BIPHOSPHONATES, VITAMINE D ET CALCIUM : QUELS RÔLES POUR QUELS

EFFETS ?

M.SERRAR & G. GUTIERREZ

Lyon, 15 juin 2013

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION

• L’apparition de la mâchoire marque une étape majeure dans l’évolution des Vertébrés car cette innovation leur a permis d’acquérir une force de prédation à tel point que les animaux qui en étaient dépourvus ont été quasiment tous éteints

• L’apparition de la mâchoire a été observée pour la première fois chez les poissons il y a un peu plus de 400 millions d’années.

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION

• Les études paléontologiques des poissons sans mâchoire (Agnaths) et notamment les galéaspides, juste avant l’apparition des gnathostomes (poissons à mâchoire) montrent un état intermédiaire caractérisé par la présence chez ces galéaspides de tous les éléments anatomiques présageant l’apparition des futures mâchoires c’est-à-dire un crâne avec plusieurs cavités où sont placés le cerveau, l’oreille interne, les yeux et les organes olfactifs complètement séparés de l’hypophyse

APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION

• Les Conodontes sont considérés comme les premiers Vertébrés apparentés aux Gnathostomes.

• L’étude des fossiles des Conodontes montrent : – Deux lèvres supérieures portant chacune une dent

– Une langue ornée d’un ensemble de « dents » pointues

• Cette langue repose sur un support cartilagineux avec des muscles permettant ainsi un mouvement d’avant en arrière et vice versa. Cette façon primitive de manger ressemble à celle des lamproies actuelles

SPECIFICATION DES CELLULES MANDIBULAIRES

• Différenciation des différents tissus de la mandibule à partir des cellules ectomésenchymateuses dérivant de la crête neurale crânienne.

• Les cellules ectomésenchymateuses sont capables de se différencier en plusieurs types cellulaires constituant les différents tissus ; odontoblastes, (dentine), ostéoblastes (os) et chondrocytes (cartilage)

• Les gènes Lhx6 (Limdomain Homeobox) et Lhx7 sont exprimés uniquement par les cellules de l’épiderme oral responsables de la formation des dents.

• Les cellules exprimant le gène Gsc se différencient en cellules du squelette (os, cartilage).

OSTENECROSE DE LA MÂCHOIRE Définition

Les patients traités avec les biphosphonates en absence de radiothérapie de la sphère cranio-faciale avec :

• Exposition d’os maxillaire nécrosé

• Absence de cicatrisation après 8 semaines

OSTEONECROSE DE LA MÂCHOIRE Signes cliniques

• Douleur localisée

• Ulcération des tissus mous avec des œdèmes

• Os nécrosé d’aspect compact, blanc jaunâtre ou grisâtre

BIPHOSPHONATES Structure

• Ce sont des analogues du pyrophosphate

BIPHOSPHONATES Différents types

Bip Nom commercial Amino-biphosphonate

Voie administration

Etidronate Ditronel Non Orale

Clodronate Clastoban Non Orale/IV

Tiludronate Skelid Non Orale

Pamidronate Aredia Oui IV

Alendronate Fosamax Oui Orale

Zolédronate Zometat Oui IV

Risédronate Actonel Oui Orale

Ibandronate Bondronat Oui Orale

BIPHOSPHONATES Indications

• Ostéoporose

• Maladie de Paget

• Ostéolyse induite par les tumeurs malignes

BIPHOSPHONATES Mécanismes d’action

• Inhibition du remodelage osseux :

– Fixation des Bip sur la surface osseuse au niveau des lacunes de résorption des ostéoclastes

– Inhibition de l’activité ostéoclastique

– Induction de l’apoptose des ostéoclastes

• Inhibition de l’angiogenèse :

– Diminution de l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor)

– Inhibition de l’adhésion et de la migration des cellules endothéliales

POURQUOI LES BIP INDUISENT-ELLES L’OSTEONECROSE ?

• Diminution des capacités de cicatrisation de l’os maxillaire

• Inhibition du processus de réparation des microfractures dues à la mastication

• Amplification de l’ONM suite à un traumatisme (extraction dentaire)

VITAMINE D

• Vitamine D2 (ergocalciférol)

– Présente dans certaines plantes

– Produite à l’échelle commerciale par irradiation de la levure de bière

• Vitamine D3 (cholécalciférol)

– Sources animales (poissons, jaune d’œufs, foie etc.)

– Produite par la peau en réponse aux UVB

• Les 2 vitamines D2 et D3 peuvent être utilisées comme compléments.

VITAMINE D Métabolisme

• Conversion des 2 vitamines D en 25-hydroxyvitamine D [25(OH) D] au niveau du foie

• Mesure de 25(OH) D dans le sérum comme indicateur du statut de vitamine D

• Conversion de 25(OH) D en 1,25(OH)2 D au niveau des reins

• 1,25(OH)2 D est la forme biologiquement active

VITAMINE D Vitamine ou hormone ?

• 1,25(OH)2 D est considéré aujourd’hui comme une hormone :

– Similitudes de structure avec les hormones stéroïdiennes

– Effets à distance

– Effets à faible concentrations (picogrammes)

VITAMINE D Effets biologiques

• Augmentation de l’absorption intestinale du calcium

• Augmentation de la réabsorption rénale du calcium

• Prévention des fractures mais à forte dose (>800UI/j)

• Baisse du taux de mortalité cardiovasculaire

• Diminution du risque de cancer

RÔLES DU CALCIUM DANS L’ORGANISME

• Second messager d’un événement extracellulaire

• Stabilisation du tissu conjonctif

• Digestion des nutriments (nucléases, protéases, saccharases, etc.)

• Activité musculaire (contraction)

• Activité nerveuse (excitation)

• Coagulation sanguine

• Polarisation et migration cellulaires

DIFFERENTES FORMES DE CALCIUM

• Hydroxyapatite (os)

• Calcium sanguin :

– Libre (45%)

– Fixé aux protéines (45%)

– Sels (10%)

QUE SE PASSE-T-IL LORS D’UNE HYPOCALCEMIE ?

• L’homéostasie calcique est régulée de manière à maintenir stable le taux physiologique du calcium dans le sang

L’hypocalcémie a pour effet :

• Induction de la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne

• Stimulation réabsorption rénale du calcium

• Stimulation de la résorption osseuse

• Augmentation de la production de la forme active de la vitamine D [1,25(OH)2D]

• Activation des récepteurs de la vitamine D (VDR) :

– Augmentation de l’absorption intestinale du calcium

– Induction de la résorption osseuse

LA VITAMINE D PEUT-ELLE INDUIRE UNE RESORPTION OSSEUSE ?

RÔLES DE LA VITAMINE D DANS LA MINERALISATION OSSEUSE

• L’ultime rôle de la vitamine D est de maintenir l’homéostasie calcique dans le sang

• Sur l’os, la vitamine D peut avoir 2 effets opposés :

– Effet biominéralisant si l’apport en calcium est suffisant

– Effet déminéralisant si l’apport en calcium est insuffisant

HOMEOSTASIE OSSEUSE

• Homéostasie calcique : – Apport suffisant en calcium

– Vitamine D

• Homéostasie cellulaire : – Perturbation par les biphosphonates

– Rétablissement par Dictyolone