Valeurs limites d’exposition

professionnelle

Le chrome

M Falcy, INRS P/EAM

Mars 2013

Plan

Méthodologie d’élaboration des VLEP

Application au chrome

Valeurs limites chrome- P/EAM

Les étapes d’une VLEP (DGT, ANSES)

Évaluation scientifique (évaluation de risque)

> Elaboration d’un rapport

> Détermination de la VLEP (8h), VLCT, méthode d’analyse, IBE, Mention peau

Evaluation administrative (gestion de risque)

> Proposition de valeur par l’administration

> Discussion par les partenaires sociaux

> Décision de l’administration

• De la (ou des) valeur(s) retenue(s)

• Du caractère contraignant ou non

Missions du CES-VLEP(1/3)

Pour chaque substance inscrite au programme

de travail, élaborer des recommandations sous

forme de rapports avec plusieurs aspects à

traiter:

> Évaluation des effets sanitaires des agents chimiques

dans l'atmosphère des lieux de travail

> Evaluation des Indicateurs Biologiques d’Exposition et

de la pertinence d’une valeur limite Biologique

> Évaluation des méthodes de mesure existantes et leur

adéquation au milieu professionnel

Les valeurs limites atmosphériques

VLEP (8h)

VLCT (15 min) Valeur plafond

Dossier de construction de VLEP

Il doit permettre :

d’établir un profil toxicologique

d’identifier les dangers de la substance à

partir d’études établissant une relation

causale entre l’exposition et la survenue d’un

ou plusieurs effets sur un organisme vivant

d’établir une relation dose/effet

Etape fondamentale

Déterminer si la substance agit par un mécanisme à seuil ou sans seuil d’effet (cancérogène) : > Les effets à seuil sont ceux qui ne se produisent qu'au-

dessus d'un certain niveau d'exposition. Un seuil toxicologique peut être défini comme une dose au-dessous de laquelle aucun effet nocif ne se produit dans l'organisme exposé.

> les substances dont l'effet critique est dépourvu de seuil (cette hypothèse est réservée à la mutagenèse et à la cancérogenèse génotoxique), on présume qu'elles peuvent présenter un danger pour la santé humaine quel que soit le degré d'exposition; il ne convient donc pas de calculer une dose en deçà de laquelle on ne prévoit pas observer d'effets nocifs.

Substance génotoxique Substance non génotoxique : données de non génotoxicité

établies. Données complémentaires et sur les mécanismes

d’action tendant à montrer l’existence d’une toxicité

épigénétique (présence d’un seuil)

Substance mutagène ou clastogène (mutations géniques et

chromosomiques) : action directe sur l’ADN

Substance toxique sur le fuseau achromatique ou

sur les topoisomérases (incluant les substances

aneugènes)

Agent initiateur, actions sur

l’ADN claires et argumentées

Cas limites d’interprétation des tests.

Conclusions peu claires Génotoxique à des doses

d’essais > DMT

Absence de seuil Principe de précaution Jugement d’experts Présence d’un seuil

Méthode de construction de la VLEP : considérer l’absence de seuil Méthode de construction de la VLEP: considérer la présence

d’un seuil

Substance cancérogène (mise en évidence de tumeurs chez l’homme ou

l’animal)

Série de tests de génotoxicité

Informations complémentaires

Cas limite : données limitées pour conclure

à l’existence ou non d’un potentiel

génotoxique ou épigénétique

Série de tests de génotoxicité

Données mécanistiques

Cas d’un mécanisme à seuil d’effet

Pour l’effet critique retenu :

> Déterminer une dose critique (BMD, NOAEL, LOAEL)

> Evaluer la nécessité de fixer une valeur limite d'exposition court terme (VLCT-15-min)

> Etablir la valeur numérique d'une VLEP pondérée sur 8 heures en utilisant des facteurs de sécurité adaptés

Les facteurs de sécurité tiennent compte

> De différences inter-espèces, intra-espèce, de voie

et de durée d’administration, d’importance d’effet,

de validité de l’essai…

> Peuvent varier de 1 à 10 000

Cas d’un mécanisme sans seuil d’effet (1/2)

évaluer la robustesse des données pour estimer la possibilité de conduire une évaluation quantitative des risques sanitaires

si les données sont suffisamment solides, choisir un modèle mathématique pour associer des concentrations en substance toxique à des niveaux de risques individuels fixés respectivement à 10-4, 10-5, 10-6

Cas d’un mécanisme sans seuil d’effet (2/2)

si la base de données est jugée insuffisante,

choisir un effet critique sur lequel sera basée

une VLEP dite pragmatique qui a pour but de

réduire l’exposition mais en aucun cas de

protéger de l’effet critique sans seuil identifié.

10-4

Domaine

faibles doses /

faibles risques

Extrapolation linéaire

0

Réponse :

% d’animaux

présentant

une tumeur

dose

10%

BMDL10 BMD10

Observations

NOAEL LOAEL

Modèle mathématique

ou estimation statistique

Extrapolation linéaire à partir d’un POD (1)

0

Excès de risque

pour un effet donné

Dose ou

concentration

Domaine des faibles doses/ faibles risques (= niveaux de

Doses environnementaux)

ERI

acceptable

(10-6)

« Dose Virtuelle

de Sécurité »

1 unité

de dose

ERU

Exposition

estimée

ERI

Extrapolation linéaire à partir d’un POD (2)

Excès de risque unitaire (ERU)

Cas des toxiques sans seuil

> Si possible à partir des données

épidémiologiques évaluation d’une

concentration sans effet important

> Sinon utilisation d’un facteur de sécurité élevé

Couramment utilisé

> Environnement : augmentation de risque de

1/105

> Professionnel : augmentation de risque de

1/103 ou 1/104

Difficultés

Etablissement de valeurs très basses

Impossibilité de dosage

Origines et sources de contamination des eaux

Deux états d’oxydation principaux :

> Chrome III

> Chrome VI

Utilisations industrielles

> Cr 0, Cr III et Cr VI

16

Utilisations des dérivés hexavalents du chrome

Trioxyde de chrome

> Traitements de surface, chromage électrolytique

> Produits de traitement du bois

> Fabrication de catalyseurs, de pigments

> Fabrication du dioxyde de chrome

Chromates et dichromates de sodium et potassium

> Fabrication de pigments et colorants

> Fabrication de composés du chrome

> Formulations de produits de traitement de surface

> Agent mordant pour coloration textile

> Inhibiteur de corrosion

> Oxydant pour fabrication du chrome métal

Chromate de zinc

> Peintures anticorrosion

VLEP du chrome hexavalent

Pays Nature Valeur

France VLEP 8h 0,05 mg Cr/m3

Pays -bas TWA 0,025 mg Cr/m3

Danemark TWA – 8h 0,005 mg Cr/m3

Etats Unis

OSHA TWA 0,005 mg/m3

ACGIH TLV-TWA 0,05 (hydrosoluble)

0,01 (insoluble)

NIOSH REL-TWA 0,001 mg Cr/m3

VTR du chrome VI (Fiche Inéris)

Type

d’effet

Substances

chimiques

(CAS)

Source

Voie

d’expositio

n

Facteur

d’incertitude

Valeur de

référence

Année de

révision

Effet à

seuil

Chrome

(VI) US-EPA Orale 900

RfD = 3.10-3

mg/kg/j 2008

Chrome

(VI)

aérosol

US-EPA Inhalation 90 RfC = 8.10-6

mg/m3 2008

Chrome

(VI)

particules

US-EPA Inhalation

chronique 300

RfC = 1.10-4

mg/m3 2008

ATSDR

Inhalation

subchroniq

ue

30 MRL = 1.10-3

mg/m3 2008

Effet sans

seuil

Chrome

(VI) OEHHA Orale -

ERUo =

0,42 (mg/kg/

j)-1

2008

Chrome

(VI) OMS Inhalation -

ERUi = 4.10-2

(µg/m3)-1 2008

VTR du chrome III (Fiche Inéris)

Type d’effet Substances

chimiques

(CAS)

Source

Voie

d’expositio

n

Facteur

d’incertitud

e

Valeur de

référence

Année de

révision

Effet à seuil

Chrome (III)

Sels

insolubles

16065-83-1

US-EPA orale 1000 RfD = 1,5

mg/kg/j 2008

Chrome (III)

Sels solubles RIVM Orale 100

TDI = 5.10-3

mg/kg/j 2008

Chrome (III)

métal et sels

insolubles

RIVM Inhalation 10 TCA = 6.10-2

mg/m3 2008

Toxicité du chrome VI

Uniquement les effets par inhalation

Uniquement les effets cancérogènes décrits

Nombreuses études chez l’homme

Bases de la VLEP

ADME (CrVI inhalé)

Absorption possible par inhalation

> Chrome VI > Chrome III

> 20 à 30 % d’absorption

Distribution (exposition professionnelle)

> ganglions lymphatiques, les poumons, la rate, le foie, les reins

et le cœur

> cerveau, paroi du pharynx, poumons, foie, aorte, reins, muscles

abdominaux, glandes surrénales, moelle osseuse du sternum,

peau abdominale : 10 ans après arrêt de l’activité

Métabolisation : Réduction du chrome VI en chrome III

> Réduction extracellulaire (salive, sucs gastriques, …)

> Réduction intracellulaire

Excrétion

> Urines et féces

> Elimination triphasique (heure, jour, année)

22

Effets non cancérogènes du chrome VI

Effets aigus

> Irritation respiratoire

Effets respiratoires

> Rhinorrhée, atrophie de la muqueuse nasale,

> Ulcération nasale, perforation de la cloison

> Bronchopathies, pneumoconiose

Effets dermatologiques

> Ulcérations cutanées

Effets sensibilisants

> Cutané : eczéma, conjonctivites

> Respiratoire : rhinite, asthme

Effets sur la reproduction

> Fertilité (quelques effets sur les spz), développement (rien)

Autres effets non cancérogènes

> Gastro-intestinal, cardiovasculaire, hématologique, hépatique,

rénale

Génotoxicité

Effet mutagène du chrome lié à l’apparition de radicaux libres

réactifs

> interactions entre ces molécules et l’ADN

> dommages sur la structure de l’ADN

Dommages les plus fréquents du chrome sur le matériel génétique

> des ruptures des brins d’ADN

> des pontages ADN-protéines

> des pontages interbrins ADN-ADN

> des adduits ternaires chrome-ADN

> des aberrations chromosomiques

Effets observés dans quelques cohortes professionnelles

> Aberrations chromosomiques

> Echange de chromatides sœurs

Au total

> génotoxique : direct, indirect ?

> Selon méthodologie cancérogène sans seuil

Effets cancérogènes du Cr VI

Données épidémiologiques quantifiées

Population étudiée Cancer des organes

respiratoires

Autres cancers Auteurs

Localisation Risque

relatif

estimé

Localisation Risque relatif

estimé

7 usines de chromage ; employés

actifs de 1930 à 1947 morts

Système

respiratoire

20,7 Tractus digestif

Région orale

incluse dans le

système

respiratoire

2,0

5,4*

Machle et Gregorius

(1948)

7 usines de chrome ; employés

actifs de 1940 à 1950 ; 5222

personnes / an

Système

respiratoire

excepté le

larynx

14,3*

80,0*

Autres Sites 1,0 (ns) Brinton et al. (1952) ;

Gafafer (1953)

Examen de santé, 897 salariés Poumons/

bronches

53,6

(rapport

général)

Gafafer (1953)

Trois usines ; hommes employés

de 1937 à 1940, et examinés de

1941 à 1960

Système

respiratoire

9,4* Tractus digestif 1,5 (ns) Taylor (1966) ;

Enterline (1974)

290 cas près d’usines de chrome Poumons 10,45 - - Baetjer (1950a, b)

Usines de chromage; employés

un an ou plus de 1931 à 1937 ;

tous les postes relatifs à

l’exposition au chrome soluble

et insoluble, le temps

d’exposition en mois

Poumons - - - Mancuso et Hueper

(1951) ; Mancuso

(1975)

Usine de chromage, 2 101

(réduit à 1 803) salariés

initialement employés 3 ou

4 mois entre 1945 et 1977

Poumons 2,0* Tractus

digestif

Autre

0,60

0,40

Hayes et al., (1979)

3 usines de chromage,

employés de 1949 à 1955

Poumons 3,6* Tous les

autres

Bidstrup et Case

(1956)

Mêmes usines que celles

étudiées par Bidstrup et

Case (1956), de 1948 à

1977, 2715 hommes

Poumons

Cancer nasal

2,4*

7.1

Tous les

autres

1,2 (ns)

*

Alderson et al.

(1981)

Deux usines de chromage,

1140 salariés employés plus

d’un an entre 1934 et 1979

Poumons 2,1* Estomac 0,94 (ns) Korallus et al.

(1982)

Usine de production de

chrome (VI) et (III)

94 travailleurs exposés

entre 1 et 28 ans

Cancers du

tractus

respiratoire

9,2* Estomac 1,0 Satoh et al. (1981)

1-10 ans

d’exposition

4,2*

11-20 ans

d’exposition

7,5*

21 ans

d’exposition

1,5*

273 producteurs de chromate,

1947-73, observés de 1960 à

1982

Poumons 18,3* Tractus

digestif

0,9 Watanabe et Fukuchi

(1984)

540 producteurs de chromage

employés pendant 10 ans ou

plus, 1948-85

Poumons

Larynx

Forte

exposition

Plèvre

2,2*

2,9

4,2*

30

Plèvre 30* De Marco et al.

(1988)

Travailleurs dans une usine de

chromate pendant 19 à 32 ans

Région nasale - - - Satoh et al., 1994

Travailleurs noirs et blancs

dans une usine de production

de chrome entre 1937 et 1971

Poumons

Cavité nasale

Blancs :

1,51

Noirs :

1,34

Vessie - Rosenman et

Stanbury, 1996

5000 travailleurs

Collecte pendant 15 ans

Poumons Non

précisé

Cancers hors

cancers

cutanés

- Pastides et al (1994)

Usines de chromage; 332

employés un an ou plus de

1931 à 1937 suivi jusqu’en

1993

Poumons - Non

précisé

- - Mancuso, 1997a

(chromium as an

industrial carcinogen

part1)

Usines de chromage; 482

employés après 1940 et suivis

jusqu’en 1997

Poumons SMR =

239

Cancers

autres que

respiratoires

SMR= 104 Crump et al . (2003)

Luippold et al.

(2003)

2357 hommes employés entre

1950-1974 suivi jusqu’en

1992

Poumons 1,80 - - Gibb et al. (2000b)

2357 hommes employés entre

1950-1974

Poumons Blancs :

SMR =

1,85

Non

Blancs :

SMR =

1,87

- - Park et al. (2004)

46 études de janvier 1966 à

octobre 2004

Poumons SMR = 141 Estomac

Prostate

Reins

SNC

Moelle osseuse

SMR = 113

SMR = 114 (ns)

SMR = 112 (ns)

SMR = 88 (ns)

SMR = 111 (ns)

Cole et Rodu (2005)

2357 hommes employés entre

1950-1992

Poumons - - - Park et Stayner

(2006)

Au total deux cohortes retenues

Painesville (Ohio) - Luippold

> Fabrication de chromates

> 482 travailleurs, 14048

personnes-années

> 21 études d’hygiène

industrielle

> Cancers respiratoires • SMR 239 (179-313)/Ohio

• SMR 266 (199-347)/USA

> Prise en compte

imparfaite des facteurs de

confusion

Baltimore (Maryland) - Gibb

> Production de chromates

> 4217 travailleurs de 1945 à

1974 puis 2357

travailleurs de 1950 à 1992

> Expositions suivies de

1950 à 1985 (fermeture)

> 4 groupes : cancer du

poumon • 0-1,5 μgCr.m-3 .an :0,96 (0,63-

1,38)

• 1,5-8,9 : 1,42 (0,95-2,01)

• 9-76,9 : 1,57 (1,07-2,20)

• 77-5250 : 2,24 ( 1,60-3,03)

> Facteurs de confusion

pris en compte

Cohorte Painesville

Cohorte Mancuso, 1975, 1997 Cohorte Liuppold, 2003

US EPA KS Crump Decos Goldbolm Crump Environ Goldbolm

1984 1995 1998 2006 2003 2003 2006

Excès de risque à 1

µg Cr(VI)/m3 (nb de

décès pour 1000)

[intervalle de

confiance à 95%]

1,8 5,8-8,9 2 5,9 2,1

[1,3-2,9]

2,2

[1,3-3,5] 3

Source

bibliographique Niosh 2008 Niosh 2008 Niosh 2008 Oui Oui Osha 2006 Oui

Lien avec l'industrie

du chrome

(financement)

Non ? Non Non Oui Non Non

Détails du modèle

(modèle

mathématique et

population d'origine

pour taux de mortalité

et cancer du poumon)

Modèle linéaire,

risque relatif

(régression de

Poisson),

population de

référence des

Pays-Bas

Modèle linéaire,

risque relatif

(régression de

Poisson),

population

générale USA

Modèle linéaire,

risque relatif,

population de

référence de

l'Ohio

Modèle linéaire,

risque relatif

(régression de

Poisson),

population de

référence des

Pays-Bas

Caractéristiques de

l'exposition pour la

construction de la

table de survie

Calculs effectués

pour une

exposition

environnementale

et ajustement sur

exposition

professionnelle

Exposition

professionnelle

continue de 20 à

65 ans

Exposition

professionnelle

continue de 20 à

65 ans; risque

jusqu'à 100 ans

Exposition

professionnelle

continue de 20 à

65 ans; risque

jusqu'à 89 ans

Estimation du risque d'excès (relatif) de décès par cancer du

poumon pour 1000 travailleurs à partir de la cohorte Luippold et sur

la base des coefficients d'exposition de Crump (rapport Osha, 2006)

Niveau

d’exposition

(µg/m3)

0,25 0,5 1 5 10 20 52

Estimation du

risque relatif

pour 1000

[intervalle 95%]

0,52

[0,31-0,79]

1

[0,62-1,6]

2,1

[1,2-3,1]

10

[6,2-15]

21

[12-31]

41

[21-60]

101

[62-147]

Cohorte Baltimore Méta-analyse

Steenland, 1996 Cohorte Hayes, 1979,1989 Cohorte Gibb, 2000

Gibb KS Crump Park Goldbolm Environ ICDA

1986 1995 2004 2006 2003 1997

1,4 1,8 6

[3-12] 16,4

9,1

[4-16] 0,1-0,6

Niosh 2008 Niosh 2008 Oui Oui Osha 2006 Scoel 2004

Oui ? Non Non Non Oui

Modèle linéaire, risque

relatif (régression de

Poisson), population

de référence des USA

Modèle linéaire, risque

relatif (régression de

Poisson), population

de référence des

Pays-Bas

Modèle linéaire, risque

relatif, population de

Baltimore

Exposition

professionnelle

continue de 20 à 65

ans; risque jusqu'à 85

ans

Exposition

professionnelle

continue de 20 à 65

ans; risque jusqu'à 89

ans

Exposition

professionnelle

continue de 20 à 65

ans; risque jusqu'à

100 ans

Exposition

professionnelle

continue de 20 à 65

ans; risque jusqu'à 85

ans

Estimation de l’OSHA du risque d'excès (relatif) de décès par

cancer du poumon pour 1000 travailleurs (exposition à des TWA -8h

constantes) (rapport OSHA, 2006) – cohorte Gibb

Niveau

d’exposition

(µg/m3)

0,25 0,5 1 5 10 20 52

Estimation du

risque relatif

pour 1000

[intervalle 95%]

2,3

[1-3,9]

4,6

[2-7,8]

9,1

[4-16]

45

[20-75]

86

[39-142]

164

[76-256]

351

[181-493]

Si on considère une courbe linéaire (forme y=ax+b) entre les concentrations

0,25 µg.m-3 et 10 µg.m-3, on peut calculer, à partir des valeurs centrales des

intervalles de confiance, les paramètres pour estimer les concentrations en

fonction des excès de risque. L’équation est alors :

> y= 0,116x+0,024

> Si y=1/1000 alors x=0,14µg.m-3

> Si y=1/10000 alors x=0,04µg.m-3

> Si y= 1/100000 alors x=0,02 µg.m-3

Si on renouvelle les calculs sur l’intervalle de concentration de 0,25 à 1µg/m-3,

l’équation devient alors :

> y= 0,11x-0,004

> Si y=1/1000 alors x= 0,11 µg.m-3

> Si y=1/10000 alors x= 0,007 µg.m-3

> Si y=1/100000 alors x= -0,0029 µg.m-3

Ainsi, l’influence du paramètre b est prépondérante à partir du risque 10-4, ce

qui rend aléatoire une extrapolation à l’origine pour estimer des risques

inférieurs à cette valeur.

Calcul d’excès de risques retenu par le CES

Le modèle linéaire (excès de risque relatif) a été retenu car s’ajustant mieux

aux données.

Le point de départ est une concentration de 1µg CrVI/m3 associée à un risque

de 10 cas de cancers supplémentaires pour 1000 travailleurs

> par approximation des résultats de l’OSHA sur la cohorte Gibb.

Ceci correspond à :

0,1 µg Cr VI / m3 pour un excès de risque individuel de décès par cancer

pulmonaire de 10-3

0,01 µg Cr VI / m3 pour un excès de risque individuel de décès par cancer

pulmonaire de 10-4

Le CES-VLEP juge plus prudent de ne pas donner d’estimation à des excès de

risque plus bas. En effet les approximations à faire pour exprimer les excès de

risque individuels à 10-5 et 10-6 sont trop importantes par rapport aux calculs

d’origine

Conclusions chrome VI

Effet critique sans seuil > génotoxiques et mutagènes conduisant à des effets

cancérogènes.

Etude épidémiologique retenue > cohorte de travailleurs dans l’industrie du Chromage

Modèle linéaire (excès de risque relatif) > choisi car s’ajustant mieux aux données.

Conclusions chrome VI

Scénario d’exposition (8 heures/jour, 5 jours par semaine, 240 jours par an, pendant 45 ans de 20 à 65 ans, en exposition cumulée) : > 0,1 µg Cr VI / m3 pour un excès de risque individuel de

décès par cancer pulmonaire de 10-3

> 0,01 µg Cr VI / m3 pour un excès de risque individuel de décès par cancer pulmonaire de 10-4

Valeur retenue par la DGT: > 1µg/m3

mention « Peau »: oui. > Calcul d’une contribution de la voie cutanée supérieure

à 10% pour des niveaux d’expositions correspondant à la valeur limite recommandée par le NIOSH (REL-TWA= 1µg/m3)

Conclusions

Valeur basse difficile à tenir

Basée sur l’excès de risques dans l’industrie du chromage

Non prise en compte des effets de pics dans les cohortes

Validité sur d’autres activités ?

> Soudage

> Importance de la spéciation

IBE en cours d’élaboration

> Meilleure surveillance des expositions