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Vascularites et cancersOlivier Fain
service de médecine interne Hôpital Saint Antoine
Université Paris 675012
Vascularites dans un contexte néoplasique
Infections: virales, bactériennes, fungiquesMédicaments:antibiotiques: pénicilline, sulfamides, quinolones,….
chimiothérapie : bléomycine, methotrexate, gemcitabine,.
cytokines: IFN, IL2, GCSF, GMCSFAc monoclonaux: rituximab, alemtuzumab
Cryoglobulinémie
Néoplasies secondaires aux traitements immunosuppresseurs des vascularites
nécrosantes
après cyclophosphamide dose dépendante
Wegener leucémie aiguë angiosarcome hépatique
risque cancer x 2 (Knignt 2002 1065 Wegener suivi 26 ans)
vessie x 5 à 33 lymphome x 5 à 11carcinome épidermoïde cutané
Fréquence des néoplasies au cours des vascularites
Mc Combs V Leucocytoclasiques 72 7 %Handel V nécrosantes 31 6,5 %Godeau PAN 95 3 %Sanchez V nécrosantes 101 8 %Bonnefoy V leucocytoclasiques 53 7,5 %Pillebout Purpura Rhumatoïde 250 6,8 % Tatsis GPA 477 4,8 %
Fréquence des vascularites au cours des néoplasies
Greer Medicine 1988Floride période 22 ans
41vascularites 75 000 hémopathies 1/1800
11vascularites 889 000 tumeurs solides 1/80800
Hutson TE, Hoffman GS Temporal concurrence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases.
Arthritis Care Res 2000;13:417–23.
Période 18,5 ans Cleveland15 millions patients2800 vascularites69 000 cancers
69 vascularites et cancer 2,5% vascularites0,1% cancers
12 diagnostics vascularites et cancer dans les 12 mois
Bachmeyer C, Wetterwald E, Aractingi S. Cutaneous vasculitis in the course of hematologic
malignancies. Dermatology 2005;210:8–14.
Vascularites au cours des hémopathies (n:23)Infection, médicament ou cryoglobuline
39%
Pankhust Rheumatology 2004; 43:1532-5200 WG ou MPA/129 Pur Rh/ 333 LES/
population générale Midlands
Vascularites de petits vaisseaux (MPA, WG, Purpura Rhumatoïde)
RR Cancer: 7.5/ population générale appariée âge.
vascularites à ANCA: 6.02
purpura rhumatoïde: 5.25
Prévalence des ANCA dans hémopathies malignes (n:200)
M Hamidou Rheumatol 2000.39:417-420
ANCA 3 % Population générale: 1,8 %
140 hémopathies lymphoïdes 2 % 60 sd myelodysplasiques 5 %
p ANCA : 4 c ANCA : 1Savige (1994) 1 p ANCA/25 4%
Leucémies à tricholeucocytes
2% des leucémies 40aine observations
Gabriel 129 LTL 2 PAN 1,5 %
Farcet 50 LTL 9 V leucocytoclasiques 18 %
Westbrook 37 LTL 7 V leucocytoclasiques 19 %
Vascularites et leucémies à tricholeucocytes
Vascularites leucocytoclasiques 51 %
Périartérites noueuses 41 %
Vascularites et leucémies à tricholeucocytes
Manifestations cutanées 65 % Fièvre 43 % Atteinte articulaire 43 % Atteinte rénale 8,5 % Neuropathie périphérique 7 % Anévrysmes 28 % Artérite temporale 14 %
Délai de survenue de la vascularite
> 90 % : après le diagnostic de LTL> 50 % : délai de 12 moisAprès splénectomie: 60 %
Rôle des infections à mycobactéries (Farcet)guérison sous antibiotiques
Evolution vascularite
CorticosensibilitéAutonomie / leucémieAbsence de valeur pronostique3 décès liés à la vascularite:
2 infarctus intestinaux1 rupture d’anévrysme abdominal
VASCULARITE
NeutropénieMonocytes/macrophages peu fonctionnelsInfiltration système réticulo-endothélial
par tricholeucocytesSplénectomie
Agent infectieux?
Tricholeucocyte
Dépôt de complexes immuns
Production Igcomplexes immuns
Mauvaise épuration complexes immuns
Auto-Ac anti tricholeucocytesRéaction croisée avec cellules endothéliales
Toxicité endothéliale des tricholeucocytes
Vascularites et syndromes myelodysplasiques
Vascularites et Syndromes myélodysplasiques
Vascularites leucocytoclasiques > 60 %Périartérites noueuses Micropolyangéites GPA
AREB >70%LMMC et PAN
(M Hamidou Sem Arthritis Rheum 2001)
Vascularites et Syndromes myélodysplasiques
Vascularite (diagnostic ou poussée) lors transformation leucémie aiguë
PAN et LMMC: hématomes périrénaux spontanés bilatéraux (Aslangul-Castier 2000)
Présence de blastes autour deslésions de vascularite
Vascularites associées aux SMD n=21
Age médian 66+/-11,8 ans
Homme 80.9%
AREB 11 AR 3
LMMC 7
Vascularites associées aux SMD
Périartérite noueuse 9Vascularite leucocytoclasique 9
dont 2 Sweet et 1 nécrose digitale
GPA (Wegener) 1 Micropolyangeite 1 Vascularite cutanée
granulomateuse 1
Vascularites associées aux SMD
Délai vascularite/SMD8 mois avant SMD (n:1) Simultanée (n:12) ou après SMD
(n:8)Délai moyen 7.2 mois (0-50)
Facteurs déclenchants Transformation en leucémie aiguë
(n:7)
Vascularites des SMD
Manifestations fonction type vasculariteComparativement vascularites des autres néoplasies:
Atteinte articulaire et rénale Corticodépendance plus fréquentePronostic plus sévère
AREB et LMMCRisque infectieux majoré par immunosuppresseurs
128 manifestations systémiques au cours des SMD
Vascularites PolychondritesPathologies neutrophiliques
Maladie de Behçet
(Kimura S Leuk Lymphoma 2001;42:115-121)
Littérature :12 SMD associés à un Behçet : trisomie 8 présente dans tous les cas5/12 multiples ulcérations intestinalesPas d’atteinte neurologique ou ophtalmologique
Maladie de Behçet
(Kimura S Leuk Lymphoma 2001;42:115-121)
46 SMD sur 10 ans8 trisomies 83/8 ulcérations intestinales et thromboses2/8 thromboses isolées38 SMD sans trisomie 8 asymptomatiquesGCSF aggravation des symptômes digestifs
(2/3 ulcérations intestinales)
Risque SMD et Behçet – augmenté trisomie 8 constitutionnelle
(syndrome malformatif). GCSF aggrave symptômes digestifs – ulcérations intestinales Thalidomide (100mg/j) efficace sur aphtose et
ralentissement SMD?Allogreffe de moelle AREB et Behçet – guérison des 2 affections
Lymphomes et vascularites
Razis 2 PAN 1103 Hodgkin Hench 2 PAN 1000 lymphomes
Mc Coombs 72 V leucocytoclasiques 1 lymphomeMackel 39 V leucocytoclasiques 1 HodgkinMor 363 V leucocytoclasiques 5 lymphomes
Lymphomes et vascularites
LNH > HodgkinCryoglobulinémie 20%Vascularite leucocytoclasique 60% PAN 12%Lymphadénopathie angio-immunoblastique:
vascularite cutanée, infiltrat pulmonaire, hypocomplémentémie
Efficacité corticoïdes et (ou) chimiothérapie
Angéite du système nerveux central et maladie de Hodgkin
19 angéites du SNC: 1 Hodgkin1000 Hodgkin: 0 angéite SNC ( 2 PAN)Atteinte multifocale:
sd déficitaire, confusion, comitialitéAtteinte médullaireDiagnostic: IRM, artériographie, biopsieÉvolution favorable sous traitement spécifiqueRôle virus varicelle-zona
Gammapathies monoclonales
CryoglobulinémieVascularites leucocytoclasiques:
Erythema elevatum diutinumAssociation pyoderma gangrenosum
Immunoglobuline A 75%
Sd de Schnitzler: vascularite urticarienne, fièvre, hyperostose, IgM,
Autres hémopathies
Syndromes myéloprolifératifs : LMC (Greer Medicine 1988)
Rôle anomalies rhéologiques de l’hyperleucocytosePolyarthrite asymétrique , liquide articulaire mécanique à prédominance cellules mononuclées
Leucémies aiguës myéloïdes , lymphoblastiquesLeucémies lymphoïdes chroniques
Tumeurs solides et vascularites
Association moins fréquente / hémopathies
PAN: 35 %Vascularite leucocytoclasique: 25 %Purpura rhumatoïde: 20 %Wegener
Tumeurs solides et vascularites
Cancers broncho-pulmonairesCancers uro-génitauxCancers digestifs
Apparition simultanée: 50%Guérison vascularite après éxérèse tumeur
Wegener et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6
Wegener PR
(477) (479)Cancer 23 18 NSCancer rein 7 1 OR: 8,7Apparition simultanéeCancer 14 1 OR: 18Cancer rein 5/7 0/1
Wegener et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6
ANCA antiPR3 73,6%
Pas de détection PR3 dans cellules tumorales ( 8 cancers +Wegener)
Poussée de Wegener sans rechute tumoraleCancer: facteur déclenchant
rôle des cytokines?
Purpura rhumatoïde et cancerPertuiset Semin Arthritis Rheum 2000;29:360-7
Tumeurs solides: 63%Hémopathies: 37%
Purpura rhumatoïde et cancer / purpura rhumatoïde
Sujets plus âgésHomme (sex ratio 8,5)Manifestations articulaires 95%Évolution paranéoplasique rare
IgA, vascularite et cancerMyelome à IgA et vascularite ( IgA-ANCA)Cancer et purpura rhumatoïde
Cancer et néphropathies à IgA Magyarlaki( Nephron 1999;82:127-130)
60 cancers rein opérés: 11 néphropathies à IgA même isotype tumeur et glomérule,régression protéinurie , hématurie après éxérèse :
6/11
IgA, vascularite et cancer
Rôle pathogène d’une anomalie de la O glycosylation des IgA1
purpura rhumatoïde avec atteinte rénale ,isolé ou associé à un myélome à IgA
Microvascularites nerveuseset musculaires
Atteinte inflammatoire artérioles Ø < 70☯Infiltrat mononucléé , sans leucocytoclasie ni nécrose fibrinoïde , nerf et tissu épi et péri-mysium
Microvascularites nerveuseset musculaires
Neuropathies périphériques 90% multinévrite,polynévrite
Vascularite cutanée rareAssociation 10 à 28 % néoplasie
(tumeur solide 58%)Évolution variable
Ischémie digitale et cancer
5 cancers / 700 ischémies digitales (Taylor Ann Surg 1987)
Origine multifactorielle: vascularite, hypercoagulabilité, hyperviscosité, sécrétion substances vaso-actives par tumeur, bléomycine,…
Cancer pancréas
Ischémie digitale et cancer
> 75% tumeurs solides: cancers digestifs et gynécologiques
Guérison de l’ischémie > 50% après traitement néoplasie
Vascularites associées à un cancerRegistre
Juin 1992 - Juin 2002Société Nationale Française de Médecine Interne
(SNFMI)Groupe Français d’ Étude des Vascularites (GEFV)
60 observations PAN MPA ou WG: 29
Protocoles GFEV même période: 557
5,2% des vascularites
Résultats
60 observations 20 Services Sex ratio H/F: 2,5
Age: 64,9 ans +/- 14 ( 22,3-89,4)
Durée moyenne de suivi: 45,2 mois +/- 41,1
Vascularites
Vascularite leucocytoclasique 27 Périartérite noueuse 22 GPA 4Micropolyangéite 3 Purpura rhumatoïde 3Vascularite cutanée granulomateuse 1Microvascularite nerveuse 1
Hémopathies: n: 40 66,7%
Syndrome myélodysplasique 21AREB 11Anémie réfractaire 3LMMC 7
Hémopathies lymphoïdes 14LNH 5 LLC 4Maladie de Hodgkin 4 Leucémie à tricholeucocytes 1
Myélome 4
Tumeurs solides : 25 41,7%
Cancers uro -génitaux : 10Rein : 3 Vessie: 1 Urothélial: 1 Ovaire: 2 Utérus: 1 Sein: 2
Cancers digestifs : 7Colon : 2 Estomac : 2 Grêle : 2Carcinome hépatocellulaire : 1
Cancers broncho -pulmonaires : 5Autres 3
ORL : 1 Mésothéliome : 1 Adénocarcinome d’origine indéterminée: 1
Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie
Tumeur solide
HémopathieLymphoïde
SMD p
Vascularite nécrosante
47,6 % 47,1 % 52,4% NS
Sexe M 66,7 % 64,7 % 81 % NS
Peau 76,3 % 76,5 % 81 % NS
Articulations 57,1 % 17,6 % 61,9 % 0,01
Nerf périphérique 47,6 % 35,3 % 14,3 % 0,05
Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie
Tumeur solide
Hémopathielymphoïde
SMD p
Rein 19 % 5,9 % 42,9 % 0.02
Poumon 4,8 % 5,9 % 19 % NS
Digestif 14,3 % 0 23,8 % NS
Sd inflammatoire 76,2 % 52,9 % 81 % NS
Gammapathiemonoclonale
9,5 % 42,9 % 10 % 0,02
Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie
Tumeur solide
Hémopathielymphoïde
SMD p
ANCA 25 % 18,2 % 20 % NS
Corticodépendance
27,8 % 25 % 63,2% 0,04
Guérison vascularite
66,7 % 87,5 % 47,6 % 0,04
Rémission complète cancer
42,9 % 35,3 % 4,8 % 0,01
Décès 47,6 % 47,1 % 76,2 % NS
Association PAN et SMD
Wegener purpura rhumatoïde et Tumeurs solides?
n PAN22
V Leuco27
WG4
MPA3
PHS3
SMD 21 940.9%
933.3%
125%
133.3%
0
Hémopathies
lymphoïdes
19 627.3%
933.3%
125%
133.3%
0
Tumeurs solides
24 731.8%
829.6%
250%
133.3%
3100%
PAN périartérite noueuse, WG granulomatose Wegener, MPA micropolyangeïte, PHS purpura Henoch-Schoenlein
Vascularites des cancers
Homme âgéRares syndromes paranéoplasiques vraisCancer: facteur déclenchant
-Mécanismes ? : antigène tumoral Parenté antigénique cellules endothéliales Cytokines
Vascularites leucocytoclasiques et PANHémopathies: SMD, leucémies tricholeucocytes,
lymphomes > tumeurs solides
Caractéristiques vascularite fonction :type Vascularite nature Néoplasie
Vascularites des syndromes myélodysplasiques:Atteinte articulaire et rénale plus fréquentepronostic défavorable:
corticodépendance plus fréquenteguérison plus rare
Vascularites des tumeurs solides:Atteinte neurologique plus fréquente
Rechercher un cancer ou une hémopathie devant :
-Vascularite d’évolution chronique ou à rechute-Purpura rhumatoïde homme âgé
Rechercher progression tumorale ou transformation cytologique (LA, LNH haut grade) devant vascularite chez patient suivi pour affection maligne
Association SMD maladies systémiques et autoimmunes– Vascularites– Polychondrites– Behcet– Pathologies neutrophiliques