent la préparation d’une grande diversité de cyclosulfamides substitués [9-10].
La réaction d’arylation des composés N-hétéroatomiques non-substitués (N-H) catalysée par
les métaux de transition est devenue une des réactions importantes en synthèse organique [11-
13]. Cette méthodologie permet la synthèse des dérivés hétérocycliques N-arylés par formation
de la liaison N–C à partir de la liaison N-H en une seule étape. Cette réaction, à notre
connaissance, n’a jamais été appliquée sur les cyclosulfamides.
La synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes peut être effectuée selon
une méthodes décrite dans la littérature [12-13]. Cette approche est effectuée en utilisant les
dérivés N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes ( non substitués en position 5) et les halogénures
Introduction générale
2
d'aryle. Cette méthode de synthèse des N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes utilise le CuI
et les ligands diamines comme catalyseurs [14].
Le manuscrit se divise en trois chapitres. Dans le premier chapitre, nous présenterons une
étude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation des composés hétérocycliques
catalysées par les métaux de transitions.
Au cours du deuxième chapitre, nous présenterons notre voie de synthèse des dérivés N5-
arylthiadiazolidine 1,1-dioxydes via une réaction d’arylation intermoléculaire catalysée par le
cuivre et les ligands diamines.
Nous terminerons ce manuscrit par le chapitre III, qui rassemble les techniques, les
protocoles expérimentaux et les données structurales (IR, RMN 1H et spectrométrie de masse) et
physico-chimiques des produits N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Introduction générale
3
Références Bibliographique
[1] Regainia, Z.; Abdaoui, M.; Aouf, N. E.; Dewynter, G.; Montero, J. L. Tetrahedron, vol.
56, pp. 381-387, 2000.
[2] Z. Régaïnia, J. Y. Winum, F. Z. Smaine, L. Toupet, N. E. Aouf, and J. L.
Montero, “General synthesis of n-membered cyclic sulfamides,”Tetrahedron, vol. 59,
no. 32, pp. 6051–6056, 2003.
[3] Bendjeddou A., Djeribi R., Regainia Z. and Aouf N.E. Molecules, vol. 10, pp. 1387–
1398, 2005.
[4] Bendjeddou, A.;Djebbar, H.;Berredjem, M.;Hattab, Z.;Regainia, Z and Aouf, N.E.
Phosphorus, Sulfur and Silicon, vol. 181(6), pp. 1351-1362, 2006.
[5] Aouf, N.; Dewynter, G.; Montéro, J. L. Tetrahedron. Lett, vol. 32, n°.45, pp. 6545-
6546, 1991.
[6] T. Sparey.; D. Beher.; J. Best.; M. Biba.; J. L. Castro.; E. Clarke.;J. Hannam.; T.
Harrison.; H. Lewis.; A. Madin.; M. Shearman.; B. Sohal.; N. Tsou.; C. Welch.; J.
Wrigley. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol. 15, pp. 4212–4216, 2005.
[7] Qingliang Yang, Yi Li, Dengfeng Dou, Xiangdong Gan, Swathi Mohan, Christopher S
Groutas, Laura E Stevenson, Zhong Lai, Kevin R Alliston, Jiaying Zhong, Todd D
Williams, William. C. Groutas. Archives of biochem and biophy, vol. 475, pp. 115-120,
2008.
[8] Tony Tite.; Loic Tomas.; Tubor Docsa.; Pal Gergely.; José Kovensky.; David
Gueyrard.; Anne Wadouachi. Tetrahedron. Lett, vol. 53, pp. 959-961, 2012.
[9] Berredjem, M.; Djebbar, H.; Regainia, Z.; Aouf, N.-E.; Dewynter, G.; Winum, J.-Y.;
Montero, J.-L. Phosphorus. Sulfur. Silicon, vol. 178, pp. 693-705, 2003.
[10] Dehamchia, M.; Regainia, Z. AST Ouargla, vol. 7, pp. 58-66, 2015.
[11] Satoh, T.; Miura, M. Chem. Lett, 36, 200, 2007.
[12] Seregin, I. V.; Gevorgyan, V. Chem. Soc. Rev, 36, 1173, 2007.
[13] Alberico, D.; Scott, M. E.; Lautens, M. Chem. Rev, 107, 174, 2007.
[14] Lee, C. C., Wang, P. S., Viswanath, M. B. and Leung, M. K., Synthesis-Stuttgart, 9, pp.
1359-1366, 2008.
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
4
I. Introduction
De nombreuses approches concernant la réaction d’arylation des composés hétérocycliques
ont été rapportées dans la littérature [1]. Cette méthode de synthèse consiste à réalisé la
formation de la liaison C-N à partir de la liaison N-H. Ce chapitre présentera quelques une des
stratégies employées pour achever la formation des liaisons C-N par réaction d'arylation inter et
intramoléculaire. Ce type de structure est souvent présent dans de nombreux composes
pharmaceutiques et produits naturels.
I.1. Les différentes méthodes d’arylation.
I.1.1. N-arylations d'imidazole par les dérivés aryltrifluoroborates de potassium catalysée par
le cuivre en milieu aqueux et sans catalyseur basique.
Nicolas Joubert et coll. [2] ont effectué l’arylation directe de l’imidazole 6 non protégé par
les dérivés aryltrifluoroborates (ArBF3K) 7. Leurs investigations ont mené à des conditions
utilisant le cuivre et les ligands diamine comme catalyseurs en milieu aqueux et sous
atmosphère d’air. Cette méthode permet la préparation efficace des dérivés N-arylimidazoles 8.
Ces dérivés sont des composés importants en raison de leur potentiel biologique [3].
N
N
H
+ BF3K
Catalyseur (Cu)Ligand
N
N
6 7 8
40°C ,air, 2hH2O [0.08M]
Schéma I.1: N-arylation directe d'imidazole non protégé.
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
5
I.1.2. N-arylation des arylsulfonamides par halogénure d’aryle catalysée par le cuivre en
utilisant KF /Al2O3 comme catalyseur.
L’équipe de Rahman Hosseinzadeh à proposé une méthode d’arylation des sulfonamides 9 en
utilisant le fluorure de potassium KF sur support d’alumine Al2O3 comme base, du CuI comme
catalyseur et N,N'-diméthyléthylénediamine (N,N'-DMEDA) comme ligand [4]. Ce procédé a été
appliqué avec les bromures d'aryle, les iodures d'aryle et les bromures hétéroaryle, ont permis
d’obtenir les N-arylsulfonamides 10 correspondants avec des bons rendements (generalement
superieurs à 90%).
SO2NH2R'
SR'
O
O
N HetH
ou
20 mol% CuI,KF/Al2O3
110°C
20 mol% N,N-DMEDA1:R' = H2:R' = CH3
X= I, Br
Ar-X ou Het-Br +
SR'
O
O
N ArH
9 10
Schéma I.2: N-arylation des arylsulfonamides catalysée par de CuI et KF/Al2O3.
I.1.3. N-Arylation des Sulfonamides par les acides arylboroniques en milieu aqueux catalysée
par le cuivre et sans ligands:
M. Nasrollahzadeh et son équipe ont plus récemment mis à l’épreuve leur différente
méthode d’arylation des sulfonamides 11 au cours de leurs investigations pour la synthèse des
dérivés N-arylsulfonamides 13 [5]. L’utilisation des acides arylboroniques 12 en milieu
aqueux catalysé par le cuivre permettent d’obtenir les produits attendus avec de rendements
modestes de 80%.
Schéma I.3: N –arylation des sulfonamides par les acides arylboroniques.
S
O O
R NH2
+ (HO)2B Ar
0.2 eq. Cu(OAc)2
1.3 eq. k2CO3
H2Oreflux, 2-10 h
S
O O
R N
Ar
HR: 4- Tol, ph , Me
11 12 13
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
6
I.1.4. N-arylation de 1,2,4-triazoles à température ambiante et sans ligand.
Nikhil V. Suramwar et son équipe [6] ont fait réagir des dérivés 1,2,4-traizoles 14 avec les
iodures d’aryles. L’arylation utilise les nanoparticules de CuO comme catalyseur de la réaction
avec une quantité de 5 mol%, dans le DMF à température ambiante (Schéma I.4).
N
N
N
H
+
I
N
N
N
CuO nano (5 mol%)/K2CO3 (1equivlent)
RT/DMF/2h
(1 equivalent) 1.1(equivalent)
14 15
Schéma I.4: N-arylation des 1,2,4-triazoles.
I.1.5. N-arylation des sulfonamides catalysées par Cu(I) et les acides aminés comme ligands.
Plus récemment, Zhang-Guo et coll. [7] ont réalisé l’arylation directe des amines, amides,
imides et sulfonamides en utilisant le cuivre (I) comme catalyseur. L’arylation est réalisée par
traitement des dérivés de départ 16 et 19 par les arylboroxines 17 (Schéma I.5) dans l’éthanol. La
réaction est effectuée sans ligands et sans catalyseurs basiques. Les dérivés N-arylés 18 et 20
sont obtenus
avec de bons
rendements.
EtOHsal de Cu40°C, 6 h
sans base ou liganad
NHR2
R1
+
B
OB
O
BO
RR
R
RNR2
R1
19 17 20
Schéma I.5: N-arylation des sulfonamides.
NH
O
O
+ (PhBO)3
EtOHsal de Cu
40°C, 6 hsans base ou liganad
N
O
O
16 17 18
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
7
I.1.6. N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique comme solvant.
En 2012, H. M. Meshram et son équipe [8] ont présenté des résultats sur l’arylation directe
des dérivés hétérocycliques (imidazole, benzimidazole, pyrazole, indazole et benzotriazole) 21
par les halogénures d’aryles. Ils ont utilisé du CuI comme catalyseur dans un liquide ionique
[Bmim]BF4.
Schéma I.6 : N-arylation des N-hétérocycles dans un liquide ionique.
I.1.7. N-arylation assisté par micro-ondes des indoles (réactions de substitution nucléophile
aromatique).
En 2008, Hui Xu et ses collaborateurs ont décrit plusieurs exemples d’arylation
intermoléculaire des indoles 23 en position 1 par des halogénures d’aryles (Schéma I.7) [9]. Ils
ont utilisé pour cela les conditions micro-ondes, utilisant de DMSO comme solvant et en
présence d’un catalyseur basique. Les temps de réaction sont plutôt courts (25-40 min) et les
rendements plutôt moyens. X
R1
N+ R3
R2 Base / DMSOMW
NR3
R2
R1
R1= NO2 ,CN;X= F,Cl,Br ;R2=CH3 ;R3=CH3,NO2
23 24
H
Schéma I.7: Synthèse assistée par micro-onde des N-arylindoles.
Ar XR
W
+N
Z
YR1[Bmim] BF4
70°C
Ar
WR
NZ
YR1
H
phenyl= R = HPyrol = R = Nthiaenyl = R = S
X =F,Cl,Br,I
Imidazole =R1=H,Y=N, Z=CHbenzimidazole =R1=Ar, Y=N, Z=CH
indazole =R1=Ar,Y=CH, Z=Nbenzotrlazole =R1=Ar,Y=N, Z=N
pyrazol =R1=H, Y=CH, Z=N
W= CH3, -COCH3,NO2 , CN, CHO
21
22
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
8
I.1.8.Synthèse des N-arylpyrimidines et N-arylpurines comme nucléobases catalysées par
KF/Al2O3.
L’équipe de Abdolkarim Zare à décrit la synthèse des nucléobases N-arylpyrimidines 27 et
N-arylpurines 29 qui sont des dérivés hétérocycliques biologiquement actifs [10]. L’arylation
consiste à faire réagir les pyrimidines 25 et les purines 28 avec l’orthofluoronitrobenzène 26
comme halogénure d’aryle en présence de KF/Al2O3. La synthèse est effectuée dans les
conditions conventionnelles et sous micro-ondes en présence de solvant. Cette dernière méthode
permet de réduire le temps de réaction.
HN
N
O
OH
+i ou ii
F
NO2
NO2
HN
N
O
O
26 2725 i=KF/Al2 O3, DMF, MW, 300W,130°C, 18min,91%. ii = KF/Al2 O3, DMF, chauffage conventionnel, 130 °C, 240 min, 93%.
N
N N
N
NH2
H
+
F
NO2i ou ii
N
N N
N
NH2
NO2
28 2926
i= KF/Al2O3, DMF, MW, 300W, 130°C, 27min, 83%. ii = KF/Al2O3, DMF, chauffage conventionnel, 130 °C, 480 min, 80%.
Schéma I.8: N-arylation des purines et pyrimidines.
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
9
I.1.9. N-arylation d'alkylamines et aza-hétérocycles catalysée par le cuivre et l’oxime-oxyde de
phosphine comme ligands.
Nous pouvons également citer les travaux de Lei Xu et coll.[11] qui ont mis au point l’accès
à de nouvelles entités à structure alkylamines et N-arylazahétérocycles en utilisant une arylation
intramoléculaire catalysée par le cuivre et l’oxime-l’oxyde de phosphine 30 comme ligands
(schéma I.9).
Figure I.1: Structure de l’oxime-l’oxyde de phosphine.
I + H2N-n-Hexyl
5 mol % Cu2O
20 mol % Ligand
2,1 equiv Cs2CO3
N(H)-n-Hexyl
Schéma I.9: N-arylation d'alkylamines et N-H hétérocycles catalysée par le cuivre.
I.1.10. Synthèse des dérivés benzimidazoles par l’arylation intramoléculaire.
En 2012, l’équipe de Chunxia Chen [12] à présenté la synthèse des dérivés banzodiazoles 32
par arylation intramoléculaire directe de N-(2-haloaryl)amidine 31 (orthohalogénoimines). Ils
utilisèrent le K2CO3 comme base, dans l’eau à 100 °C pendant 30h (Schéma I.10) et sans ligand.
N
NH
R2
R1
H
Base, H2O
N
NR2
R1
H
X= Cl,Br, I
X
31 32
Schéma I.10: Synthèse des benzodiazoles par N-arylation intramoléculaire.
N
OP
PhPh
OH
30
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
10
I.1.11. Arylation direct des benzothiazoles et benzoxazoles par les acides arylboroniques.
Ainsi, en 2011, Sadananda Ranjit and Xiaogang Liu décrient la formation des 2-aryl-
benzothiazoles et 2-aryl-benzothiazoles 35 [13]. La réaction d’arylation est catalysée par le Pd/Cu
en utilisant les acides arylboroniques 34 dans un solvant organique.
N
S
H + PhB(OH)2
[Pd ]/[Cu] catalyseur
base, solvent
ligand
100 °C . 24h N
S
Ph
33 34 35
Schéma I.11: N-arylation des benzothiazoles et benzoxazoles.
Conclusion
Au cours de ce chapitre bibliographique, nous avons rapporté les différentes méthodes
d’arylation de la fonction amine. Ces réactions catalysées par les métaux de transition et les
ligands diamines sont accessibles et facile à mettre en œuvre.
Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
11
Références bibliographiques
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Chapitre I Etude bibliographique sur les différentes méthodes d’arylation
12
[12] Chunxia Chen, Chen Chen, Bin Li, Jingwei Tao and Jinsong Peng. "Aqueous
Synthesis of 1-H-2-Substituted Benzimidazoles via Transition-Metal-Free
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CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre
13
II. Introduction
Les dérivés N5-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes sont l’un des motifs les plus importants
de la chimie organique. On les retrouve dans de nombreux produits naturels possédant des
propriétés biologiques diverses [1-3]. Dans ce chapitre, nous avons choisi deux composés
dérivés de cette famille pour étudier la réaction d’arylation directe de ce motif
hétérocycliques. Plusieurs types de réactions d’arylation, dans le but de former les
arylthiadiazolidine 1,1-dioxydes sont connus dans la littérature [4].
Dans notre méthode, nous avons choisi la réaction d'arylation directe qui est effectuée en
utilisant un thiadiazolidine 1,1-dioxydes avec un groupement NH en utilisant les halogénures
d’aryles et catalysée par le cuivre et les ligands diamines.
II.1. Synthèse des produits de départ.
II.1.1. Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Le carboxlsulfamide dérivés de moutarde à l'azote (2-chloroéthylamine hydrochlorure) est
synthétisé en deux étapes [5]. Dans un premier temps, on fait réagir l' alcool t-butylique avec
l'isocyanate de chlorosulfonyle (ICS) pour former le carbamate de chlorosulfonyle
correspondant. Le carbamate formé est réagit in situ avec le 2-chloroéthylamine
hydrochlorure en présence de triéthylamine (schéma II.1), le composé N2-Boc-N5H-1,2,5-
thiadiazolidine 1,1-dioxydes 36 est obtenu avec de bon rendement (80%).
Le traitement du sulfamide dérivés des moutardes à l'azote par le mélange K2CO3/DMSO
fournit directement le cyclosulfamide (N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine1,1-dioxydes) par
une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire. Après un traitement par HCL 0.1N
jusqu'à pH acide, puis lavage à l'eau, le produit est récupéré par filtration ou extraction par le
dichlorométhane ou chloroforme comme un solide blanc avec de bon rendement.
CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre
14
Schéma II.1 : Synthèse de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
II.1.2. Synthése de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes 37.
Le réactif de Burgess (méthyl-(triéthylammoniumsulphonyl)carbamate) [6] est
facilement accessible en deux étapes à partir de l'isocyanate de chlorosulfonyle. Ce réactif
peut également être réagit avec les dérivés β-hydroxyamines en solution dans le
dichlorométhane ou le chloroforme, et permet notamment de former les dérivés N2-méthyl
carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes sous forme des solides blancs avec de
bons rendements [7].
NClO2S C O
MeOHPhHrt
NH
CO2Me
NEt3PhH
rt
N
Et3NO2S
NS
NHMeOOC
O O
CO2Me
H2OH2N
ClO2S
37
Schéma II. 2: Synthèse de N2-méthyl carboxylate, N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
ICS
tBuOCO-NH-SO2Cl
tBu-OH
ClHCL,H2N
K2CO3/DMSO
TEA0°C
t.a
0°C
HN
HN
tBuOCO
NS
N H
OO
O
O
SO2
36
Cl
CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre
15
II. 2. N-Arylation des N5(H)- 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Il existe de nombreuses voies pour synthétiser les dérivés N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-
dioxydes, mais classiquement, les réactions d’arylation sont effectuées à partir des
halogénures d’aryles (Ar-Br, Ar-I ou Ar-Cl) par une réaction de couplage intermoléculaire
catalysé par un métal de transition, tel que le palladium (Pd) ou le cuivre (Cu).
Les motifs hétérocycliques N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes 38 et 39 peuvent être
préparés par une réaction d’arylation intermoléculaire régiosélective en position 5 des
précurseurs non-protégés 36 et 37. Dans notre travail, Nous avons choisi la méthode
d’arylation catalysée par le cuivre et les ligands diamines.
Dans ce cas, en s’appuyant sur les conditions déjà utilisées au sein de notre laboratoire,
nous avons envisagé la réaction des précurseurs 36 et 37 avec 1.2 équivalents d’halogénure
d’aryle Ar-X (Chlorobenzène ou bromobenzène) , en présence d’iodure de cuivre CuI (10
mol%) et d’un ligand diamine (20 mol%) dans le toluène à 110°C pendent 24 heures. Cette
stratégie de synthèse donne, après purification, les produits arylés 38 et 39 avec des
rendements faibles.
NS
NHR
O O
NS
NR
O O
,
EDiamine ,
Ar XX= Cl, Br
Ar
K2CO3
CuIph-CH3
R=Boc
R=COOMe
R=Boc,
R=COOMe,
Ar=ph
Ar=ph36:
37:
38:39:
Schéma II. 3: Synthèse des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Tableau II.1 : Résultats physico-chimiques des produits arylés.
Produit de départ Produit Arylé Ar-X Rendement% Temps de réaction
36 38 Ar-Br 8.22 24 h
Ar-Cl 12.17 24 h
37 39 Ar-Br 8.17 24 h
Ar-Cl 14.50 24 h
CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre
16
Conclusion
Dans la continuité des travaux initiés au laboratoire sur l’étude biologique et la réactivité
chimique des dérivés thiadiazolidine 1,1-dioxydes en synthèse hétérocyclique, nous nous
sommes intéressés à la réaction d’arylation de ces dérivés avec les halogénures d’aryles.
Au cours de ce chapitre, nous avons mis au point une stratégie d’arylation classique
permettant un accès rapide et efficace aux dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
La méthode de synthèse, que nous avons choisie, pour préparer ces hétérocycles, met en jeu
l’action des précurseurs non-protégés sur les halogénures d’aryles tels que le bromo et le
chlorobenzène en présence l’iodure de cuivre et les ligands diamines comme catalyseurs.
CuI et ligands diamines e pardioxydes catalysé-thiadiazolidine 1,1-arylation 1,2,5-N II Chapitre
17
Références bibliographiques
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expérimentalePartie Chapitre III
18
Chromatographie.
Les solvants anhydres sont de qualité HPLC et ne sont pas distillés sauf pour le
dichlorométhane et le toluène qui sont distillés sur hydrure de calcium et le tétrahydrofurane
sur sodium et benzophénone.
L’évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM), sur des
feuilles d’aluminium recouvertes de gel de silice Merck 60 F254 (épaisseur 0,2 mm). La
révélation est réalisée sous lampe à ultra-violet à 254 et 365 nm puis par une solution de
permanganate de potassium, de vanilline ou de p-anisaldéhyde avec chauffage.
Spectre Infrarouge.
Les spectres Infrarouge sont réalise à l'aide du Spectrophotomètre à transformée de
Fourier (Bruker Vector 22) à partir d'échantillons dispersés dans une matrice de bromure de
potassium. Les fréquences caractéristiques sont repérées par leur nombre d'onde exprimé en
cm-1.
Résonance magnétique nucléaire .
Les spectres RMN du proton et carbone ont été enregistrés à température ambiante sur
un Bruker DPX 200, AC 250, ou DRX 400. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en
ppm par rapport au signal du CDCl3 fixé à 7.24 ppm pris comme référence interne.
La multiplicité des signaux est indiquée par une (ou plusieurs) lettre(s) minuscule(s) :
(s) singulet, (d) doublet, (t) triplet, (q) quadruplet, (dd) doublet dédoublé, (m) multiplet ou
massif. Les constantes de couplages J sont exprimées en Hertz (Hz).
Spectrométrie de masse.
Les spectres de masse ont été enregistrés soit sur un appareil Jeol JMS-DX300 par la
méthode d’ionisation FAB négatif ou positif avec l’alcool 3-nitrobenzylique (NOBA) utilisé
comme matrice, soit sur un appareil Waters 2615 Micromass/zq par la méthode d’ElectrSpray
en mode positif (ESI+ ) et/ou en mode négatif (ESI-).
Points de fusion.
Les points de fusion non corrigés ont été déterminés en capillaire sur un appareil Buchi
530, ou un appareil électrotermal. Toutes les réactions ont été effectuées dans un tube en verre
de 10ml scellé avec un bouchon de téflon.
CONDITIONS GENERALES
expérimentalePartie Chapitre III
19
III.1. Préparation des dérivés N5-H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
III.1.1.Préparation de N2-Boc-N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Mode opératoire
Le N2-ter-Butoxycarbonyl, N5-(2-chloroéthyl)sulfamide synthétiser à partir de
l’isocyanate de chlorosulfonyle (ICS) est dissous dans le minimum de DMSO. Un à deux
équivalents de K2CO3 séché préalablement à l’étuve sont ajoutés par petites portion. Le
mélange réactionnel est agité à température ambiante. L’évolution de la réaction est suivie par
CCM jusqu’à ce que le produit de départ a complètement disparu au profit d’un autre produit
légèrement moins polaire. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel qui est
basique est acidifié par HCl 1N jusqu’à pH acide. Après un lavage à l’eau jusqu’à pH neutre,
le produit de la réaction est extrait par le dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de sodium Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le N2-ter-Butoxycarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes est récupéré sous forme de
poudre blanche avec un rendement de 87 %.
Formule Chimique: C7H14N2O4S
Mm = 222
Poudre Blanche: 87 %
Rf = 0.67 [SiO2,CH2Cl2/MeOH (95:5)]
Tf °C = 140 – 142
NS
N H
OO
O
O
Masse LRMS (IC) 209 [M+H]+, 151
IR(KBr, ν cm-1) 3303(NH), 1368 et 1131 (SO2)
RMN1H (CDCl3, δppm) 1.35 (s, 18H, tBu), 4.27 (s, 2H, NH).
expérimentalePartie Chapitre III
20
III.1.2.Préparation de N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Mode opératoire
Dans un ballon de 100 mL équipé d’un réfrigérant, on introduit le 2-aminoéthanol (0.5
mmol, 1.0 équiv) et le réactif de Burgess (méthoxycarbonylsulfamoyltriéthylammonium
hydroxide, 1,25 mmol; 2.5 équiv.) en suspension dans le THF (5 mL; 0,9 mL/mmol acide) à
25C°. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 8 heures.
Lorsque les produits de départ sont totalement consommés, le mélange réactionnel est refroidi
à 25 C°, versé dans une solution de NH4Cl (25 mL) puis extraction de la phase organique par
le dichlorométhane (3x20 mL). La phase organique est lavée par l’eau (3x 20 mL), séchée sur
sulfate de sodium (Na2SO4) anhydre.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, le N2-méthyl carboxylate- N5H -1,2,5-
thiadiazolidine 1,1-dioxydes issus de cette réaction est recueilli directement par filtration ou
par purification sur colonne de gel de silice éluée par le CH2Cl2.
Formule Chimique: C4H8N2O4S
Mm = 180
Poudre Blanche: 82 %
Rf = 0.25 (silica gel, CH2Cl2)
NS
NHMeOOC
O O
Masse (ESI): 203
IR(KBr, ν cm-1) 3252 (NH), 1337 et 1167 (SO2)
RMN1H (400 MHz, CDCl3, δppm) d=3.81 (t, J=6.4 Hz, 2 H, CH2), 3.76 (s, 3
H, OMe), 3.49 (br s, 1 H, NH), 3.40 ppm
(t, J=6.4 Hz, 2H, CH2)
expérimentalePartie Chapitre III
21
III.2. Synthése des dérivés N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Mode opératoire
A une solution de N5H-1,2,5-thiadiazolidine1,1-dioxydes (0.028g) dans le toluène
anhydre (10 mL), sont ajoutés à température ambiante, carbonate de potassium K2CO3
(0.0207g), le iodure de cuivre CuI (0.08 g), le diamine (0.01 ml) puis le halogénure d'aryle
(0.16 ml). La solution est soumise à reflux sous agitation magnétique pendant 24 heures.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de HCl 10 % (10
mL). La phase organique est extraite avec le dichlorométhane (3 x 10 mL), séchées sur
Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite.
N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Formule Chimique: C13H18N2O4S
Mm = 298
Poudre Blanche: 8.22 % X= Br
12.17 % X= Cl
Rf = 0.28 (silica gel, CH2Cl2)
NS
N
O O
Boc
N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes.
Formule Chimique: C10H12N2O4S
Mm = 256
Poudre Blanche: 8.17 % X= Br
14.50 % X= Cl
Rf = 0.31 (silica gel, CH2Cl2)
NS
N
O O
MeOOC
Conclusion générale
22
Au cours de ce travail, une arylation directe des dérivés N5H-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-
dioxydes a été effectuée. Cette réaction est catalysée par le CuI et les ligands diamines.
Dans le premier chapitre, nous avons présenté une mise au point bibliographique sur les
différentes méthodes d’arylation directe des composés hétérocycliques. Ces méthodologies procure
un accès rapide et facile aux dérivés hétérocycliques N-arylés qu’il serait difficilement accessibles
avec d’autres méthodes. Certaines données bibliographiques récentes ont montrées que plusieurs
dérivés hétérocycliques N-arylés présentent des activités biologiques multiples.
Dans le deuxième chapitre, nous avons réalisé la synthèse de quelques dérivés N5-aryl-1,2,5-
thiadiazolidine 1,1-dioxydes par l’arylation directe des dérivés non-substitués. Cette méthode,
catalysée par CuI et les ligands diamines est réalisable dans des temps de réaction relativement
longs et avec des rendements faibles.
Cette méthode ouvre de nombreuses nouvelles perspectives et permet d’envisager la synthèse
d’une large gamme de cyclosulfamides N-arylés à 5, 6 et 7 chainons. Tous les dérivés N5-aryl-
1,2,5-thiaidazolidine 1,1-dioxydes préparés seront soumis aux différents tests biologiques in vivo et
in vitro.
22
Figure I:Spectres IR de N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes (X=Br).
Figure II:Spectres IR de N2-tButoxycarbonyl, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes
(X=Cl).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
%
cm-1
0
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20
30
40
50
60
70
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
%
cm-1
NS
N
O O
Boc
23
Figure III: Spectres IR de N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes
(X=Br).
Figure IV: Spectres IR de N2-méthylcaboxylate, N5-aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes
(X=Cl).
0
10
20
30
40
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60
70
80
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100
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
%
cm-1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
%
cm-1
Résumé
Au cours de ce travail, nous avons pu réalisé l’arylation directe des dérivés N5H-1,2,5-
thiadiazolidine 1,1-dioxydes en une seule étape.
Cette condensation des cyclosulfamides sur les dérivés arylhalides est effectuée en utilisant
l’iodure de cuivre (CuI) et les ligands diamines comme catalyseurs.
Cette méthodologie simple nous a permis de synthétiser les dérivés N5aryl-1,2,5-
thiadiazolidine 1,1-dioxydes avec des rendements faibles et des temps de réactions
relativement assez longs .
Mots-clés : Arylation, cyclosulfamides, arylhalides, thiadiazolidine 1,1-dioxydes, synthèse
hétérocyclique, iodure de cuivre.
Abstract
Through this work we have achieved the addition of arylation directly in N5 position of 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes derivatives in one step.
This condensation for cyclicsulfamides on the derivatives of aryl halides was done by the use of copper iodide (CuI) and diamines ligands as incentive.
This simple methodology allow us to form the derivatives of N5aryl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxydes with weak output and interactions during relatively long period .
Key words: Arylation , cyclicsulfamides, aryl halides, thiadiazolidine 1,1-dioxydes,
heterocyclic synthesis, copper iodide.
ملخص
- 1،1أزولیدینثیا -1،2،5ت لمشتقا 5Nفي الموضعمباشرة حققنا إضافة أریل ھذا العمل، خالل في خطوة واحدة. دیزوأكسید
) (CuIباستعمال یودید النحاس أجري ریلاألھالوجین على مشتقات لسیكلوسیلفامید ھذا التكثیف ثنائي األمین كحافز. والربیط
دیزوأكسید -1،1أزولیدینثیا -1،2،5 - أریل 5Nبتكوین مشتقات لنا تسمح بسیطةال المنھجیة ھذه نسبیا. وتفاعالت خالل فترة طویلة ضعیف بمردود
تكوین ،دیزوأكسید - 1،1أزولیدینثیا ،األریل ھالوجینات،سیكلوسیلفامید ،ریلأإضافة : مفتاحیةالكلمات ال .النحاس یودید ،غیر متجانسةحلقة