INTRODUCTION Historique : 1782, Karl Wilhelm Scheele isola pour la 1ère fois l’HCN. Il est mort intoxiqué au CN 1786.

Classification : selon la toxicité, selon la libération (rapide ou lente) de CN- dans l’organisme :

Paramètres  physicochimiques : Voir tableau générale.

GÉNÉRALITÉSOrigines

Naturelle Synthétique2650 espèces

Cassave : manioc amer, vénéneux(Manihot esculenta)

Amandes amères (Amygdalus communis variété amara)

HCN processus d'Andrussaw  (NH3 + 2CH4 +3O2), Degussa (CH4 + NH3)                               Shawinagan : (NH3+ propane) NaCN (HCN + NaOH) (CN)2 NaCN + FeCL3 ClCN (HCN + Cl2 )

UtilisationsSynthèse organique : Intermédiaire de synthèse ; caoutchouc ,teintures, acrylonitrile,dérivés acryliques……Traitement des métaux : soudage ou découpage de métaux , cémentation de l'acier , Cyanuration (or + Ag).Fumigation : CaCN2 KCN NaCN HCN ClCN dans des espaces clos (stockages de grain, entrepôts)Pèche : Cp de NaCN ou KCN et récupération avec l’antidote

EXPOSITION :

A- Sources d’exposition 

1 Plantes à hétérosides cyanogèniques : Classés selon leurs acides aminés (précurseurs biogénétiques) : - R1 aromatique : PAL, TYR R1 ou R2 et R2 : aliphatique : LEU ISOLEU VAL- L’ose : β-D-glucose +++ , un autre sucre

l’amygdaloside = β -gentiobiosyle + (R)-mandélonitrileMoyen de défense : cyanoglycoside + enzyme hydrolytique( plante ou Bc intestinale ) = cyanhydrine → HCN 2. Incendies Une combustion incomplète quand l'O2 ↘→ produit toxiques: CO, CO2, l’H2O, HCN NO2, HCL, HBr, NOx, NH3, H2S, SO2

la qté de l’HCN est proportionnelle à la teneur en N du polymère: (Papier, Coton, Laines, Nylon,polyuréthane)3. Tabagisme : les SCN urinaires ↗ d’ un facteur de 3

4 .Thérapie médicamenteuse : - Nitroprussiate de sodium : Métabolisme : NO (indiqué pr vasodilatation non spécifique) et+ CN 44% - Laetrile, (l’amygdaline) : antinéoplasique utilisé dans les années 70, libère CN dans TD.

5 intoxications professionnelles :Fabricants de caoutchouc ; pompiers, Extracteurs d’or, Bijoutiers 6 Autres : Cyanure des micro-organismes Chromobacterium violaceum et Pseudomonas pyocyaneus : l’ors des infections et les brulures de grand d° et même en postmortem.

SUBSTANCE CHIMIQUE NOMS

I

HCN Ac cyanhydrique/Ac prussiqueCyanure d’hydrogene/ Formotrile

Sels decyanures

Ca(CN2 Cyanure de calciumKCN Cyanure de potassium

NaCN Cyanure de sodiumNH4CN Cyanure d’ammonium

Ammonium cyanide(CN)2 Cyanogène /Dinitrile oxalique

II ClCN Chlorure de cyanogèneBrCN Bromure de cyanogène

III

H2C=CN-CN Acrylonitrilecyanure de propène

H3C-CN Acétonitrile

VI

Ca=N-CN Cyanamide calciqueOCN(CH2)6NCO Isocyanates

V + 2 glucoseGlucosides cyanogènes

Amygdalosides

B- Voies d’exposition 1. Orale : - Produits alimentaires, grains, bière et tabac. le manioc. - ingestion suicidaire 2. Inhalation : Surtout HCN Intoxication accidentelle : les fumigateurs et les chimistes qui emploient ‘HCN et les pompier. Odeur de l’HCN := amandes amères, indice initial dans l’intoxication Le seuil olfactif ≈ 1ppm 3. Cutané        ATTENTION L’ANOSMIE Forme : CN en solution ou HCN atm surtout professionnelle et surtout ulcération de la peau ex : la galvanoplastie et l'extraction d'or. 4. Parentéral : Nitroprusside de sodium .

TOXICOCINETIQUEA- Absorption

B- Distribution 1- Diffusion plasmatique: 

- Diffusion libre dans le plasma, le fluide interstitiel, et le liquides intracellulaire. C GR >(2)> C plasma - T/2 plasmatique : 20 min - 1 H chez des sujets exposés à des doses non létales

2- Diffusion tissulaire :- Fixation sur des macromolécules contenant des métaux (fer, cuivre, cobalt) en formant des complexes: l'hydroxycobalamine,  la  méthémoglobine,  les cytochrome-oxydases, et l'hémoglobine .- La différence de vascularisation des tissus influence la concentration tissulaire.

C- Métabolisme                                                                                                                           0.017 mg CN/ kg /min 

D- Elimination :  - urinaire : essentiellement s-f SCN et complètement rénale, T1/2 pour SCN = 2.7 jours -pulmonaire : Exhalation de l’HCN, et CO2. - Autres : SCN ans les fécès mais elle est très faible.

MECANISME D’ACTION TOXIQUE A- Action générale 

- l'activité enzymatique peut être augmentée : acétyle-cholinestérase.

B- Action sur  le cytochrome c oxydase : - En 1925, Warburg a démontré que le CN inhibe des oxydations spécifiques des sels de fer, - En 1929 Keilin a prouvé que le CN se combine avec Fe3+ dans le cytochrome oxydase. - le CN- se lie aussi avec les formes Fe 2+ du cytochrome a3 mais deux fois moins.- Inhibition de transfert des e- : inhibition de l’utilisation de l’O2- inhibition de la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire - l'inhibition est réversible : base de l'utilisation d’antidotes pour la réactivation de l’enzyme.

C- Conséquences métaboliques 1- Acidose lactique : Le métabolisme anaérobie continue→ accumulation d'Ac lactique→ acidose lactique.Acidose lactique + hypoxie cytotoxique : conséquences métaboliques graves (SNC)2- Hyperglycémie : a- action sur métabolisme : - ↘ l'utilisation de glucose par la voie d'Embden-Meyerhof-Parnas, et de la voie de glucuronate - ↗ la voie de shunt de pentose phosphateb- réponse aux catécholamines c- stimulation de la gluconéogenèse par l’ ↗ des lactates plasmatique.d- ↗ d'activité de phosphorylase et donc la production de glucose dans le foie. 3- Autres actions 

- Blocage de la lipolyse basale et induite par le glucagon.- ↗ des acides tricarboxyliques : succinate, fumarate, et malate.- Gaz du sang :

- conditions physio: PO2 a =100 mmHg PO2 v=40 mmHg PO2 a – PO2v = 60 mmHg - Intoxication au CN : PO2 a – PO2v ↘0 paramètre de Dgc important - détecté en ophtalmoscopie par la similitude de la coloration du sang des A et dans les V rétiniennes.

- L’ AKBR : Rapport des corps Cétonique de sang Artériel (acetoacetate/β-hydroxybutyrate) : - reflète l'état d’oxydoréduction des mitochondries hépatiques

 SYMPTOMATOLOGIE INTOXICATION AIGUE

Troubles pulmonaires Troubles cardiaques Trouble neurologique -Inhibition de cytochrome c oxydase.-Accumulation des Mlites acides-Stimulation des ChémoRC carotidiens et aortiques →TACHYPNÉE + HYPERPNÉE - effet nocif direct de l’HCN sur les cellules pulmonaires

-Modifications structurelles et contractile-Effet inotrope positif -Tachycardie suivie d’une bradycardie. -HTA puis HypoTA - L'ECG :↗amplitude de l'onde T, ↘segement

ST-↗ CPK cardio spécifique

SNC : L'hypoxie cytotoxique + ↘ ATP + acidose lactique

= PERTE DE CONSCIENCE

   Complications  Insuffisance rénale aigue, Rhabdomyolyse, dégénérescence du SNC Œdème cérébral Œdème pulmonaire :

INTOXICATION CHRONIQUE

↘↘PCO2 et HCO3 ↗↗ ions H+ et lactates

HYPOXIE

le mécanisme principal pour la toxicité

mortelle aiguë est par inhibition du

CYTOCHROME C OXYDASE

Les symptômes ≈ l'intoxication aiguë.

SNP neuropathie ataxique tropicale/ neuropathie indienne occidentale/ amblyopie tropicalBiologie ↗de l’Hb et les LC dans le sang. ↗ des SCN urinairesThyroïde SCN empêche la prise et l'utilisation de l'iode par la thyroïde ↘du T3, T 4 plasmatique CANCEROGENICITE

aucune preuve sur l’effet cancérogène.

MUTAGENICITE n'est pas mutagèneTERATOGENECITEE embryo et fetotoxique ; produit des malformations, tube neural ++.

PRISE  EN CHARGE

A-  premiers secours Transfert de l’intoxiqué + Décontamination + Déclaration d’une situation d'urgence. Prélèvement de sang veineux  ( ACG + tube bien scellé) pour analyse biologique et toxicologique (CN)

ARRÊT RESPIRATOIRE ventilation artificielle/ masque de ventilation. RESPIRATION DIFFICILE Oxygènothérapie O2 100% par un masqueRESPIRATION NORMALE 1ampoule d’amyle nitrite placé sous le nez ARRÊT CARDIAQUE massage cardiaque externe

Éviter B-A-B : intoxication IIaire de secouristeB- Prise en charge médicale• S'assurer que l'aération est adéquate : intubation + ventilation + oxygénothérapie + TRT ANTIDOTAL • convulsions → des ANTICONVULSIVANTS. • complications Cardio-Vx : → ATROPINE  et des vasopresseurs. • acidose lactique → BICARBONATES • Bilan biologique et toxicologique C- Antidotes 

Grou

pe I ↗ BIODÉTOXIFICATION

Donneurs de soufreEnzymes

Thiosulfate de sodium TRT 2ème ligne:( pénétration et action lente) utilisé en combinaison avec autres antidotes : nitrite de sodium ou de 4-dimethylaminophenol (4DMAP).

Grou

pe II

COMPLEXATIONS

Directe:- Composes de Cobalt- Formation de cyanhydrine - MéthémoglobineIndirecte :- Générateurs de MétHb  

Hydroxycobalamine Hydroxycobalamine + CN = (liaison forte) cyanocobalamine

Méthémoglobinisants MM + Hb = MetHb + CN = CNMetHb : séquestration du cyanure. Inc : insuffisance de transport d’oxygène aux tissus. La MétHbme doit < 30-40 % et L’excès est corrigé par bleu de méthylène, ou par la transfusion sanguine. Le nitrite d'amyle : traitement en 1ère intention . Nitrite de sodium  en association avec thiosulfate de sodium Dimethylaminophenol  (4-DMAP) :Action rapide /NaNO3 quelques minutes . p-Aminopropiophenone : risque inférieur mais action lente Méthémoglobine : action directe Elle évite les problèmes du transport d’O2.

Grou

pe II

I DIVERS Antagonistes calciques intoxication au CN : perte du métabolisme énergétique mitochondrial, et ↗ du Ca cytosolique. L’utilisation d’antagonistes calcique été proposée. chlorpromazine (phénothiazine) et phénoxybenzamine ( adrénergique,α-bloquant) potentialisent l'antidote thiosulfate de sodium

Spécialités :Kelocyanor : ……………………………………………………….. Cyanokit : ………………………………………………………………….

ANALYSE  TOXICOLOGIQUE A- DANS LES MILIEUX BIOLOGIQUES 

1. Cyanures :

a- Réactions d’identification non spécifiques  :

b- Réactions d’identification SPÉCIFIQUES  : 1- Réaction de Guignard : sur papier , manque de sensibilité , virage difficile à saisir pour les faibles doses.CN- + l’acide picrique (jaune franc) = isopurpurate (jaune orangé) 2- Réaction au bleu de Prusse 3-Réaction au sulfocyan               4- complexation a IAg 

Dosage : par Méthodes  colorimétriques : Microdiffusion à la pyridine-pyrazolone - sang + acide ascorbique + H2SO4 →HCN récupéré dans NaOH = NaCN- NaCN+ chloramine T = chlorocyanogen - chlorocyanogen + pyridine-pyrazolone = complexe coloré lecture à 620nm

Limite de détection : 10 ng/mL Limite : l'HSCN réagit avec de la chloramine T: résultat positif → distillation l‘HSCN n'est pas volatil en milieu acide

Dosage Méthodes  chromatographiques  : CPG – Head space,  HPLC-SM                                                                                                             Limite de détection     1 ng/ml

Méthodes potentiométrique                                    Méthodes Fluorimétriques                                 SAA indirecte 

Biodétecteurs de cyanure Un détecteur ampérometrique contient une membrane caractéristique à base de cytochrome c oxydase .

2. Thiocyantes :Techniques : spectrophotométrie (cobas) , HPLC-UV, HPLC-FluLes C serique et urinaires SCN sont variables (cyanogène alimentaires, tabagisme, HbO2+ SCN -> CN).

3. L’ATCA   : L’acide 2-aminothiazoline-4-carboxylique Téchnique :  GC-MS : dérivatisation de l’ATCA un agent silylant (MSTFA) .La limite de détection environ 25 ng/mlexcellent marqueur alternatif en raison de sa stabilité. ( des mois à T° de congélation et à T°ambiant) .

B- DANS L'ENVIRONNEMENT EAU AIR SOL

Prélèvement  préleveur automatique réfrigéré, flacons en polyéthylène ajouter de la soude pH > 10. conservés à 4 °C pdt <1 mois

tubes contenant un adsorbant constitué de chaux en milieu basique. Conservé à 25°C pdt 15 jrs

Flacons en verre ou en polyéthylène. Conservés à 10°C dans les 48 h à l’obscurité. Ou congelés (4 jours)

Extraction 3 formes : Les  cyanures  aisément libérables , les complexes cyanurés , Les  cyanures  totaux Dosage - réaction avec la chloramine-T Spectrophotométrie - électrode spécifique.

Y Z

Interprétation :Les concentrations du CN dans les différents milieux dépendent de nombreux facteurs, dont les principaux :

Antidotes  du cyanure :  Thiosulfate de sodium - Action antiodotale  : ↗ la transulfuration : ↘ CN et ↗ SCN - Interférence analytique :

Avec les méthodes colorimétrique: formation des sulfite -> faux + potentiométrique : Le thiosulfate -> l'ion sulfure : faux positif les méthodes fluorimétriques faux +

Médicaments Pralidoxime mésylate  traitement ou de prophylaxie contre les intoxications par les OP : interfère avec le dosage colorimétrique

Valeurs de références

Dose toxique : Ingestion : DL 50 HCN : 0.018 mmol/kg DL50 KCN 0.050 mmol/kg . Plante : …………………………? Inhalation 0.2-5 ppm/ 0.22-5.6 mg/m3 30 / 34 130/ 151 180 / 202 280/ 314Perception olfactive Céphalé en qq H Létale 30 min Létale 10 min Létale immédiat

VLT : La VLT (ACGIH 2003) pour le HCN est de 4.7 ppm Air : en milieu de travail : Cyanures :VME : 5 mg/m3

Eaux De Consommation : cyanures totaux, seuil : 50 µg/l

Bibliographie :