Embed Size (px)
Citation preview
R
SC
Ué
U
0h
evue des Maladies Respiratoires (2014) 31, 162—172
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
ÉRIE « SOINS DE SUPPORT EN ONCOLOGIE PULMONAIRE »oordonnée par C. Chouaid
tilisation des facteurs de croissancerythrocytaires
se of erythropoiesis stimulating agents
A. Lapierre, P.-J. Souquet ∗
Service de pneumologie et oncologie thoracique, hospices civils de Lyon, centre hospitalierLyon Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France
Recu le 23 juillet 2013 ; accepté le 3 septembre 2013Disponible sur Internet le 28 octobre 2013
MOTS CLÉSÉrythropoïétine ;Anémie ;Cancer bronchique ;Qualité de vie
Résumé L’anémie est très fréquente dans les cancers bronchiques et sa prise en chargeinfluence la qualité de vie et le pronostic des patients. Souvent multifactorielle, le traite-ment de l’anémie repose d’abord sur la correction de ses différentes causes (carentielle avecen particulier la correction d’une carence martiale, inflammatoire et liées à la maladie ou autraitement). Les agents stimulant l’érythropoïèse et surtout l’érythropoïétine recombinante,permettent d’augmenter le taux d’hémoglobine et ainsi de diminuer les besoins transfusionnelset d’améliorer la qualité de vie des patients. Cependant, ces traitements exposent égalementà un risque thromboembolique plus élevé et leur effet sur la survie globale reste discuté. Leurprescription est donc soumise à des recommandations strictes : ils sont indiqués chez les patientsen phase palliative uniquement, recevant un traitement par chimiothérapie mais pas de radio-thérapie, avec un taux d’hémoglobine initial inférieur à 100 g/L et le taux d’hémoglobine ciblene doit pas dépasser 120 g/L.© 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDSErythropoietin;Anemia;Lung cancer;Quality of life
Summary Anemia is fairly common in lung neoplasms and adequate management caninfluence both the prognosis and the quality of life of patients. Anemia can stem from diversemechanisms, and its management must include the search for correctable causes (iron defi-ciency, inflammation, disease- or treatment-related), and their subsequent treatment. Useof erythropoiesis stimulating agents, namely recombinant erythropoietin, results in hemoglo-bin increase, fewer blood transfusions, and better quality of life. However, there is also a
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (P.-J. Souquet).
761-8425/$ — see front matter © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.10.002
Facteurs de croissance érythrocytaires en oncologie thoracique 163
significant increase in thromboembolic risk associated with this treatment, and their effecton overall survival is still debated. Thus, their use must be restricted to patients treated withpalliative intent, receiving chemotherapy but no radiotherapy, with a baseline hemoglobin levelunder 100 g/L, and target hemoglobin level must not exceed 120 g/L.© 2013 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
csqst
L
Lp[s
C
UagcCépêccdda
•
•
•
onel
tfoe
Introduction
L’anémie est définie selon l’Organisation mondiale de lasanté (OMS) comme un taux d’hémoglobine (Hb) inférieur ouégal à 129 g/L chez l’homme et 119 g/L chez la femme. EnEurope, elle touche 22,9 % de la population générale (14,1 %des hommes et 28 % des femmes) [1].
Une anémie est présente chez 32 à 60 % des maladesatteints de cancer au moment du diagnostic et ce taux aug-mente avec la mise en œuvre des traitements spécifiques[2]. Ainsi, 70 % des patients atteints d’un cancer bronchiqueprimitif présenteront une anémie à un moment de leur priseen charge [3].
De 60 à 75 % des cancers bronchiques non à petites cel-lules sont diagnostiqués au stade localement avancé (20 %)ou disséminé (40 à 55 %) [4] et 80 % des cancers bronchiquesà petites cellules sont diagnostiqués au stade disséminé [5].Cela signifie que près de 80 % des patients atteints de cancerbronchique primitif vont recevoir une chimiothérapie dès ledébut de la prise en charge de leur cancer. Or, on sait quesi près de 20 % des patients sont anémiés en début de priseen charge, ce nombre va doubler après chimiothérapie [6].
Les symptômes les plus fréquents de l’anémie sont unepâleur, une fatigabilité physique et cognitive, une dys-pnée d’effort et une tachycardie [7]. La sévérité de cessymptômes dépend de la profondeur de l’anémie, de sa rapi-dité d’installation et des comorbidités. Cependant, le pointconstant retrouvé par les études cliniques est l’impact del’anémie sur la qualité de vie et l’état général (représentépar le score ECOG) [7,8]. Les études s’intéressant quant àelles à la correction de l’anémie, montrent une améliora-tion significative de la qualité de vie associée à l’élévationdu taux d’hémoglobine [9,10]. Par ailleurs, plusieurs étudesont montré que l’anémie est un facteur pronostique indé-pendant dans de nombreux cancers, y compris le cancerdu poumon, avec un risque relatif de décès allant jusqu’à1,19 en fonction des études [11—13]. Et si un score ECOGfaible et un taux d’hémoglobine supérieur à 110 g/L sontdes facteurs de bon pronostic [14], il semble logique quela correction de l’anémie, et par là l’amélioration de l’étatgénéral, permette d’améliorer le pronostic de la maladie.Plus que simplement un soin de support, la prise en chargede l’anémie dans le cancer du poumon doit donc faire par-tie du traitement intégral de la maladie. La recherche deses causes et leur traitement doivent donc être une prioritédans la prise en charge des patients.
L’érythropoïétine (EPO) est un glycopeptide synthétiséprincipalement par le rein et le foie, et sécrété en réponse
à une hypoxie ou à une baisse du taux d’hémoglobine circu-lante. Cette molécule est depuis longtemps utilisée dans letraitement de l’anémie, historiquement dans l’insuffisancerénale chronique, puis plus récemment dans l’anémie enqatl
ancérologie, car bien que les mécanismes de l’anémieoient complexes, les patients présentent le plus fré-uemment une diminution de la production d’EPO, et laupplémentation est généralement efficace pour la correc-ion de cette anémie [15].
’anémie dans les cancers bronchiques
’anémie liée aux cancers est souvent plurifactorielle, enartie liée à la maladie, et en partie liée aux traitements16—18]. Les mécanismes physiopathologiques impliquésont complexes, et beaucoup restent mal connus.
arence martiale
n des mécanismes les plus fréquents de l’anémie, tantu cours de la maladie cancéreuse que dans la populationénérale, est la carence martiale, définie par un coeffi-ient de saturation de la transferrine inférieur à 20 % [19].elle-ci touche 5,1 % des adultes de 18 à 74 ans selon unetude nationale nutrition santé de 2006 [19] et 32 à 60 % desatients atteints de cancer [2]. La carence martiale peuttre liée à un défaut d’apport, comme cela est souvent leas chez le patient dénutri, multi-carencé, en phase avan-ée, ou à des saignements chroniques entraînant une pertee fer (soit au niveau de la tumeur, soit par saignementigestif occulte en lien avec des traitements corticoïdes ounti-inflammatoires).
Les différents marqueurs des réserves de fer sont :la ferritine, qui reflète les réserves en fer de l’organisme,principalement au niveau du foie, de la rate, de la moelleosseuse et des macrophages ;le coefficient de saturation de la transferrine, qui repré-sente le fer de transport, dans le sang et le plasma ;l’hémoglobine, reflet du fer fonctionnel, utilisé au seinde l’hème.
Lors d’une carence martiale absolue, par défaut d’apportu perte de fer, les réserves et donc la ferritine dimi-uent puis le coefficient de saturation de la transferrine etnfin, lorsque la carence en fer se répercute au niveau de’érythropoïèse, l’hémoglobine.
Cependant, dans la maladie cancéreuse, la carence mar-iale peut être fonctionnelle : soit par séquestration duer, soit par infiltration des organes de réserve (moellesseuse, foie, rate), soit par hémodilution. Dans ce cas,lle se traduit par une diminution du fer de transport,
uel que soit l’état des réserves tissulaires : on observelors une diminution du coefficient de saturation de laransferrine, avec une ferritine normale ou élevée (danse cadre d’un syndrome inflammatoire). La carence mar-
1
tsfbempqdfi
C
Lsoltapmlfcnrat
I
L[ddtdinmmn[qtlGlGdllndpe
D
Upm
lcd
D(
Lfptltmc1dtêCreced[
A
Lp(laldste
M
Bta
64
iale fonctionnelle est donc définie par un coefficient deaturation de la transferrine inférieur à 20 %, avec uneerritine supérieure à 30 ng/mL [19]. Dans les cancersronchiques, une étude récemment publiée par Ludwigt al. met en évidence 41 % d’anémie, 51 % de carenceartiale, dont plus de 80 % est fonctionnelle [20]. La forteroportion de carence martiale fonctionnelle explique doncue la ferritine ne peut être utilisée seule pour la recherchee la carence martiale, et doit donc être associée au coef-cient de saturation de la transferrine [19].
arence en vitamines B9 et B12
a carence en vitamine B12 ou en acide folique est respon-able d’un défaut de synthèse d’ADN au niveau de la moellesseuse, entraînant une diminution des mitoses et donc de’érythropoïèse, avec apparition d’une anémie mégaloblas-ique. La carence en acide folique se rencontre en phasevancée, par défaut d’apport chez le patient dénutri. Elleeut également être liée à l’utilisation de protocoles de chi-iothérapie à base de médicaments antifoliques (tels que
e pémétrexed ou le méthotrexate) et doivent dans ce casaire l’objet d’une supplémentation systématique [21]. Laarence en vitamine B12 est beaucoup plus rare, étant don-ée les réserves abondantes de l’organisme. Elle est surtoutencontrée chez les patients atteints de cancers digestifsyant subi des résections gastriques ou intestinales impor-antes [22].
nflammation
’anémie inflammatoire est très fréquente dans les cancers18] et résulte de différents mécanismes. Tout d’abord, lorse l’inflammation chronique, on observe une augmentatione la synthèse d’hepcidine, protéine clé dans la régula-ion du fer dans l’organisme [23]. L’augmentation du taux’hepcidine est responsable d’une diminution d’absorptionntestinale du fer par les entérocytes, ainsi que d’une dimi-ution de la libération de fer dans la circulation par lesacrophages et les hépatocytes [24]. L’ensemble de cesécanismes est à l’origine d’une carence martiale fonction-
elle, qui peut être réversible par inhibition de l’hepcidine25]. Par ailleurs, des cytokines pro-inflammatoires tellesue l’interleukine 6 (IL-6) ou le TNF� (tumor necrosis fac-or �) jouent également un rôle dans la diminution de’érythropoïèse. Le TNF� induit une régulation négative deATA-1, facteur de transcription essentiel à la survie et à
a différentiation des précurseurs de l’érythropoïèse, et deATA-2, nécessaire à leur prolifération et à la production’érythropoïétine (EPO) [26]. D’autres cytokines telles que’IL-1, l’IL-6 ou l’interféron � peuvent également diminuera survie des précurseurs de l’érythropoïèse. Tous ces méca-ismes sont à l’origine de l’utilisation d’EPO recombinanteans le traitement de l’anémie dans la maladie cancéreuse,uisqu’ils résultent en une baisse de la production d’EPOndogène [16].
éfaut de production médullaire
ne diminution de la production médullaire d’érythrocyteseut être à l’origine d’une anémie. Cette insuffisanceédullaire peut être liée à un envahissement tumoral de
A. Lapierre, P.-J. Souquet
a moelle osseuse (surtout observé dans les cancers bron-hiques à petites cellules), ou par un effet myélosuppressifes drogues antimitotiques.
iminution de la synthèse d’érythropoïétineEPO) endogène
’EPO est le principal facteur de croissance érythrocytaire,avorisant la prolifération, la différenciation et la survie desrécurseurs érythrocytaires [27]. La baisse de sa produc-ion est donc directement responsable d’une diminution de’érythropoïèse et à terme d’une anémie. L’EPO est essen-iellement sécrétée par le cortex rénal, et dans une moindreesure, par le parenchyme hépatique. Ainsi que mentionné
i-dessus, les cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-, l’IL-6, le TNF-� ou l’interféron � sont responsables d’uneiminution de la production d’EPO par action sur les fac-eurs transcriptionnels. Une atteinte rénale peut égalementtre responsable d’une diminution de production d’EPO.ela peut s’observer en cas d’envahissement du parenchymeénale par une métastase, ce qui est relativement rare, oun cas d’altération de la fonction rénale, secondaire à lahimiothérapie [28,29]. La diminution de production d’EPO,n particulier lors des chimiothérapies, explique l’efficacitées traitements par EPO recombinante dans cette situation29].
némie chimio-induite
es chimiothérapies peuvent être responsables d’anémiear plusieurs des mécanismes détaillés ci-dessus : carentielantifolates responsables d’une carence en vitamine B9 en’absence de supplémentation), insuffisance médullaire parction myélo-ablative de la chimiothérapie (principalementes sels de platine) [30] ou atteinte rénale, responsable’une baisse de la production d’EPO (sels de platinesurtout) [28,29]. L’effet anémiant des drogues de chimio-hérapie s’associe souvent à d’autres causes d’anémie, etst responsable d’une aggravation de celle-ci [31].
écanismes immunologiques
ien que plus rare, il est possible d’observer dans certainesumeurs thymiques des anémies par érythroblastopénieuto-immune.
• L’anémie est le plus souvent multifactorielle.• La cause la plus fréquente est la carence
martiale fonctionnelle (définie par un coefficientde saturation de la transferrine < 20 % et uneferritinémie > 30 ng/mL).
• Les causes carentielles (fer, vitamine B9 et B12)doivent systématique être recherchées.
• Elles s’associent le plus souvent à des causes
liées à la pathologie (inflammation, déficit en EPO,mécanisme immunologique, causes iatrogènes).
que
1ftqhreldqecllmdddremlbmvl
eeolud2etdrtllqsmné
E
Bmdapdeds
Facteurs de croissance érythrocytaires en oncologie thoraci
Érythropoïétine (EPO) et agents stimulantl’érythropoïèse dans les anémies ducancer bronchique
Chimiothérapies dans les cancers bronchiqueset anémie
L’OMS a établi une classification de l’anémie liée au traite-ment en fonction de sa gravité : ainsi, on parle d’anémielégère (grade 1) entre 109 et 95 g/L, d’anémie modérée(grade 2) entre 94 et 80 g/L, d’anémie sévère (grade 3 et 4)en dessous de 79 g/L (grade 3, 65-79 g/L, grade 4 en dessousde 65 g/L). Près de 80 % des patients atteints de cancer bron-chique primitif vont recevoir une chimiothérapie au coursde leur prise en charge. Des recommandations régionaleset nationales existent en France quant aux protocoles dechimiothérapie recommandés dans le cancer bronchique pri-mitif : pour les cancers bronchiques non à petites cellules,en première ligne, l’INCa recommande, si l’état général lepermet, un doublet de chimiothérapie associant un sel deplatine à une drogue de troisième génération (pemetrexedpour les tumeurs non épidermoïdes, gemcitabine, doce-taxel ou vinorelbine), associé ou non à du bévacizumab enl’absence de contre-indication [4,32]. Or, toutes ces combi-naisons sont responsables de taux élevés d’anémie sévère àprofonde (grade 3 ou 4, c’est-à-dire Hb < 80 g/L) entre 5,6 et17 % [33—37]. Les traitements en seconde ligne, souvent enmonothérapie, sont plus rarement responsables d’anémiesévère, allant de moins de 2,5 % pour les inhibiteurs del’EGFR (epidermal growth factor receptor) (gefitinib et erlo-tinib) [38,39] à 3-4 % pour la gemcitabine, la navelbine ou lepémétrexed en monothérapie [40—42].
Dans les cancers bronchiques à petites cellules, enrevanche, les taux d’anémie sévère sous chimiothérapie sontplus élevés, en raison de l’utilisation d’étoposide en asso-ciation au platine (7,4—22 %) [43,44].
Dans le mésothéliome, les protocoles à base de peme-trexed, en association aux sels de platine en première ligneou en monothérapie sont également responsables de tauxd’anémie sévère de 5 à 11,7 % [45—47].
L’anémie sévère, nécessitant des transfusions, est doncune complication fréquente des chimiothérapies dans lecancer du poumon, ce qui incite à la prise en charge précocede l’anémie, par mise en place d’un traitement par agentsstimulant l’érythropoïèse (ASE) le plus souvent, permettantde réduire les besoins transfusionnels [48].
Bénéfices des agents stimulantsl’érythropoïèse
Avant l’arrivée des EPO recombinantes, le seul traitementcuratif efficace rapidement sur l’anémie était la transfusionsanguine. Cependant, bien que ce traitement reste extrê-mement efficace, il présente de nombreux inconvénients.D’une part, comme tout médicament dérivé du sang, ilexiste un risque infectieux, et bien que depuis les événe-ments des années 1990, les contrôles aient été augmentés
de facon drastique et l’incidence diminuée en conséquence,le risque de contamination virale et bactérienne existeencore (on estime le risque de contamination par le VIHà 1 pour 2,35 millions, 1 pour 1,45 millions pour le VHB etrlla
165
pour 7,7 millions pour le VHC [49]). D’autre part, les trans-usions de concentrés de globules rouges présentent desoxicités non infectieuses, beaucoup plus fréquentes, tellesue l’hyperthermie, l’hypertension artérielle, la surchargeydrosodée avec parfois un œdème pulmonaire aigu, leséactions immuno-allergiques pouvant aller jusqu’au choct bien d’autres [50]. L’analyse des causes d’anémie danses cancers montre qu’en plus des causes carentielles etes causes toxiques liées aux traitements, on retrouve fré-uemment une diminution de la production d’EPO, mêmen dehors de tout traitement par chimiothérapie [51]. C’estette constatation qui a motivé à utiliser les ASE, depuisongtemps utilisés en néphrologie, dans le traitement de’anémie en cancérologie [15]. Le développement des traite-ents à base d’EPO a débuté en 1985, après l’identificationu gène de l’EPO et sa production in vitro [52]. L’utilisatione ces EPO recombinantes humaines (r-HuEPO) a doncébuté à la fin des années 1980, d’abord dans l’insuffisanceénale chronique puis en pédiatrie, en chirurgie, et enfinn oncologie au début des années 1990 [53]. Actuelle-ent, quatre molécules sont commercialisées en France :
’époétine alpha, l’époétine bêta, l’époétine zêta et la dar-opoétine alpha. Leur demi-vie assez courte (8,5 heures enoyenne) a conduit au développement d’analogues à demi-
ie plus longue, afin de pouvoir espacer les injections ; ainsi,a darbopoétine alpha a une demi-vie de 25,3 heures.
De très nombreuses études randomisées ont étudié lesffets des r-HuEPO chez les patients atteints de cancer,t en particulier de cancer bronchique. Leurs conclusionsnt été similaires : l’utilisation d’ASE conduit à une amé-ioration du taux d’hémoglobine, de la qualité de vie, etne diminution des transfusions sanguines. L’augmentationu taux d’hémoglobine sous traitement par ASE était de0 g/L en moyenne en 4 à 8 semaines (entre 13 et 29 g/Ln fonction des études, sans qu’une molécule ait démon-ré sa supériorité sur une autre) [48,54—64]. L’amélioratione la qualité de vie est également présente dans la majo-ité des études, et est souvent en lien avec l’élévation duaux d’hémoglobine [10,65]. Cette amélioration de la qua-ité de vie reste valable, que le patient soit conscient de’amélioration de son taux d’hémoglobine ou non [66], ceui semble montrer un réel bénéfice du traitement par ASEur la qualité de vie. Le traitement par EPO permet égale-ent une diminution significative du nombre de transfusions
écessaires, avec un odds ratio entre 0,34 et 0,67 selon lestudes [67—69].
ffets secondaires
ien que les ASE soient très intéressantes dans le traite-ent de l’anémie en oncologie, elle présente égalementes toxicités et des risques qui sont à prendre en comptevant de débuter le traitement. Les effets secondaires leslus fréquents lors du traitement par ASE sont les acci-ents thromboemboliques (thrombose veineuse profonde,mbolie pulmonaire). D’après les études de toxicité desifférentes EPO utilisées en oncologie, ce risque sembleignificativement augmenté sous traitement avec un risque
elatif d’environ 1,5 (1,48 à 1,69 [68,70,71]). Bien quee nombre d’événements indésirables graves et la morta-ité liée aux événements thromboemboliques ne soient pasugmentés dans les études, ces résultats ont amené les
1
seplpd
cl2dàutàde1pbpéccmsdCvtlrorapdtmbevédvHb1TdnldCqdttop[l
am
EtCbmtt
plpitcitt1
Llr
I
DtmllLes indications ont évoluées avec le temps, devenant plus
66
ociétés savantes à contre-indiquer le traitement par EPOn cas d’événement thromboembolique récent. Il n’existeas actuellement de recommandation concernant le suivi oua prévention des événements thromboemboliques chez leatient sous EPO et ces décisions relèvent donc du jugementu clinicien [72].
Une autre inquiétude concernant le traitement par EPOoncerne la survie des patients. Cette question a été sou-evée pour la première fois par l’étude de Henke et al. en005, qui étudiaient l’impact d’un traitement par EPO chezes patients traités pour des tumeurs ORL par radiothérapie
but curatif [73]. Les résultats de cette étude montraientne diminution significative du contrôle local (risque rela-if à 1,69 p = 0,007) et de la survie globale (risque relatif
1,39 p = 0,02). Depuis 2005, d’autres études ont montrées résultats similaires : les méta-analyses de Bennett et al.t Tonelli et al. montrent des risques relatifs de décès de,10 et 1,15 respectivement [68,70]. Dans les cancers duoumon, l’étude de Wright et al. [64] s’est intéressée au pro-lème de la survie des patients sous ASE : bien que l’objectifrincipal soit la qualité de vie, cette étude de phase III,tudiant les bénéfices des ASE, employés dans un but deorrection de l’anémie chez des patients traités pour un can-er du poumon non à petites cellules localement avancé ouétastatique, a dû être interrompue prématurément en rai-
on d’une diminution significative de la médiane de survieans le bras traité par ASE (hazard ratio de 1,84 p = 0,04).es données sont également confortées par les études initro. En effet, d’autres cellules que les progéniteurs éry-hropoïétiques expriment à leur surface le récepteur à’EPO, qui pourrait dans d’autres tissus, favoriser la prolifé-ation cellulaire et la protection tissulaire. Certaines étudesnt même mis en évidence in vitro une croissance tumo-ale, avec diminution de l’apoptose et résistance augmentéeux cytotoxiques [27]. Cependant, ces résultats restent lelus souvent in vitro ou dans des modèles animaux et lesonnées précliniques ne doivent donc pas être transposéeselles quelles à la pratique clinique [74]. De plus, d’autreséta-analyses, prenant en compte des études plus récentes,asées sur les recommandations actuelles, ne mettent pasn évidence de différence de survie globale ou de sur-ie sans progression [71,75,76]. Les résultats de toutes cestudes sont à interpréter avec précaution : en effet, aucunees études montrant une diminution significative de la sur-ie sous EPO ne suit les règles de prescription actuelles :enke et al. traitaient des patients avec une hémoglobineasale inférieure à 120-130 g/L, avec une cible entre 140 et60 g/L, et les deux méta-analyses (de Bennett et al. etonelli et al.) utilisent des études antérieures à 2006 et auxernières recommandations de l’American Society of Cli-ical Oncology (ASCO). Quant à l’étude de Wright et al.,es résultats ne sont issus que d’une analyse préliminairees résultats et sont donc à interpréter avec précaution.ependant, les résultats de ces différentes études, bienue non conformes aux recommandations actuelles, ont toute même amené les sociétés savantes à contre-indiquer leraitement par ASE en cours de radiothérapie [77]. Des résul-ats similaires de diminution de la survie ont également étébservés dans des études étudiant l’intérêt du traitement
ar ASE chez des patients ne recevant pas de chimiothérapie62,64]. Devant ces résultats, et par mesure de précaution,es recommandations actuelles limitent l’indication des ASErdl
A. Lapierre, P.-J. Souquet
ux patients en situation palliative, et en cours de traite-ent par chimiothérapie [77,78].Bien que peu des études ayant démontré le bénéfice des
PO en oncologie soient basées sur les règles de prescrip-ion des recommandations des sociétés savantes, l’étudeHOICE [79], étude multicentrique, randomisée ayant pourut d’évaluer l’adhésion aux recommandations montre que,ême en suivant les strictes recommandations de prescrip-
ion, on pouvait observer une augmentation significative duaux d’hémoglobine, sans toxicité majeure du traitement.
Les ASE semblent donc être efficaces et relativementeu toxiques dans le traitement de l’anémie en cancéro-ogie. Par rapport aux transfusions, leurs bénéfices sontrincipalement le moindre nombre de complications aiguës,nfectieuses et l’augmentation de la qualité de vie. Lesransfusions quant à elles permettent tout de même uneorrection plus rapide de l’anémie, et moins de contre-ndications. D’un point de vue médico-économique, leraitement par ASE reste cependant plus cher que le supportransfusionnel seul [80] avec un surcoût d’environ $800 pour0 g/L d’hémoglobine gagné.
• Selon son importance, l’anémie est classée enanémie légère (grade 1) entre 109 et 95 g/L, anémiemodérée (grade 2) entre 94 et 80 g/L, anémie sévère(grade 3 et 4) en dessous de 79 g/L (grade 3,65—79 g/L, grade 4 en dessous de 65 g/L).
• L’anémie sévère est une complication fréquente deschimiothérapies dans le cancer du poumon, et doitêtre prise en charge précocement.
• L’emploi des agents stimulant l’érythropoïèseaméliore le taux d’hémoglobine, la qualité de vie etdiminue les transfusions sanguines.
• Les principaux effets secondaires des agentsstimulant l’érythropoïèse sont les accidentsthromboemboliques.
• Il est possible que les agents stimulantl’érythropoïèse diminuent la survie, ce qui imposede suivre strictement les règles de prescription : lesagents stimulant l’érythropoïèse ne sont prescritsque pour des soins palliatifs ou au cours detraitements par chimiothérapie.
es agents stimulant l’érythropoïèse danses cancers bronchiques : synthèse desecommandations
ndications
epuis la commercialisation des EPO de synthèse pour leraitement de l’anémie en oncologie, différentes recom-andations ont été publiées par les sociétés savantes, tant
’European Society of Medical Oncology (ESMO) [78] que’American Society of Clinical Oncology (ASCO) [72,77,81].
estrictives en raison des inquiétudes quant à l’innocuitéu traitement. Cependant, les études s’intéressant à’utilisation des ASE en pratique courante mettent en
que
cdr(ptndà
T
Lteiisms
tllf4L2um1ttqldllndhicdpsel(rfdl1apll
Facteurs de croissance érythrocytaires en oncologie thoraci
évidence un mésusage fréquent de ces produits : dansl’étude CHOICE, 5 % des patients mis sous darbopoé-tine alpha avaient une Hb initiale supérieure à 110 g/L[79] ; une étude menée dans le réseau MEDICARE montre24 % d’utilisation pendant seulement 1 semaine et 14 %d’utilisation chez des patients sans chimiothérapie [82].
Quelle que soit la situation, toute anémie chez un patientatteint de cancer doit faire l’objet d’un bilan à la recherched’une cause curable de l’anémie, sans lien avec la chimio-thérapie [78]. Selon les recommandations de l’ESMO, cebilan doit inclure au minimum :• une numération sanguine avec compte des réticulocytes ;• un dosage de la ferritinémie et du coefficient de satura-
tion de la transferrine ;• un dosage de la protéine C réactive (CRP) ;• un dosage des folates et de la vitamine B12 ;• l’évaluation de la fonction rénale par le dosage de la
créatinine sérique.
Le myélogramme est à discuter selon le contexte, demême que la recherche de saignement occulte, digestif ouurinaire.
Les ASE ne doivent être utilisées que chez les patientsrecevant une chimiothérapie. En effet, en l’absence de chi-miothérapie, le traitement par EPO peut être responsabled’une baisse de la survie globale, malgré son efficacité surle taux d’hémoglobine et le nombre de transfusions [62].
Par ailleurs, en raison de l’absence de données conformesaux recommandations quant à la diminution de survie spéci-fique et globale sous ASE [68,70,83,84], les EPO ne doiventêtre utilisées que chez les patients en phase palliative, selonleur autorisation FDA. Dans ce contexte, les ASE doivent êtreutilisés « avec précaution » chez les patients recevant unechimiothérapie à but curatif [78], bien que cela ne soit pasprécisé dans le label FDA.
Concernant les patients en cours de radiothérapie, lesdonnées de la littérature sont divergentes quant à l’effetdes ASE sur la survie des patients en cours de radiothérapie[85,86]. Malheureusement, toutes les études concernent despatients irradiés dans un but curatif, et il n’existe aucunessai étudiant la survie des patients sous ASE irradiés dansun contexte palliatif. Cependant, en l’absence de donnéesclaires, il est actuellement recommandé de ne pas traiterpar ASE les patients en cours de radiothérapie, quelle qu’ellesoit [77].
Modalité des traitements
Quatre molécules ont à ce jour l’autorisation de mise surle marché en France et dans le reste du monde : l’époétinealpha, l’époétine bêta, l’époétine zêta et la darbopoétinealpha. Aucune étude comparative n’a démontré de béné-fice d’une molécule par rapport à une autre, que cela soiten termes d’efficacité ou de toxicité [87]. En l’absence dedonnées, la FDA considère donc que ces substances sontéquivalentes en termes d’efficacité et de toxicité [72]. Lesposologies recommandées des différents ASE ainsi que lesadaptations de dose sont résumés dans le Tableau 1. Le
taux d’hémoglobine cible recommandé du traitement estactuellement « le taux le plus faible permettant d’éviterles transfusions » [77]. Ce taux peut varier en fonctiondes patients et des données cliniques. Communément, etoltg
167
onformément aux recommandations de l’ASCO de 2008 ete l’ESMO de 2010, le taux de 120 g/L est le plus souventetenu [78]. Au-delà de ce taux, le risque de complicationsthromboemboliques principalement) est trop élevé par rap-ort au bénéfice escompté du traitement. Dans ce cas, leraitement doit être suspendu, et sera repris, à doses dimi-uées, dès lors que le taux d’hémoglobine sera repassé enessous de ce seuil. L’arrêt définitif du traitement est quant
lui recommandé à l’arrêt de la chimiothérapie.
raitements associés
’anémie liée à la maladie cancéreuse est souvent mul-ifactorielle, et sa prise en charge nécessite de prendren considération ces différentes causes [21]. Le syndromenflammatoire, l’insuffisance médullaire et les phénomènesmmunologiques sont pris en charges par le traitementpécifique de la maladie cancéreuse. La toxicité de la chi-iothérapie ne peut être évitée, et son traitement repose
ur l’administration des ASE.Les causes carentielles doivent quant à elles être sys-
ématiquement recherchées au cours du bilan initial de’anémie [78] et doivent être corrigées. La correction dea carence martiale est basée sur la supplémentation ener, mais les études de pratique clinique montrent que seuls,1—41 % des patients recoivent du fer intraveineux [8,88].’étude de Fonseca et al., réalisée en Espagne entre 1998 et005, montre cependant des résultats encourageants avecne évolution des pratiques en faveur de la supplémentationartiale (5 % de patients recevaient du fer intraveineux en
998 contre 41 % en 2005) [88]. L’apport de fer, en plus duraitement par ASE, apporte un bénéfice, tant en termes deaux d’hémoglobine et de réduction des transfusions que deualité de vie [89]. Les recommandations de l’ESMO et de’ASCO n’émettent pas de préférence quant à la galéniqueu fer à choisir. Cependant, d’un point de vue physiopatho-ogique, on sait que l’hepcidine, qui est augmentée dans’inflammation, commune à de nombreux cancers, dimi-ue l’absorption intestinale du fer, par internalisation etestruction de la ferroportine dans les entérocytes, lesépatocytes et les macrophages, limitant ainsi l’absorptionntestinale du fer, ainsi que son recyclage par les hépato-ytes et les macrophages [24]. Intellectuellement, il sembleonc préférable de privilégier le fer intraveineux chez lesatients atteints de cancer. Plusieurs études se sont intéres-ées à cette théorie. Dans l’étude randomisée d’Auerbacht al. comparant un apport de fer per os, intraveineux et’absence de supplémentation chez des patients anémiésHb < 105 g/L) en carence martiale absolue ou fonctionnelleecevant un traitement par époétine (40 000 U/semaine), leer intraveineux a montré un bénéfice significatif en termese taux d’hémoglobine (augmentation d’Hb de 24 g/L poure fer intraveineux contre 9 g/L pour l’absence d’apport et5 g/L pour le fer per os) et de qualité de vie en comparaisonvec le fer per os ou l’absence de supplémentation ; le ferer os n’apportait pas de bénéfice significatif par rapport à’absence de supplémentation [90]. D’autre études ont éga-ement confirmé le bénéfice du fer intraveineux sur le fer per
s [91,92]. En dernier lieu, bien que le traitement causal de’anémie et les EPO aient pour but de diminuer le nombre deransfusions sanguines, cette option ne doit pas être négli-ée pour corriger une anémie profonde < 80 g/L, ou < 100 g/L
168
A. Lapierre,
P.-J. Souquet
Tableau 1 Posologie des érythropoïétines (EPO) et adaptation de dose d’après Rizzo et al. [77].
DCI Époétine alpha Époétine bêta Darbopoétine alpha
Dose initiale 150 U/kg, 3 × sem 450 U/kg/sem [54] 150 U/kg, 3 × sem 450 U/kg/sem [60] 2,25 �g/kg/sem 500 �g/3 sem(6,75 �g/kg) [58]
Augmentation de dose 300 U/kg, 3 × sem sipas d’améliorationdes besoinstransfusionnels ouaugmentationHb < 10 g/L à4 semaines
60 000 U/sem si pasd’amélioration desbesoinstransfusionnels ouaugmentationHb < 10 g/L à4 semaines
300 U/kg 3 × sem siaugmentationHb < 10 g/L en4 semaines
60 000 U/sem siaugmentationHb < 10 g/L en4 semaines
4,5 �g/kg/sem siaugmentationHb < 10 g/L à6 semaines
Pas de données
Diminution de dose Diminuer les doses de 25 % si niveaud’Hb suffisant pour éviter lestransfusions ou augmentationd’Hb > 10 g/L en 2 semaines
Diminuer les doses de 25—50 % siniveau d’Hb suffisant pour éviter lestransfusions ou augmentationd’Hb > 20 g/L en 4 semaines
Diminuer les doses de 40 % si niveaud’Hb suffisant pour éviter lestransfusions ou augmentationd’Hb > 10 g/L en 2 semaines
Suspension dutraitement
Si Hb atteint un niveau suffisant pouréviter les transfusions ; reprendre lesdoses en diminuant de 25 % quand Hbproche du seuil transfusionnel
Si Hb atteint un niveau suffisant pouréviter les transfusions ; reprendre lesdoses en diminuant de 25—50 % quandHb proche du seuil transfusionnel
Si Hb atteint un niveau suffisant pouréviter les transfusions ; reprendre lesdoses en diminuant de 40 % quand Hbproche du seuil transfusionnel
Arrêt définitif dutraitement
À la fin de la chimiothérapie ou enl’absence de réponse à 8 semaines(augmentation Hb < 10 g/L)
À la fin de la chimiothérapie ou enl’absence de réponse à 8 semaines
À la fin de la chimiothérapie ou enl’absence de réponse à 8 semaines
Hb : hémoglobine ; sem : semaine.
que
adlc
nadlmlmdnémppsdpmm
D
Pic
e
Facteurs de croissance érythrocytaires en oncologie thoraci
selon les antécédents du patients (coronaropathie. . .) ou laclinique (mauvaise tolérance de l’anémie).
Bilans et suivi
Après le bilan initial de l’anémie, le patient doit béné-ficier d’un suivi régulier de son taux d’hémoglobine, afinde contrôler l’augmentation de celui-ci et vérifier que leseuil d’arrêt du traitement n’est pas atteint. Chez lespatients présentant une carence martiale en début de trai-tement, il est également recommandé de suivre le bilanmartial (ferritinémie et coefficient de saturation de la trans-ferrine) régulièrement [78], bien qu’aucun rythme précisne soit recommandé. La surveillance des complicationsthromboemboliques doit être clinique et aucun examen outraitement préventif n’est actuellement recommandé.
Fin du traitement
Le traitement par EPO doit être poursuivi tant qu’il estefficace et que l’hémoglobine ne dépasse pas le seuil pré-conisé par les recommandations (120 g/L, ou bien le tauxminimal permettant d’éviter des transfusions régulières)[77,78]. Par contre, en l’absence d’efficacité du traitement(augmentation du taux d’hémoglobine inférieure à 10 g/L à8 semaines), en cas d’arrêt de la chimiothérapie ou de déci-sion d’un traitement par radiothérapie, le traitement doitêtre arrêté, quel que soit le taux d’hémoglobine.
• Toute anémie chez un patient souffrant de cancerdoit faire l’objet d’un bilan à la recherche d’unecause curable de l’anémie.
• Actuellement, les agents stimulant l’érythropoïèsene sont pas recommandés au cours desradiothérapies.
• Au cours des traitements par agents stimulantl’érythropoïèse, le taux d’hémoglobine ciblerecommandé est « le taux le plus faible permettantd’éviter les transfusions » (le plus souvent 120 g/L).
• Les autres causes d’anémie (syndromeinflammatoire, carence en fer. . .) doivent êtretraitées.
• Le traitement par agents stimulant l’érythropoïèsedoit être interrompu à l’arrêt de la chimiothérapie,s’il est inefficace et si une radiothérapie est prévue.
Conclusion
L’anémie, qui touche 70 % des patients atteints de can-cer bronchique, est un facteur important conditionnant laqualité de vie mais également le pronostic des patients.La correction de l’anémie est la méthode la plus simpled’améliorer la qualité de vie des patients. Bien que sou-vent multifactorielle, l’anémie dans le cancer bronchiqueest souvent liée, au moins en partie à une diminution de
la production d’EPO, justifiant un traitement par r-HuEPO.Ce traitement ne doit être entrepris qu’après recherche etcorrection d’une cause curable d’anémie, et les patientsdoivent être soigneusement choisis afin d’être conformeR
169
ux recommandations émises par l’ASCO et l’ESMO (taux’hémoglobine inférieur à 100 g/L, patient en phase pal-iative, en cours de chimiothérapie, et en l’absence deontre-indication).
Le but du traitement par ASE ne doit pas être uneormalisation complète du taux d’hémoglobine, mais unemélioration de la qualité de vie et une diminution du tauxe transfusions. D’autre part, le traitement en par ASE doite plus souvent être associé à la correction d’une carenceartiale, présente chez plus de la moitié des patients. Dans
e cadre des recommandations, le traitement par EPO per-et une augmentation significative du taux d’hémoglobine,e la qualité de vie, et une diminution significative duombre de transfusions en 4 à 8 semaines, malgré un coûtlevé, au prix de toxicités réduites (principalement une aug-entation du risque thromboembolique). Un des problèmesrincipaux reste l’effet des ASE sur la survie globale desatients, qui est à ce jour mal connu, avec des données à ceujet sont contradictoires dans la littérature. En l’absencee données fiables, se basant sur les recommandations derescription actuelles, la règle reste donc à la précautionaximale, et à la limitation des indications de ce traite-ent.
POINTS ESSENTIELS
Les agents stimulant l’érythropoïèse permettent uneaugmentation de 20 g/L d’hémoglobine à 4 semaines,ainsi qu’une diminution des besoins transfusionnels etune amélioration de la qualité de vie.
Selon les recommandations de l’ESMO et de l’ASCO :• toute anémie doit bénéficier d’un bilan étiologique
complet ;• les ASE ne doivent être utilisés que chez les patients
en phase palliative, en cours de chimiothérapie ;• ils doivent être instaurés à un taux d’Hb < 100 g/L,
avec un taux cible à 120 g/L ;• ils sont contre-indiqués en cas de radiothérapie ;• le risque d’effets secondaires et en particulier
d’événement thromboembolique doit être évaluéavant le début de traitement ;
• ce traitement ne se substitue pas au traitementétiologique de l’anémie (par exemple la correctiond’une carence martiale par apport de ferintraveineux).
éclaration d’intérêts
ierre-Jean Souquet : participation à des congres : Roche ;nvestigateur dans des essais AMGEN, ROCHE, NOVARTIS ;ommunications : Amgen, Chugai, Novartis, Roche.
Ariane Lapierre déclare ne pas avoir de conflits d’intérêtsn relation avec cet article.
éférences
[1] World Health Organization. Worldwide prevalence of anaemia1993—2005. WHO Global Database on Anaemia; 2008.
1
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
70
[2] Aapro M, Österborg A, Gascón P, et al. Prevalence and mana-gement of cancer-related anaemia, iron deficiency and thespecific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012;23:1954—62.
[3] Pirker R, Wiesenberger K, Pohl G, et al. Anemia in lungcancer: clinical impact and management. Clin Lung Cancer2003;5:90—7.
[4] INCa. Recommandations professionnelles. Cancer du pou-mon non à petites cellules. Formes localisées non opérableslocalement avancées et métastatiques [n.d]. CollectionRecommandations et Référentiel; 2010 [www.e-cancer.fr].
[5] Muggia FM, Krezoski SK, Hansen HH. Cell kinetic studiesin patients with small-cell carcinoma of the lung. Cancer1974;34:1683—90.
[6] Barrett-Lee PJ, Bailey NP, O’Brien ME, et al. Large-scaleUK audit of blood transfusion requirements and anaemiain patients receiving cytotoxic chemotherapy. Br J Cancer2000;82:93—7.
[7] Ludwig H, Strasser K. Symptomatology of anemia. Semin Oncol2001;28:7—14.
[8] Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Can-cer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospectivesurvey defining the prevalence, incidence, and treatment ofanaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293—306.
[9] Cella D, Kallich J, McDermott A, et al. The longitudinal rela-tionship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemiccancer patients: results from five randomized clinical trials.Ann Oncol 2004;15:979—86.
10] Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship betweenchanges in hemoglobin level and quality of life during che-motherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfatherapy. Cancer 2002;95:888—95.
11] Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent pro-gnostic factor for survival in patients with cancer: a systemic,quantitative review. Cancer 2001;91:2214—21.
12] MacRae R, Shyr Y, Johnson D, et al. Declining hemoglobin duringchemoradiotherapy for locally advanced non-small-cell lungcancer is significant. Radiother Oncol 2002;64:37—40.
13] Osterlind K, Andersen PK. Prognostic factors in small-celllung cancer: multivariate model based on 778 patients trea-ted with chemotherapy with or without irradiation. Cancer Res1986;46:4189—94.
14] Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al. Survival determinantsin extensive-stage non-small-cell lung cancer: the SouthwestOncology Group experience. J Clin Oncol 1991;9:1618—26.
15] Dempke W. Preclinical and clinical effects of erythropoietin inthe management of anaemia in patients with non-small-celllung cancer. Anticancer Res 2007;27:1745—57.
16] Grotto HZW. Anaemia of cancer: an overview of mechanismsinvolved in its pathogenesis. Med Oncol 2008;25:12—21.
17] Spivak JL. Cancer-related anemia: its causes and characteris-tics. Semin Oncol 1994;21:3—8.
18] Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl JMed 2005;352:1011—23.
19] HAS. Choix des examens du métabolisme du fer en cas de sus-picion de carence en fer — Rapport d’évaluation. HAS; 2011.
20] Ludwig H, Müldür E, Endler G, et al. Prevalence of iron defi-ciency across different tumors and its association with poorperformance status, disease status and anemia. Ann Oncol2013;24:1886—92.
21] Schwartz RN. Anemia in patients with cancer: incidence,causes, impact, management, and use of treatment guidelinesand protocols. Am J Heal Syst Pharm 2007;64:S5—13.
22] Balducci L. Anemia, cancer, and aging. Cancer Control2003;10:478—86.
23] Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encodingthe iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia,hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002;110:1037—44.
[
A. Lapierre, P.-J. Souquet
24] Fuqua BK, Vulpe CD, Anderson GJ. Intestinal iron absorption. JTrace Elem Med Biol 2012;26:115—9.
25] Theurl I, Schroll A, Sonnweber T, et al. Pharmacologic inhibitionof hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammationin rats. Blood 2011;118:4977—84.
26] Buck I, Morceau F, Grigorakaki C, et al. Linking anemia toinflammation and cancer: the crucial role of TNF alpha. Bio-chem Pharmacol 2009;77:1572—9.
27] Elliott S, Sinclair AM. The effect of erythropoietin on normaland neoplastic cells. Biol Targets Ther 2012;6:163—89.
28] Unami A, Nishina N, Terai T, et al. Effects of cisplatin on ery-thropoietin production in rats. J Toxicol Sci 1996;21:157—65.
29] Wood PA, Hrushesky WJ. Cisplatin-associated anemia: anerythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest 1995;95:1650—9.
30] Rothmann SA, Paul P, Weick JK, et al. Effect of cis-diamminedichloroplatinum on erythropoietin productionand hematopoietic progenitor cells. Int J Cell Cloning1985;3:415—23.
31] Crawford J, Kosmidis PA, Hirsch FR, et al. Targeting anemia inpatients with lung cancer. J Thorac Oncol 2006;1:716—25.
32] INCa. Cancer du poumon. Prise en charge thérapeutique ducancer du poumon non à petites cellules. Synthèse des recom-mandations. INCa; 2010.
33] Kelly K, Crowley J, Bunn Jr PA, et al. Randomized phase III trialof paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cispla-tin in the treatment of patients with advanced non-small-celllung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol2001;19:3210—8.
34] Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanová M, et al. Gemcitabine pluscisplatin vs. gemcitabine plus carboplatin in stage IIIb and IVnon-small-cell lung cancer: a phase III randomized trial. LungCancer Amst Neth 2003;41:321—31.
35] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III studycomparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus peme-trexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stagenon-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543—51.
36] Quoix E, Ducoloné A, Mennecier B, et al. Cancer bronchique nonà petites cellules métastatique : les traitements systémiquesdes sujets de plus de 70 ans. Presse Med 2011;40:420—6.
37] Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of fourchemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung can-cer. N Engl J Med 2002;346:92—8.
38] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinibin previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med2005;353:123—32.
39] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med2009;361:947—57.
40] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phaseIII trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol 2004;22:1589—97.
41] Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderlypatients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multi-center Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phaseIII randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:362—72.
42] Yokoyama A, Nakai Y, Yoneda S, et al. Activity of gemcitabinein the treatment of patients with non-small-cell lung cancer:a multicenter phase II study. Anticancer Drugs 1997;8:574—81.
43] Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclo-phosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin andetoposide versus alternation of these regimens in small-celllung cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:855—61.
44] Klastersky J, Sculier JP, Lacroix H, et al. A randomizedstudy comparing cisplatin or carboplatin with etoposide inpatients with advanced non-small-cell lung cancer: European
que
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
Facteurs de croissance érythrocytaires en oncologie thoraci
Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol07861. J Clin Oncol 1990;8:1556—62.
[45] Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III studyof pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatinalone in patients with malignant pleural mesothelioma. J ClinOncol 2003;21:2636—44.
[46] Ceresoli GL, Zucali PA, Favaretto AG, et al. Phase II study ofpemetrexed plus carboplatin in malignant pleural mesothe-lioma. J Clin Oncol 2006;24:1443—8.
[47] Jassem J, Ramlau R, Santoro A, et al. Phase III trial of peme-trexed plus best supportive care compared with best supportivecare in previously treated patients with advanced malignantpleural mesothelioma. J Clin Oncol 2008;26:1698—704.
[48] Savonije JH, van Groeningen CJ, van Bochove A, et al. Effectsof early intervention with epoetin alfa on transfusion requi-rement, hemoglobin level and survival during platinum-basedchemotherapy: results of a multicenter randomised controlledtrial. Eur J Cancer 2005;41:1560—9.
[49] Pillonel J, Laperche S. Risque résiduel de transmission duVIH, du VHC et du VHB par transfusion sanguine entre 1992 et2002 en France et impact du dépistage génomique viral. BullEpidemiol Hebd 2003;48:233—6.
[50] Perrotta PL, Snyder EL. Non-infectious complications of trans-fusion therapy. Blood Rev 2001;15:69—83.
[51] Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, et al. Decreased erythropoie-tin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med1990;322:1689—92.
[52] Lin FK, Suggs S, Lin CH, et al. Cloning and expression ofthe human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A1985;82:7580—4.
[53] Cazzola M, Ponchio L, Beguin Y, et al. Subcutaneous erythro-poietin for treatment of refractory anemia in hematologicdisorders. Results of a phase I/II clinical trial. Blood1992;79:29—37.
[54] Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, et al. Clinicalevaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemo-therapy patients: improvements in hemoglobin and quality oflife are similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol2001;19:2875—82.
[55] Gordon D, Nichols G, Ben-Jacob A, et al. Treating anemiaof cancer with every-4-week darbepoetin alfa: final efficacyand safety results from a phase II, randomized, double-blind,placebo-controlled study. Oncologist 2008;13:715—24.
[56] Grote T, Yeilding AL, Castillo R, et al. Efficacy and safety ana-lysis of epoetin alfa in patients with small-cell lung cancer:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J ClinOncol 2005;23:9377—86.
[57] Ichinose Y, Seto T, Nishiwaki Y, et al. Randomized phase 2 dose-finding study of weekly administration of darbepoetin alphain anemic patients with lung or ovarian cancer receiving mul-ticycle platinum-containing chemotherapy. Jpn J Clin Oncol2010;40:521—9.
[58] Kotasek D, Steger G, Faught W, et al. Darbepoetin alfa admi-nistered every 3 weeks alleviates anaemia in patients withsolid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer2003;39:2026—34.
[59] Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, et al. Effects of epoetinalfa on hematologic parameters and quality of life in cancerpatients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol2001;19:2865—74.
[60] Pirker R, Lehnert M, Minar W. Once-weekly epoetin-beta(30,000 IU) in anemic patients with lung cancer receiving che-
motherapy. Lung Cancer Amst Neth 2007;55:89—94.[61] Pirker R, Ramlau RA, Schuette W, et al. Safety and efficacyof darbepoetin alpha in previously untreated extensive-stage
[
171
small-cell lung cancer treated with platinum plus etoposide. JClin Oncol 2008;26:2342—9.
62] Smith Jr RE, Aapro MS, Ludwig H, et al. Darbepoetin alphafor the treatment of anemia in patients with active cancernot receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phaseIII, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. J Clin Oncol 2008;26:1040—50.
63] Witzig TE, Silberstein PT, Loprinzi CL, et al. Phase III, ran-domized, double-blind study of epoetin alfa compared withplacebo in anemic patients receiving chemotherapy. J ClinOncol 2005;23:2606—17.
64] Wright JR, Ung YC, Julian JA, et al. Randomized, double-blind,placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-celllung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol2007;25:1027—32.
65] Patrick DL, Gagnon DD, Zagari MJ, et al. Assessing the clinicalsignificance of health-related quality of life (HrQOL) improve-ments in anaemic cancer patients receiving epoetin alfa. Eur JCancer 2003;39:335—45.
66] Kallich J, McDermott A, Xu X, et al. The relationship betweenpatient knowledge of hemoglobin levels and health-relatedquality of life. Qual Life Res 2006;15:57—68.
67] Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Cochrane Data-base Syst Rev 2004:CD003407.
68] Tonelli M, Hemmelgarn B, Reiman T, et al. Benefits and harms oferythropoiesis-stimulating agents for anemia related to cancer:a meta-analysis. CMAJ 2009;180:E62—71.
69] Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind,placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetinalfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J NatlCancer Inst 2002;94:1211—20.
70] Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, et al. Venous throm-boembolism and mortality associated with recombinanterythropoietin and darbepoetin administration for the treat-ment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299:914—24.
71] Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysisof survival and other safety outcomes. Br J Cancer2010;102:301—15.
72] Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL, et al. Use of epoetin anddarbepoetin in patients with cancer: 2007 American Societyof Clinical Oncology/American Society of Hematology clinicalpractice guideline update. J Clin Oncol 2008;26:132—49.
73] Henke M, Laszig R, Rübe C, et al. Erythropoietin to treathead and neck cancer patients with anaemia undergoing radio-therapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet 2003;362:1255—60.
74] Osterborg A, Aapro M, Cornes P, et al. Preclinical studies oferythropoietin receptor expression in tumour cells: impact onclinical use of erythropoietic proteins to correct cancer-relatedanaemia. Eur J Cancer 2007;43:510—9.
75] Aapro M, Scherhag A, Burger HU. Effect of treatment withepoetin-beta on survival, tumour progression and thromboem-bolic events in patients with cancer: an updated meta-analysisof 12 randomised controlled studies including 2301 patients. BrJ Cancer 2008;99:14—22.
76] Vansteenkiste J, Glaspy J, Henry D, et al. Benefits and risksof using erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in lung can-cer patients: study-level and patient-level meta-analyses. LungCancer Amst Neth 2012;76:478—85.
77] Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society ofHematology/American Society of Clinical Oncology clinicalpractice guideline update on the use of epoetin and darbe-poetin in adult patients with cancer. Blood 2010;116:4045—59.
78] Schrijvers D, De Samblanx H, Roila F. Erythropoiesis-stimulatingagents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMOClinical Practice Guidelines for use. Ann Oncol 2010;21:244—7.
1
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
72
79] Van Belle S, Swieboda-Sadlej A, Karanikiotis C, et al. Afinal analysis from the CHOICE study examining darbepoe-tin alfa use for chemotherapy-induced anaemia in currentEuropean clinical practice. Curr Med Res Opin 2012;28:1079—87.
80] Klarenbach S, Manns B, Reiman T, et al. Economic evaluation oferythropoiesis-stimulating agents for anemia related to cancer.Cancer 2010;116:3224—32.
81] Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patientswith cancer: evidence-based clinical practice guidelines of theAmerican Society of Clinical Oncology and the American Societyof Hematology. J Clin Oncol 2002;20:4083—107.
82] Wright JD, Neugut AI, Wilde ET, et al. Physician characteristicsand variability of erythropoiesis-stimulating agent use amongMedicare patients with cancer. J Clin Oncol 2011;29:3408—18.
83] Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant humanerythropoiesis-stimulating agents and mortality in patientswith cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet2009;373:1532—42.
84] Fujisaka Y, Sugiyama T, Saito H, et al. Randomised, phaseIII trial of epoetin-� to treat chemotherapy-induced anaemiaaccording to the EU regulation. Br J Cancer 2011;105:1267—72.
85] Rades D. Erythropoietin administration during radiotherapy in
anaemic head and neck cancer patients: is it still a reasonableoption or too dangerous? Oral Oncol 2009;45:91—3.86] Lambin P, Ramaekers BLT, van Mastrigt GAPG, et al. Ery-thropoietin as an adjuvant treatment with (chemo) radiation
[
A. Lapierre, P.-J. Souquet
therapy for head and neck cancer. Cochrane Database Syst Rev2009:CD006158.
87] Schwartzberg LS, Yee LK, Senecal FM, et al. A randomized com-parison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetinalfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia inpatients with breast, lung, or gynecologic cancer. Oncologist2004;9:696—707.
88] Fonseca PJ, Esteban E, de Vicente P, et al. Impact of erythro-poietin on the reduction of blood transfusions and on survivalof lung cancer patients receiving first-line chemotherapy. ClinTransl Oncol 2008;10:426—32.
89] Bastit L, Vandebroek A, Altintas S, et al. Randomized, multi-center, controlled trial comparing the efficacy and safety ofdarbepoetin alpha administered every 3 weeks with or withoutintravenous iron in patients with chemotherapy-induced ane-mia. J Clin Oncol 2008;26:1611—8.
90] Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al. Intravenous ironoptimizes the response to recombinant human erythropoie-tin in cancer patients with chemotherapy-related anemia:a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol2004;22:1301—7.
91] Littlewood TJ. Intravenous or oral iron? Am J Hematol2012;87:134—5.
92] Gafter-Gvili A, Rozen-Zvi B, Vidal L, et al. Intravenous ironsupplementation for the treatment of chemotherapy-inducedanaemia: systematic review and meta-analysis of randomisedcontrolled trials. Acta Oncol 2013;52:18—29.
