Annales d’Endocrinologie 72 (2011) S23-S28

© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Résumé

La vitamine D a un rôle central dans l’homéostasie phospho-calcique et le métabolisme osseux, mais elle intervient également dans de nombreux autres tissus. La carence en vitamine D chez les femmes enceintes est fréquente dans toutes les populations. Elle est associée à une augmentation du risque de prééclampsie, de diabète gestationnel, et de césarienne. Les conséquences chez le nouveau-né sont un petit poids de naissance, un risque d’hypocalcémie néonatale, de rachitisme néonatal, et de développer un asthme et/ou un diabète de type 1. La prévention de la carence en vitamine D des femmes enceintes est donc indispensable. Les recommandations actuelles pour la supplémen-tation en vitamine D sont cependant inadéquates pour maintenir un taux de 25 hydroxy-vitamine D aux alentours de 30 ng/ml pendant la grossesse. Des essais randomisés et contrôlés sur la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse sont nécessaires afi n d’évaluer la posologie adéquate pour éviter les conséquences d’une carence en vitamine D.

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Abstract

Vitamin D plays a key role in calcium-phosphorus homeostasis and bone metabolism, but it is also involved in numerous others tissues. Vitamin D defi ciency among pregnant women is frequent in many populations over the world. It is associated with an increased risk of preeclampsia, gestational diabetes mellitus, and caesarean section. Consequences in newborns are low birth weight, neonatal ricket, a risk of neonatal hypocalcemia, asthma and/or type 1 diabetes.

Therefore, prevention of vitamin D defi ciency among pregnant women is essential. The currently recommended supplementation amount of vitamin D is not suffi cient to maintain a value of 25 hydroxy vitamin D above 30 ng/ml, during pregnancy. Randomized controlled trials during pregnancy are necessary to evaluate the amount of vitamin D suffi cient to avoid the consequences of vitamin D defi ciency.

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Mots-clés : Vitamine D ; 25 hydroxy vitamine D ; Grossesse ; Carence en vitamine D

Keywords: Vitamin D; 25 hydroxy vitamin D; Pregnancy; Vitamin D defi ciency

Vitamine D et grossesse

Vitamin D and pregnancy

T. Bui, S. Christin-Maitre

Endocrinologie de la Reproduction, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

Correspondances :Adresse e-mail : thao.bui@sat.aphp.fr ; sophie.christin-maitre@sat.aphp.fr

Les connaissances sur la vitamine D ont beaucoup évolué ces dernières années. La vitamine D a un rôle central dans l’homéostasie phospho-calcique et le métabolisme osseux, la croissance et le développement, la régulation de la proli-fération et de la différenciation cellulaire. Elle est impliquée dans le système immunitaire, et la sécrétion de certaines hor-mones comme la PTH ou l’insuline [1]. De nombreuses don-nées épidémiologiques sont en faveur d’un rôle de la vitamine D dans la prévention de certains cancers, dans la diminution du risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire et dans la sur-venue de maladies auto-immunes. Ces différents effets de la vitamine D ont suscité un intérêt particulier pour évaluer le lien entre la vitamine D et la grossesse.

L’objectif de cette revue est de présenter l’état de nos connaissances actuelles sur la vitamine D et son implica-tion pendant la grossesse. Nous évoquerons les mécanismes

physiologiques du métabolisme de la vitamine D, les consé-quences maternelles et fœtales de la carence vitaminique D, et les recommandations actuelles pour la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse.

1. Physiologie du métabolisme de la vitamine D (Fig. 1)

La synthèse de vitamine D active dépend de plusieurs fac-teurs : l’exposition au soleil et donc les habitudes vestimen-taires, la pigmentation de la peau et l’alimentation. La vitamine D est une pro-hormone dérivée du cholestérol. Elle existe sous deux formes : la vitamine D2 (ergocalciférol) et la vitamine D3 (cholécalciférol).

La vitamine D3 est la vitamine D d’origine animale. Elle est présente chez les poissons gras et elle est synthétisée

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dans l’espèce humaine. La principale source de vitamine D3 est la photosynthèse au niveau de l’épiderme, à partir d’un précurseur, le 7-déhydrocholestérol ou provitamine D3, en réponse aux rayons ultraviolets. Les UVB transforment la provitamine D3 en prévitamine D3, laquelle devient passi-vement vitamine D3 sous l’effet de la chaleur. L’excès de provitamine D3 ou de vitamine D3 est détruit par le soleil, ce qui explique qu’une photo-exposition excessive n’en-traîne pas d’intoxication à la vitamine D3. La peau joue donc un rôle majeur dans la physiologie de la vitamine D. Selon les études de populations, il existe un phénomène d’adaptation de la peau à l’exposition solaire. En effet, les peuples qui se trouvent à proximité de l’équateur ont clas-siquement une pigmentation sombre, alors que ceux qui se situent près des pôles ont la peau claire.

Il est cependant connu que toutes les ethnies synthétisent de la même manière la vitamine D à partir des UV-B. La cou-leur de la peau serait ainsi un bon régulateur qui permettrait de s’adapter aux régions du globe. La pigmentation de la peau permet une protection de l’individu des rayons solaires dans les régions à fort ensoleillement car la mélanine inhibe l’absorption des UV-B. Au contraire, la couleur claire de la peau assure une plus grande absorption des UV-B, favori-sant la production de vitamine D, dans les régions à faible ensoleillement [2].

La vitamine D2 est la vitamine D dérivée des champi-gnons. Elle est produite à partir d’un précurseur, l’ergostérol, présent dans les levures sous l’action des rayons ultraviolets. Les sources de vitamine D2 sont l’alimentation et les médi-caments. La quantité apportée dans l’alimentation est d’en-viron 100 à 200 unités par jour.

La vitamine D (D2 ou D3) circule dans le sang liée à la Vitamine D-Binding Protein (VDBP), jusqu’au foie où elle est hydroxylée sur le carbone 25 pour former la 25-hydroxy-vitamine D [25 (OH) D] ou calcifédiol, la forme majeure circulante de vitamine D. La formation de 25 (OH) D est proportionnelle à la quantité de substrat. La 25 (OH) D est le métabolite qui refl ète le mieux le statut en vitamine D dans l’organisme. Sa demi-vie est d’environ trois à quatre semaines. Elle est ensuite hydroxylée au niveau rénal, sur le carbone 1 par une enzyme appelée 1-alpha-hydroxylase pour former la 1,25 dihydroxy-vitamine D [1,25 (OH) 2D] ou calcitriol, métabolite actif de la vitamine D. Sa demi-vie est d’environ quatre heures. Cette hydroxylation rénale est stimulée prin-cipalement par la parathormone (PTH), une hypophospha-témie, ou une hypocalcémie. Elle est inhibée par le FGF 23 (Fibroblast Growth Factor 23) facteur libéré par l’os en crois-sance et par une hyperphosphatémie.

La 1,25 (OH) 2D agit au niveau de ses tissus cibles en se liant à un récepteur spécifi que, le récepteur de la vitamine D (VDR). Le VDR a été retrouvé dans de nombreux tis-sus, dont l’os, le tissu cérébral, le tissu mammaire, l’intestin grêle, les cellules β du pancréas, la peau, la prostate, le pla-centa et les cellules endothéliales [1]. Ces tissus expriment la 1 alpha-hydroxylase et sont capables de synthétiser leur propre 1,25 (OH) 2D.

Le principal rôle de la 1,25 (OH) 2D est le maintien de l’homéostasie phospho-calcique. Elle agit à différents niveaux. Au niveau intestinal, elle augmente l’absorption du calcium et du phosphore. Au niveau rénal, elle augmente la réabsorption du calcium, et diminue l’excrétion du phosphore. Au niveau osseux, elle stimule les ostéoclastes, libérant ainsi le cal-cium présent dans la matrice osseuse. Elle est d’abord recon-nue par les ostéoblastes qui surexpriment le ligand RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-kBLigand). Ce ligand se fi xe ensuite sur son récepteur RANK situé sur les pré-osté-oclastes, qui se transforment en ostéoclastes matures. Les ostéoclastes déplacent alors le calcium et le phosphore vers la circulation sanguine.

La carence en vitamine D entraîne une diminution de l’ab-sorption intestinale de calcium et de phosphore, responsable

UV-B

Foie

25 (OH)D

Rein

Intestin

1,25 (OH)2 D

RelargageCalcium etPhosphore

FGF-23

Calcium Phosphore

AbsorptionCalcium etPhosphore

Os

PTH

Parathyroïdes

25 OH-ase

1α OH-ase

7-déhydrocholestérol

Vitamine D-

Sources de vitamine D2et vitamine D3

VitD3

PréD3Épiderme

VDBP

Fig. 1. Métabolime de la vitamine D.Fig. 1. Vitamine D metabolism.

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d’une augmentation des taux de PTH. Cette hyperparathyroï-die secondaire maintient dans un premier temps, la calcémie normale, en mobilisant le calcium de l’os et en augmentant l’excrétion rénale de phosphore.

2. Physiologie du métabolisme de la vitamine D pendant la grossesse

Pendant la grossesse, des modifi cations du métabolisme de la vitamine D et du calcium surviennent afi n de fournir au fœtus le calcium nécessaire pour son développement osseux. Le fœtus accumule environ 30 g de calcium au cours de la grossesse, dont 80 % durant le dernier trimestre. La calcé-mie est plus élevée chez le fœtus que chez la mère, témoi-gnant d’un transfert transplacentaire actif du calcium. Il existe une augmentation de l’absorption du calcium au début de la grossesse, qui atteint son maximum au cours du dernier tri-mestre. En revanche, les concentrations de vitamine D sont plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

Les concentrations en 1,25 (OH) 2D augmentent dès le début de la grossesse afi n de répondre aux besoins calciques maternel et fœtal. Au troisième trimestre et en fi n de gros-sesse, les taux de 1,25 (OH) 2 D atteignent leur maximum. Cette augmentation de la synthèse de 1,25 (OH) 2D est liée à une accélération de l’hydroxylation rénale maternelle, mais aussi à une hydroxylation au niveau des cellules déciduales maternelles [3]. Une hyperparathyroïdie a été évoquée pour expliquer cette augmentation de synthèse de la 1,25 (OH) 2D mais les différentes études retrouvent des taux de PTH normaux [4].

L’augmentation de l’absorption intestinale de calcium ne peut pas être seulement expliquée par l’augmentation de la 1,25 (OH) 2D, parce qu’elle survient bien avant celle de la 1,25 (OH) 2 D. Chez les rongeurs, il existe une augmentation de l’absorption intestinale de calcium même en l’absence de récepteur de la vitamine D [5]. Un autre signal potentiel per-mettant le transfert placentaire du calcium et la synthèse de la vitamine D active est le PHTrp (PTH-related peptide), pro-duit par les parathyroïdes fœtales et le placenta. En agissant au niveau du récepteur de la PTH/PTHrp rénal et osseux, le PTHrp permet l’augmentation de la 1,25 (OH) 2D [6]. Notons que de nombreux autres signaux peuvent intervenir dans la régulation de la vitamine D et du calcium pendant la gros-sesse : la prolactine, l’hormone lactogène placentaire, la cal-citonine, l’ostéoprotégérine, et les estrogènes [4].

3. La carence en vitamine D pendant la grossesse

Le dosage de la 25 (OH) D est la mesure de référence per-mettant d’évaluer le statut vitaminique D. À l’heure actuelle, selon les derniers consensus, la carence en vitamine D est défi -nie par un taux de 25 (OH) D inférieur à 20 ng/ml et l’insuffi -sance en vitamine D par un taux de 25 (OH) D compris entre 21 et 29 ng/ml [7]. Des études épidémiologiques ont montré qu’un taux de 25 (OH) D au moins égal à 30 ng/ml diminue

le risque de cancer, de diabète de type 2, de maladies cardio-vasculaires, auto-immunes et infectieuses [7].

Chez la femme enceinte, la carence en vitamine D est très fréquente. Des études ont rapporté une prévalence variant entre 18 et 84 %, selon les pays de résidence et les habitudes vestimentaires [8-12]. En France, elle a été évaluée à 34 % au début du troisième trimestre de grossesse au printemps et en hiver [13]. Les femmes enceintes à pigmentation foncée sont plus à risque [14]. Une faible photo-exposition et/ou un apport alimentaire insuffi sant sont responsables de cette carence vitaminique. Le statut vitaminique D du nourrisson est dépendant des réserves constituées in utero dans les 6 à 8 premières semaines de vie [4].

4. Les conséquences de la carence maternelle en vitamine D (Fig. 2)

4.1. Chez la mère

4.1.1. Prééclampsie

La prééclampsie et l’hypertension artérielle (HTA) compli-quent 3 à 10 % des grossesses [15]. Des études ont montré que les femmes présentant une prééclampsie ont des taux de cal-cium ionisé, d’excrétion urinaire du calcium, et de 1,25 (OH) 2 D plus faibles, et des taux plus élevés de PTH, comparées aux femmes enceintes normotendues [16]. Un taux bas de cal-cémie, via un certain nombre de mécanismes associés à l’HTA, comme l’augmentation de la rénine et du taux de PTH, serait susceptible d’augmenter le risque de prééclampsie.

Une étude réalisée aux États-Unis, chez 274 femmes enceintes, a montré que la carence en vitamine D avant 22 semaines de grossesse est un facteur prédictif de préé-clampsie et de carence vitaminique D chez le nouveau-né. En effet, un taux de 25 (OH) D inférieur à 15 ng/ml multiplie par 5 le risque de prééclampsie (RR = 5,0 [1,7-14,1] IC 95 %) [15]. D’autre part une supplémentation en huile de foie de fl étan (cor-respondant à 900 UI/j de vitamine D) débutée à 20 semaines de grossesse diminue le risque de prééclampsie de 32 % [17]. Dans une étude multicentrique réalisée en Argentine, Égypte, Inde, Pérou, Afrique du Sud, et au Vietnam, une supplémen-tation des femmes enceintes dont l’apport en calcium était inférieur à 600 mg/j, n’a pas montré de réduction de la préé-clampsie mais une réduction de la sévérité de la maladie [18]. Un essai randomisé contrôlé a montré que la supplémentation

Chez le nourrison

Petit poids de naissanceHypocalcémie

RachitismenéonatalAltération

de l'émail dentaireDiabète

de type 1Asthme

Carence en Vitamine D

Chez la mère

PrééclampsieOstéomalacie

DiabètegestationnelCésarienneVaginose

bactérienne

Fig. 2. Impacts potentiels d’une carence en vitamine D pendant le grossesse.Fig. 2. Potential impacts of vitamin D defi ciency during pregnancy.

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en vitamine D (1200 UI/j) et en calcium (375 mg/j), débutée entre 20 et 24 semaines de grossesse, diminue signifi cative-ment la pression artérielle par rapport au placebo. En revanche, aucune différence signifi cative entre les deux groupes n’a été retrouvée sur l’incidence de la prééclampsie [19].

Le rôle physiologique du calcium et de la vitamine D dans le développement et la sévérité de la prééclampsie n’est actuellement pas élucidé. Des études ont évoqué la possibilité d’une dysfonction immunitaire, d’un effet sur l’implantation du placenta, ou sur d’autres facteurs comme une angiogénèse anormale, une infl ammation excessive ou sur l’HTA [15]. D’autres études randomisées et contrôlées sont nécessaires pour savoir si la supplémentation en calcium, en vitamine D ou des deux peuvent réduire l’incidence de la préeclampsie.

4.1.2. Ostéomalacie

L’ostéomalacie est un défaut de minéralisation de la matrice osseuse sur un squelette ayant déjà atteint sa taille adulte. Une carence sévère en vitamine D peut entraîner une ostéo-malacie chez la mère.

4.1.3. Diabète gestationnel

Des taux bas de 25 (OH) D sont associés à un risque plus élevé de diabète gestationnel et d’intolérance au glucose [20]. Les mécanismes évoqués sont le contrôle de la sécrétion d’insuline et de la sensibilité à l’insuline par la vitamine D.

4.1.4. Césarienne

Une carence en vitamine D augmenterait le risque de césa-rienne. Dans une étude réalisée aux États-Unis ayant inclus 253 femmes, 28 % des femmes ayant un taux de 25 (OH) D inférieur à 15 ng/ml ont eu une césarienne [21]. Cependant, il n’existe pas de preuve d’une diminution du taux de césarienne après supplémentation en vitamine D. Des essais randomi-sés contrôlés sur la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse sont nécessaires pour confi rmer ces données.

4.1.5. Vaginose Bactérienne

La vaginose bactérienne affecte un tiers des femmes en âge de procréer. Pendant la grossesse, la vaginose bactérienne avant 20 semaines de grossesse est étroitement associée à un accouchement prématuré, un petit poids de naissance et au risque de chorio-amniotite. Une étude a montré que des taux de 25 (OH) D entre 8 et 20 ng/ml sont associés à un risque plus important de vaginose bactérienne par rapport à un taux à 30 ng/ml (RR = 1,65 [1,01-2,69] et RR = 1,26 [1,01-1,57], respectivement) [22].

4.2. Chez le nourrisson

La carence en vitamine D pendant la grossesse peut avoir des répercussions chez le nourrisson à court, moyen et long terme.

4.2.1. À court terme

– Un petit poids de naissance : Une étude cas-témoin a rapporté une association entre le taux de 25 (OH) D mater-

nel et le risque de petit poids pour l’âge gestationnel chez les nouveau-nés, nés de femmes caucasiennes, pour des valeurs inférieures à 15 ng/ml ou supérieures à 30 ng/ml. Le risque est trois fois plus important lorsque le taux de 25 (OH) D est inférieur à 15 ng/ml [23]. Cette relation n’a pas été retrou-vée chez les femmes noires. Une autre étude de cohorte multi -ethnique a montré que les femmes enceintes ayant une carence en vitamine D (< 11 ng/ml) en début de grossesse, ont un risque plus élevé d’avoir des nouveaux-nés de petit poids de naissance [24].

– Hypocalcémies néonatales précoces ou tardives : De nombreuses études ont mis en évidence un risque d’hypo-calcémie néonatale précoce ou tardive en rapport avec une carence maternelle vitaminique D pendant la grossesse. Des cardiomyopathies dilatées ont été observées chez ces enfants, dont la calcémie variait entre 4,6 et 5,8 mg/dl (normale : 9-11 mg/dl) et dont le taux de 25 OH vitamine D était infé-rieur à 5 ng/ml [25].

4.2.2. À moyen et long terme

– Rachitisme néonatal : La vitamine D est importante pour le développement osseux du fœtus. Une carence en vita-mine D pendant la grossesse est responsable d’une minéra-lisation du squelette fœtal insuffi sante. Elle se manifeste à la naissance par un rachitisme congénital, un craniotabès et/ou une ostéopénie. Le rachitisme néonatal est rare, et survient seulement chez les nouveau-nés de mères ayant une carence sévère en vitamine D et une ostéomalacie.

– Altérations de l’émail dentaire : La carie dentaire pour-rait trouver son origine pendant la vie du fœtus ou du nouveau-né. Selon des études, les nourrissons de mères souffrant d’une carence en vitamine D ou en calcium pendant leur grossesse sont susceptibles de présenter des anomalies de l’émail des dents temporaires et permanentes, malgré la prise d’une quan-tité suffi sante de suppléments plus tard dans leur vie [26,27].

– Risque de diabète de type 1 : La vitamine D est un immuno-modulateur, et pourrait être impliquée dans la sur-venue du diabète de type 1. Plusieurs études ont retrouvé qu’une supplémentation en vitamine D pendant la grossesse ou dans l’enfance diminue le risque de développer un dia-bète de type 1 [28-30]. En revanche, une étude récente fi nlan-daise n’a pas retrouvé d’association entre la prise de vitamine D pendant la grossesse, d’origine alimentaire ou en supplé-ments et le risque de développer un diabète de type 1 chez les enfants à haut risque génétique de diabète de type 1 [31].

– Asthme : Des études ont constaté qu’un apport plus important de vitamine D pendant la grossesse diminue le risque d’asthme chez les enfants pendant les premières années de la vie [32,33].

– Sclérose en plaques : Une étude américaine récente, à partir de la Nurse Health Study, a corrélé le taux de vitamine D pendant la grossesse et le risque de sclérose en plaques chez les enfants. Les mères de 35 794 infi rmières ont rempli un questionnaire évaluant leur alimentation et leurs apports en vitamine D et en lait pendant leur grossesse. Les auteurs ont montré une réduction de moitié du risque de développer

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une sclérose en plaques chez les enfants des mères prenant plus de quatre verres de lait par jour ou ayant des apports élevés en vitamine D [34]. L’action immunomodulatrice de la vitamine D pourrait être un des mécanismes expliquant cette relation. D’autres études sont cependant nécessaires pour confi rmer ces données car cette étude est rétrospective, basée sur un interrogatoire.

5. Les recommandations pour la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse

La carence en vitamine D est fréquente chez les femmes enceintes. Au vu de ces données, il apparait indispensable d’as-surer aux femmes enceintes un statut normal en vitamine D. La supplémentation en vitamine D pendant la grossesse est actuellement systématique en France. La posologie recom-mandée est une ampoule unique de 100 000 UI de vitamine D au septième mois de grossesse [35]. Les recommandations récentes, établies par la Société Américaine d’Endocrinolo-gie, préconisent de donner 600 UI par jour de vitamine D aux femmes enceintes. Cette posologie est probablement insuffi sante pour atteindre la cible de 30 ng/ml et il est pro-bable qu’une dose de 1 500-2 000 UI/j de vitamine D soit nécessaire [7]. Une étude américaine randomisée contrôlée récente a suggéré la nécessité d’un apport plus élevé de vita-mine D pendant la grossesse. Elle a comparé l’administra-tion quotidienne de 400, 2 000 ou 4 000 UI de vitamine D3 chez des femmes enceintes entre 12 et 16 semaines de gros-sesse jusqu’à l’accouchement. Une supplémentation en vita-mine D à 4 000 UI par jour est plus effi cace pour maintenir un taux plasmatique en 25 (OH) D suffi sant (> 32 ng/ml) chez les mères et leurs nouveaux-nés, quelles que soient les ethnies. Aucune augmentation du risque de toxicité n’a été retrouvée à cette posologie [36].

D’autre part, les nourrissons bénéfi ciant d’un allaitement exclusif sont à haut risque de carence en vitamine D [37]. En effet, le lait maternel contient une très faible concentration de vitamine D (environ 20-60 UI/l) qui représente environ 1,5 à 3 % du taux plasmatique maternel [38]. Ces nourrissons doivent recevoir une supplémentation en vitamine D jusqu’à l’adolescence. Une étude récente a montré que l’adminis-tration de 4 000 UI par jour de vitamine D chez les femmes allaitantes carencées pourrait prévenir les complications chez elles et leurs nourrissons [39].

6. Conclusion

La carence en vitamine D est fréquente chez les femmes enceintes. La découverte du rôle de la vitamine D dan s diffé-rentes affections a apporté un éclairage nouveau sur l’impor-tance de la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse. L’évaluation du statut vitaminique peut être évalué en dosant la 25 (OH) D plasmatique. Les recommandations actuelles pour la supplémentation en vitamine D semblent insuffi santes pour

maintenir un taux de 25 (OH) D aux alentours de 30 ng/ml pen-dant la grossesse. Des essais randomisés et contrôlés sur la sup-plémentation en vitamine D pendant la grossesse sont cependant nécessaires afi n d’évaluer la posologie adéquate pour éviter les conséquences d’une carence en vitamine D.

Confl its d’intérêts :Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun confl it d’intérêts

pour cet article.

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