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Le rôle du fer dans la survenue du
paludisme chez le nourrisson au
Bénin
réalisée par
Violeta Moya-Alvarez, Michel Cot
7 octobre 2016
XXII Actualités du Pharo
Introduction
- Contexte épidémiologique du paludisme gestationnel et du paludisme chez l’enfant
- Objectifs
- Méthodologie: études MiPPAD et APEC
- Contexte de l’enquête: le Bénin
Chapitre: facteurs de risque de paludisme chez le jeune enfant : rôle du fer
Discussion des résultats
Conclusions et perspectives de recherche
Plan de la présentation
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 1
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 2
• Le paludisme est la
première cause de
mortalité parmi les enfants
< 5 ans (21%). WHO 2014
Problématique de l‟étude
• Malgré l‟absence de statistiques
officielles, au Bénin prévalence
importante de l‟anémie infantile
(>60 %) et de la carence en fer
(>40 % à 12 mois) Accrombessi 2015
Déterminer l’association entre les niveaux de fer et le paludisme chez le
nourrisson
• Les niveaux élevés de fer sont associés à une augmentation du risque
palustre dans des études épidémiologiques chez l‟enfant Sazawal 2005
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 3
Contexte de l‟enquête. Allada (Benin)
• Epidémiologie du paludisme : WHO malaria report 2014
- D‟après l‟OMS, il y aurait 1 078 834 cas et 2 288 décès en 2013, dont la quasi-totalité dus
à P. falciparum.
- Transmission élevée et pérenne avec des pics saisonniers
• Prévention : TPI avec 2 doses de SP (2005-), IRS (2006-), ITNs (2007-) WHO malaria report 2014
• Bénin : 10,3 millions
d‟habitants, en Afrique de
l‟Ouest UNDP 2014
• Allada, région semi-rurale de
91 778 habitants, 50 km au
Nord de Cotonou.
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 4
Méthodologie I
• Suivi de cohorte prospectif de 1005 femmes enceintes et de 400 de leurs
enfants (200 de mères anémiées et 200 de mères non anémiées) dans 3 maternités de la
région d‟Allada
1) Suivi de la femme enceinte : 2 consultations anténatales + visites d‟urgence +
accouchement, dont analyse du placenta
2) Suivi de l‟enfant : à l‟accouchement, 6 mois, 9 mois, 12 mois + visites
d‟urgence
• Indicateurs
palustres
• Indicateur des
niveaux de fer
• essai clinique comparant
l’efficacité du TPI SP (1500/ 75
mg par dose) vs. méfloquine
(15 mg / kg)
Etude MiPPAD (Malaria in pregnancy preventive alternative drugs)
• étude ancillaire de MiPPAD sur
l‟anémie, ses causes et ses
conséquences
Etude APEC (Anemia in pregnancy: etiology and consequences)
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 5
Méthodologie II
Indicateurs palustres
• goutte épaisse positive
• parasitémie
Indicateur du niveau de fer
•ferritine sérique corrigée en fonction de: - la présence de Plasmodium
- l‟inflammation (CRP)
suivant la méta-analyse de Thurnham (Thurnham 2010)
Analyse statistique :
• Variables dépendantes : goutte épaisse positive, parasitémie
• Analyse univariée : seuil de signification pour analyse multivariée p-value≤0,2
• Modèles multiniveaux : données répétées avec intercept aléatoire au niveau
individuel
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 6
Objectif de l‟étude
Déterminer l’association entre les niveaux de fer et le paludisme chez le
jeune enfant, en fonction de:
- âge de l’enfant
- paludisme gestationnel
- facteurs socioéconomiques
- précipitations en tant qu’approximation du risque de piqûre
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 7
Méthodologie: suivi de l‟enfant
Visite 1: Naissance
1) Placenta : goutte épaisse
2) Examens : âge gestationnel (Ballard), poids, taille, état général, hémoglobine, ferritine, folate,
vitB12, CRP, helminthes, goutte épaisse
3) questionnaire de santé (mère)
Visites systématiques
à 6, 9, et 12 mois
1) Examens : poids, taille, état général, hémoglobine, ferritine, folate, vitB12, CRP, helminthes,
goutte épaisse
2) questionnaire de santé (mère)
Visites d’urgence
1) Examens
2) questionnaire de santé
Naissance 6 mois 9 mois 12 mois
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 8
Caractéristiques des enfants à la naissance
Indicateurs cliniques et biologiques à l’accouchement Moyenne ou
Proportion(IC 95%)
Sexe des enfants Filles : 207 (53,1%)
Garçons: 183 (46,9%)
Age gestationnel à la naissance, score de Ballard (semaines) 38,1(37,8; 38,4)
Poids (g) 3033,5(2992; 3075)
Petit poids à la naissance (%)(poids à la naissance<2500g) 9(6,2; 11,9)
Paludisme placentaire (%) 10,9(7,8; 13,9)
Hémoglobine (g/dl) 13,9(13,69; 14,1)
Ferritine sérique corrigée sur l’inflammation (ng/ml) 182,6(165,5; 199,7)
IC 95% = Intervalle de confiance à 95%
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 9
Indicateurs cliniques et biologiques des enfants pendant le suivi
Indicateurs 6 mois (n=327) 9 mois (n=325) 12 mois (n=324)
Moyenne ou
Proportion(IC 95%)
Moyenne ou
Proportion(IC 95%)
Moyenne ou
Proportion(IC
95%)
Infections par P. falciparum (%) 12,06
(8,45; 15,68)
12,00
(8,28; 15,52)
12,34
(8,70; 15,99)
Densité parasitaire (nb/mm3) 6960,862
(1869,05; 12052,19)
18392,52
(4791,55; 31993,49)
9794,40
(2764,46; 16824,35)
Hémoglobine (g/dl) 10,22
(10,06; 10,39)
10,29
(10,13; 10,45)
10,38
(10,21; 10,55)
Anémie (%)(Hb<11g/dl) 66,99
(61,74; 72,23)
69,81
(64,65; 74,96)
64,86
(59,54; 70,17)
Anémie sévère (%)(Hb<8 g/dl) 7,05
(4,19; 9,90)
5,19
(2,70; 7,69)
6,70
(3,92; 9,50)
Ferritine sérique corrigée sur l’inflammation
(ng/ml)
60,46
(50,76; 70,15)
45,54
(38,43; 52,65)
43,62
(35,04; 52,19)
Carence en fer (%)(ferritine sérique
corrigée<15ng/ml)
16,09
(8,21; 23,97)
29,63
(20,88; 38,38)
34,28
(25,06; 43,52)
IC 95% CI= Intervalle de confiance à 95%; Hb: Hémoglobine
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 10
Facteurs de risque d‟avoir une goutte épaisse positive pendant la 1ère année de vie
- Intercept aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge de l’enfant.
- Analyse de 746 gouttes épaisses (329 enfants).
2,77
4,37
1,14
1,06
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9
Odds ratio ajusté
Ferritine corrigée par l‟inflammation, p<0,001
Précipitations, p=0,14
Inflammation (CRP>5mg/l), p<0,001
Modèle ajusté sur le statut socio-économique, la présence d’helminthes et l’âge de l’enfant.
Statut socio-écinomic bas, p=0,14
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 11
Facteurs de risque d‟avoir une parasitémie par P. falciparum pendant la 1ère année de vie
- Intercept aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge de l’enfant.
- Analyse de 746 gouttes épaisses (329 enfants).
Modèle ajusté sur le statut socio-économique, la présence d’helminthes et l’âge de l’enfant.
Facteurs liés à l’enfant Estimateur beta
(IC 95%) valeur p
Ferritine corrigée sur l’inflammation (logarithme des µg/L) 0.38
(0.21; 0.55) <0,01
Processus inflammatoire (PCR>5mg/l) 0.69
(0.50; 0.88) <0,01
Facteurs liés à l’âge
Age 1-4 mois (réference)
Age 4-8 mois 0.27
(0.01; 0.52) 0.04
Age 8-12 mois 0.07
(-0.18; 0.32) 0.58
Facteurs démographiques et environnementaux
Statut socio-économique bas 0.13
(-0.08; 0.11) 0.78
Précipitations (mm) 0.01
(-0.01; 0.04) 0.28
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 12
Facteurs de risque de paludisme pendant la première
année de vie. Résumé des résultats
- Pas de différence dans l’incidence du paludisme entre les différentes périodes de
la première année de vie.
Des niveaux élevés de ferritine sérique sont associés à un risque de paludisme
accru et à une parasitémie plus élevée.
- Correction de la ferritine: Thurnham (Thurnham DI, Mccabe LD, Haldar S, Wieringa FT, Northrop-clewes CA, Mccabe
GP. Adjusting plasma ferritin concentrations to remove the effects of subclinical inflammation in the assessment of
iron deficiency: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010; 92: 546–555. PMID: 20610634)
- Multiplication par 0.76 si présence de Plasmodium sans inflammation, et par 0.53 en cas de présence de
Plasmodium et inflammation.
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 13
Discussion
- Discussion des résultats
Introduction Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 14
Facteurs de risque de paludisme pendant la première année de vie
Des niveaux élevés de feritine sont associés à un risque de paludisme accru
…malgré les bénéfices attendus des suppléments en fer chez l‟enfant
D‟après la littérature:
• La carence en fer est associée à une certaine protection contre le paludisme dans
certaines études Okebe 2011
• L‟association entre le fer et le paludisme diffère entre les essais cliniques avec des
mesures protectrices et les études observationnelles Okebe 2011
• Revue Cochrane: pas de différence significative de risque palustre entre les
enfants supplémentés et les enfants ayant reçu un placebo quand des mesures
de protection contre le paludisme ont été prises.
En l’absence de mesures protectrices, parasitémie significativement plus élevée
Okebe 2011
• Manque d‟études avec un suivi longitudinal Okebe 2011
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 15
Association entre fer et paludisme: comment l‟expliquer?
• Le fer inhibe la synthèse d‟oxyde nitrique
=> La cyto-toxicité des macrophages vis-à-vis de Plasmodium est altérée Weiss 1994
Par ailleurs, le fer non lié à la transferrine est associé à la sévérité du
paludisme Turner 1998, Kartikasari 2006, Hurrell 2010
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 16
Conclusion
- Conclusions
- Perspectives
Association entre les niveaux de fer et le risque palustre
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 17
Association entre les niveaux de fer et le risque palustre
Conclusions
L‟augmentation du risque de paludisme associée au fer est une question délicate en
raison de l‟augmentation des besoins en fer pendant la grossesse et l’enfance.
Contradiction entre les études sans mesures de protection importantes qui montrent
une augmentation du risque palustre lié à la supplémentation, et les essais cliniques qui
ne la confirment pas.
Manque d‟ études longitudinales sur la question.
Dans notre étude, les niveaux élevés de ferritine sont associés à une augmentation du
risque palustre et ceci malgré le TPI et l’usage de moustiquaires.
Importance d‘assurer une protection contre le paludisme lors de la
supplémentation
Introduction Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 18
Association entre les niveaux de fer et le risque palustre
Perspectives
Evaluation de l’efficacité de différentes doses de suppléments en fer dans les
régions d‟endémie palustre
Possibilité de supplémenter pendant la période pré-conceptionnelle?
Comparaison des bénéfices du fer donné comme traitement vs. prévention
Mise au point de marqueurs fiables du fer:
- WHO-CDC technical consultation for anemia assessment
- Gold standard: dosage du fer dans la moelle osseuse
Je vous remercie de votre attention
Contexte épidémiologique du paludisme chez la femme enceinte • 125 millions de grossesses seraient à risque de paludisme dans le monde; le
paludisme gestationnel contribuerait à environ 10.000 décès maternels par an Dellicour
2010
• Le paludisme gestationnel est associé à l‟anémie, au petit poids de naissance et à
la prématurité
• L
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 2
Nombre de cas de paludisme (P. falciparum ) par continent en 2007. Entre parenthèses, nombre de grossesses. Dellicour 2010.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 3
Contexte épidémiologique du paludisme gestationnel au Bénin
• Importance du
paludisme gestationnel
au Bénin :
Prévalence du paludisme
placentaire 11,3 % Huynh 2011
Transmission pérenne du
paludisme
• Prévalence de l‟anémie
gestationnelle au Bénin
> 60 %
• Etiologie multifactorielle Ouédraogo 2013
carence en fer
infections helminthiques
paludisme gestationnel
Stratégies préventives de prise en charge pendant la grossesse :
1. Traitement préventif intermittent (TPI) contre le paludisme pendant la
grossesse
2. Suppléments en fer
3. Traitement anti-helminthique
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 4
Stratégies préventives de prise en charge pendant la
grossesse au Bénin
1. Traitement préventif intermittent (TPI) contre le paludisme pendant la
grossesse
• 2 doses de sulfadoxine-pyrimethamine (1500 / 75 mg)
• à partir de la 15ème semaine de gestation
2. Suppléments en fer et acide folique
• 200 mg de sulfate ferrique / jour remis à la 1ère consultation anténatale jusqu‟à 45 jours
après la naissance
• 5 mg d‟acide folique / jour
3. Traitement anti-helminthique
• 600 mg d‟albendazole (200 mg en 2 prises de 100mg / jour; 3 jours)
Pas de données sur l’observance de la supplémentation en fer et du
traitement anti-helminthique, mais observance de 30-40 % du TPI (OMS)
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 5
Problématique de l‟étude I (femme enceinte)
• Le paludisme gestationnel
est associé, entre autres, à un
risque accru d‟anémie
gestationnelle WHO 2014
• Pour traiter l‟anémie
gestationnelle, l‟OMS
recommande des suppléments
de fer systématiques
• La carence en fer est liée à une certaine protection contre le risque palustre
chez la femme enceinte Sangaré 2014
1. Analyser l’association entre les niveaux de fer et le paludisme pendant
la grossesse dans le contexte du TPI
2. Déterminer leur association avec le paludisme chez le nourrisson
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 25
Facteurs de risque de paludisme pendant la grossesse
Des niveaux élevés de ferritine sont associés au paludisme gestationnel
…malgré les bénéfices attendus des suppléments en fer chez la femme enceinte
D‟après la littérature:
• Les femmes enceintes carencées en fer sont à moindre risque de paludisme
(sang périphérique ou paludisme placentaire) Sangaré 2014, Kabyemela 2008
• Mais les essais cliniques ne montrent pas d’augmentation de risque liée aux
suppléments en fer Sangaré 2014
• Dans la plupart des études le fer est déterminé uniquement à l’inclusion et/ou à
l’accouchement Sangaré 2014
• Données insuffisantes pour établir un potentiel excès de risque lié aux
niveaux de fer ou aux suppléments en fer Sangaré 2014
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 37
Facteurs de risque de paludisme pendant la grossesse.
Valorisation: articles publiés
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 10
Objectif 1 de l‟étude
1. Analyser l’association entre le niveau de fer et le paludisme pendant la
grossesse dans le contexte du TPI, en fonction de :
- régime de TPI
- moment de la prise du TPI
- facteurs socioéconomiques
- quantité de précipitations en tant qu’approximation du risque de piqûre
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 35
Association entre l„intervalle entre les doses de TPI et le paludisme pendant la
première année de vie
Conclusions
•Le paludisme gestationnel a un effet sur le paludisme des enfants;
les interventions préventives contre le paludisme gestationnel, comme le TPI ont un
effet symétrique.
Il est d’autant plus important d’optimiser l’observance du TPI.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 11
Méthodologie: suivi de la femme enceinte
Visite1: Inclusion:
1) Examens:
- âge gestationnel
-poids, taille, état général
-hémoglobine, ferritine, folate, vitB12, CRP,
helminthes, goutte épaisse
2) Traitement: TPI, fer et acide folique,
albendazole
3) questionnaire de santé et socio-
économique
Visite 2:
1) Examens
2) Traitement: TPI
3) Questionnaire de santé
Visites d’urgence
1) Examens
2) Questionnaire de santé
Critères d’inclusion: 16-28 semaines d‟aménorrhée, VIH-, pas de suppléments en fer
ou acide folique, résidant <10 km
Accouchement
1) Examens
2) Questionnaire de santé
3) Examen du placenta
D’après des statistiques de l’OMS, en 2013, il y aurait eu 198 millions de cas de paludisme, dont 584.000 décès.
Inclusion: 1ère
dose TPI 2ème dose TPI Accouchement 1 mois
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 13
Facteurs de risque d‟avoir une goutte épaisse positive pendant la grossesse
- Intercept aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge gestationnel.
- Analyse de 2227 gouttes épaisses (826 femmes)
1,75
5,41
0,37
0,64
0,95
0,82
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8
Odds ratio ajusté
Ferritine corrigée par l‟inflammation, p<0,001
Folate, p=0,002
Age gestationnel, p=0,001
Age de la mère, p<0,001
Statut socio-économique élevé, p=0,02
Inflammation
(CRP>5mg/l), p<0,001
Modèle ajusté sur le régime de TPI, les précipitations, la présence d’helminthes et l’âge
maternel au carré.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 31
Forces de l‟étude
Suivi d„une cohorte prospective de couples mère-enfant pendant la plus
grande partie de la grossesse et la première année de vie
Grande diversité des mesures, ce qui permet d‟obtenir des résultats pendant
les différentes périodes de la grossesse et de la première année en prenant
en compte les différents saisons de transmission
Nombre important d’indicateurs pendant le suivi: cliniques, obstétricaux,
socio-économiques, biologiques, précipitations
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 15
Facteurs de risque de paludisme pendant la grossesse
Résumé des résultats
- des niveaux bas de folate,
- un processus inflammatoire en cours,
- un statut socio-économique bas et un
- jeune âge de la mère
- Pas de différence entre les deux régimes de TPI (goutte épaisse,
parasitémie).
Des niveaux élevés de ferritine sérique sont associés à un risque
accru de paludisme gestationnel, ainsi que
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 24
Résultats
Des niveaux élevés de ferritine sérique sont associés à un risque
accru de paludisme gestationnel.
Des niveaux élevés de ferritine sérique sont associés à un
risque de paludisme accru et à une parasitémie plus élevée
chez l’enfant.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Conclusion 28
Facteurs de risque de paludisme pendant la première année de vie
Un intervalle long entre les prises de TPI de la mère est associé à un moindre
risque de paludisme pendant la première année de vie de l’enfant.
D‟après la littérature:
• Le paludisme placentaire a été fréquemment lié au paludisme chez l’enfant Le Hesran
1997, Le Port 2012
• Les enfants nés d‟une mère ayant eu un épisode palustre pendant le 3ème trimestre de
grossesse avaient un risque accru d’infection ou d’épisode palustre Borgella 2013
• Phénomène de tolérance immunitaire?
• Susceptibilité accrue des enfants envers des parasites avec les mêmes antigènes
auxquels ils avaient été exposés in utero Dechavanne 2013
Ceci correspondrait à une exposition moindre du foetus au parasite.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 29
Limites de l‟étude I
Biais de sélection potentiel des nouveau-nés: pas de différence significative
selon le statut hématologique de la mère à l’accouchement.
Taux de perdus de vue chez les enfants 19% (76/400). Résultats inchangés après
imputation multiple.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 36
Dans le contexte des nouvelles recommandations de l‟OMS, intérêt d‟optimiser le
calendrier et la durée du TPI pour assurer une protection optimale contre le
paludisme gestationnel, le paludisme placentaire, le petit poids à la naissance.
Association entre l‘écart entre les doses de TPI et le paludisme pendant la
première année de vie
Perspectives
Dans les études ultérieures, intérêt de prendre en compte les parasitémies
sub-microscopiques entre les prises de TPI.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 38
Facteurs de risque de paludisme pendant la grossesse.
Valorisation: articles sous révision, soumis, communications lors
des congrès internationaux
• Articles sous révision:
• “Malaria and iron, the dangerous liaisons?”, Nutrition reviews, sous révision.
• “Elevated blood lead levels are associated with reduced risk of malaria in Beninese infants”, Plos One,
sous révision.
• “IPTp and iron levels are associated with increased malaria risk during the first year of life in Benin”,
Pediatrics, sous révision.
• Communications dans des congrès internationaux:
• “Iron levels are associated with increased placental malaria and increased malaria risk during the first
year of life in Benin”, ECTMH 2013, Copenhaguen.
• “Elevated blood lead levels are associated with reduced risk of malaria in Beninese infants”, Meeting of
the ASTMH 2014, NOLA.
• “IPTp and iron levels are associated with increased malaria risk during the first year of life in Benin”,
Meeting of the ASTMH 2014, NOLA.
• “High folate levels are are not associated to increased risk of malaria but to reduced anemia rates in the
context of high dosed folate supplements and SP-IPTp in Benin”, Meeting of the ASTMH 2015,
Philadelphia.
• Reconnaissances:
• Prix de l‟EHESP à la meilleure communication Journées Doctorales 2014
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 12
Indicateurs de paludisme, niveaux de fer et de folate pendant la grossesse
Paramètres TPI 1
(n=932)
TPI 2
(n=906)
Accouchement
(n=858)
Goutte épaisse positive 143
(15,34%)
35
(3,86%)
82
(9,56%)
Parasitémie par P. falciparum (parasites/µl) 382,40
(143,96; 620,84)
214,09
(36,19; 392,00)
3098,82
(1013,53; 5184,12)
Hémoglobine (g/dl) 10,30
(10,22; 10,38)
10,50
(10,43; 10,57)
11,16
(11,07; 11,26)
Anémie (Hb <11 g/dl) 636
(68,24%)
589
(65,01%)
346
(40,37%)
Ferritine (ng/ml) 36,99
(34,24; 39,73)
25,10
(23,05; 27,14)
60,19
(54,58; 65,80)
Carence en fer
(ferritine<30 ng/ml et CRP<=8.2 mg/l ou bien
ferritine<70 ng/ml et CRP>8.2 mg/l)
277
(33,09%)
359
(44,16%)
183
(23,11%)
Age gestationnel (semaines) 22,15
(21,90; 22,41)
28,85
(28,60; 29,09)
39,51
(39,34; 39,68)
Pour les variables continues la moyenne est suivi de l'intervalle de confiance à 95%. Pour les variables catégorielles, l'effectif est
suivi du %. TPI: traitement préventif intermittent
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 30
Limites de l‟étude II
Fréquence insuffisante du
dépistage maternel
Sous-déclaration des épisodes
palustres par la mère
Non prise en compte des parasitémies
sub-microscopiques
} Sous-déclaration
du paludisme
gestationnel?
Manque de sensibilité
du diagnostic
parasitologique?
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Conclusion 14
Facteurs de risque associés à la parasitémie par P. falciparum pendant la grossesse
- Intercept aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge gestationnel.
- Analyse de 2227 gouttes épaisses (826 femmes)
Modèle ajusté sur le régime de TPI, les précipitations, la présence d’helminthes et l’âge maternel
au carré.
Facteur Estimateur beta
(95% CI) Valeur-P
Ferritine corrigée sur l’inflammation
(logarithme des µg/l)
0,22
(0,18; 0,27) <0,001
Processus inflammatoire (CRP>5mg/l) 0,62
(0,53; 0,71) <0,001
Folate (Logarithme de ng/ml) -0,23
(-0,37; -0,08) 0,002
Age gestationnel (semaines) -0,01
(-0,01; -0,002) 0,01
Age de la mère (ans) -0,15
(-0,21; -0,09) <0,001
Statut socio-économique élevé -0,05
(-0,09; -0,01) 0,01
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 41
Caractéristiques de la cohorte de femmes enceintes en fonction de la parité
Caractéristique Primigravidae
(n=172, 18,45%)
Secundigravidae
(n=187, 20,06%)
Multigravidae
(n=573, 61,48%) valeur p
Age, ans 20,10
(19,74; 20,46)
22,29
(21,80; 22,79)
28,77
(28,38; 29,16) <0,001
IMC avant la grossesse (kg/m2) 20,41
(19,98; 20,84)
20,66
(20,18; 21,13)
21,35
(21,02; 21,68) 0,01
régime de TPI
SP 56
(32,56%)
64
(34,22%)
198
(34,55%) 0,89
MQ 116
(67,44%)
123
(65,78%)
375
(65,45%) 0,89
Nombre de gouttes épaisses positives
pendant la grossesse
0,84
(0,63; 1,05)
0,86
(0,63; 1,09)
0,32
(0,24; 0,40) 0,42
Paludisme placentaire 20
(15,27%)
20
(13,42%)
28
(5,97%) 0,001
Petit poids à la naissance (poids<2500g) 31
(18,02%)
20
(10,70%)
43
(7,50%) <0,001
Pour les variables continues la moyenne est suivi de l'interval de confiance à 95%. Pour les variables catégorielles, l'effectif est
suivi du %. IMC: Index de masse corporelle. TPI: traitement préventif intermittent
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 42
Nuage de points entre parasitémie et ferritine corrigée chez les mères
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 43
Nuage de points entre parasitémie et ferritine corrigée chez les enfants
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 43
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 43
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 43
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Conclusions Perspectives 43
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 44
Facteurs de risque d‟avoir une goutte épaisse positive pendant la grossesse chez
les femmes carencées (ferritine<30 µg/l et PCR<=8.2 mg/l ou bien ferritine<70 µg/l et PCR>8.2 mg/l)
- Intercepte aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge gestationnel.
- Analyse de 1605 gouttes épaisses de 747 femmes
18
15
12
9
6
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10
Odds ratio ajusté
Ferritine corrigée par l‟inflammation, valeur p=0,86
Folate, valeur p=0,43
Age gestationnel valeur p=0,27
Age de la mère valeur p=0,03
Statut socio-économique élevé valeur p=0,16
Inflammation (PCR>5mg/l) valeur p<0,001
Modèle ajusté sur le régime de TPI, la pluie, la présence d’helminthes et l’âge maternel au carré.
Chez les femmes carencées, seulement l’inflammation et l’âge persistent
en tant que facteurs de risque
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 45
Facteurs de risque de paludisme placentaire
- Régression logistique. Analyse de 689 placentas. Pseudo R2= 0,43
15
12
9
6
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9
Odds ratio ajusté
Ferritine corrigée par l‟inflammation à l‟accouchement, valeur p<0,001
Folate à la visite du TPI 2, valeur p=0,03
Age de la mère valeur p=0,06
Nombre total de gouttes épaisses positives
de la mère pendant la grossesse valeur p=0,02
Inflammation (PCR>5mg/l) valeur p<0,001
Modèle ajusté sur le statut socio-économique et l’âge de la mère
L‟occurrence du paludisme gestationnel, mais aussi des niveaux élevés de fer ainsi
que des niveaux bas de folate et la présence d‟un processus inflammatoire sont
associés au paludisme placentaire.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 46
Facteurs de risque de petit poids à la naissance
- Régression logistique. Analyse du poids de 763 placentas. Pseudo R2= 0,11. IMC: Index de masse corporelle
Ferritine maternelle corrigée par l‟inflammation à l‟accouchement, valeur p<0,001
Ferritine corrigée par l‟inflammation à la visite du TPI 2, valeur p=0,01
Age gestationnel à la première dose de TPI valeur p<0,001
Goutte épaisse positive à la visite du TPI2 valeur p=0,02
IMC maternel valeur p=0,06
Modèle ajusté sur le statut socio-économique.
L‟occurrence du paludisme gestationnel à la dernière visite avant la naissance, mais
aussi une prise précoce dans la grossesse de la première dose de TPI ainsi que des
niveaux élevés de fer sont associés à un petit poids à la naissance.
15
12
9
6
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9
Odds ratio ajusté
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 47
Facteurs de risque de paludisme pendant la grossesse.
Résumé des résultats
- Des niveaux bas de folate, un bas statut socio-économique et un jeune âge sont
associés à un risque accru de paludisme gestationnel.
- Le paludisme gestationnel a un effet sur le paludisme placentaire et le petit poids à
la naissance.
- Le TPI a un effet sur le risque de petit poids à la naissance.
- Pas de différence de l‟occurrence ou la parasitémie entre les deux régimes de TPI.
- Plus d‟épisodes en début de grossesse.
Des niveaux élevés de fer sont associés au paludisme gestationnel, à une
parasitémie plus importante, au paludisme placentaire et à un petit poids à la
naissance.
- Néanmoins, ils ne constituent pas de facteur de risque chez les femmes carencées
en fer.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 50
Facteurs de risque palustre pendant le suivi. Résultats des enfants en fonction
des niveaux de fer
Modèle multiniveaux sur les
gouttes épaisses
Modèle multiniveaux sur la
parasitémie par P,falciparum
Facteur OR ajusté (IC
95%) valeur p
Estimateur beta(IC
95%) valeur p
Facteurs liés à l’enfant
Ferritine corrigée sur l’inflammation (logarithme de µg/L) 1er quartile réference réference
Ferritine corrigée sur l’inflammation 2ème quartile 3,28 (1,20; 8,96) 0,02
0,06 (-0,26; 0,38) 0,73
Ferritine corrigée sur l’inflammation 3eme quartile 4,53 (1,75; 11,77)
<0,01 0,35 (0,03; 0,66) 0,03
Ferritine corrigée sur l’inflammation 4eme quartile 6,16 (2,40; 15,81)
<0,01 0,55 (0,24; 0,87) <0,01
Processus inflammatoire en cours (PCR>5mg/l) 4,37 (2,44; 7,80)
<0,01 0,76 (0,51; 1,01) <0,01
Facteurs liés à la grossesse
Durée du TPI (nombre de jours entre les doses) 0,88 (0,78; 0,99) 0,04
-0,06 (-0,10; -0,01) 0,01
Test positif de Kato-katz test de la mère à l’accouchement 0,96 (0,24; 1,68) <0,01
Folate de la mère à l’accouchement (Logarithme de ng/mL) 0,32 (-0,02; 0,65) 0,06
Facteurs démographiques et environnementaux
Bas statut socio-économque 1,16 (0,87; 1,55) 0,32
0,12 (0,004; 0,23) 0,04
Pluie (mm) 1,06 (0,99; 1,12) 0,06
0,03 (-0,004; 0,07) 0,08
- Intercepte aléatoire au niveau individuel et pente aléatoire au niveau de l’âge de l’enfant.
- Analyse de 746 gouttes épaisses de 329 enfants.
- Ajustés sur l’âge et la présence d’helminthes de l’enfant.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 50
Suivi pendant la grossesse
1623 pregnant women screened
(MiPPAD trial)
1008 pregnant women included
1005 pregnant women for follow-up (ANV1)
615 pregnant women not included
-108 refusals
-262 gestational age >28 weeks
-14 HIV positive
-195 non resident in the study area
-34 allergy to SP or MQ
-2 Halofantrine intake
978 pregnant women at IPTp intake
941women at delivery
3 pregnant women excluded
(protocol violation)
-1 fibroma
-1 gestational age >28 weeks
-1 HIV positive
Between ANV1 and ANV2
-16 refusals
-7 lost to follow-up
-4 migrations
Between ANV2 and delivery
-17 refusals
-4 lost to follow-up
-16migrations
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 50
Suivi pendant la première année de vie
400 newborns
353 until 6 months
47 way-out before 6 months
•18 refusals
•13 deaths
•12 migrations
•4 lost to follow-up
12 way-out between 6 and 9 months
•6 refusals
•2 deaths
•4 migrations
341 until 9 months
17 way-out between 9 and 12 months
•8 refusals
•1 deaths
•7 migrations
•1 lost to follow-up
324 until 12 months
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Les indicateurs du fer:
La ferritine
L´hepcidine
Le groupe consultif OMS
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
La ferritine
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Fonctions de la ferritine La ferritine est une protéine permettant le stockage du fer. Elle joue un rôle clé dans son métabolisme,
permettant de réguler l'absorption intestinale du fer en fonction des besoins de l'organisme. Elle a ainsi
une fonction de réserve et de détoxication du fer. Le dosage de la ferritine plasmatique est le reflet des
réserves tissulaires mobilisables. Son dosage permet d'évaluer les réserves en fer et ainsi de dépister
précocement une carence en fer ou à l'opposé d'apprécier une remontée des réserves lors d'un
traitement par supplémentation ferrique.
On la trouve dans le colostrum et la protéine de petit-lait, et semble jouer des rôles biologiques très
divers et est considérée comme la première ligne de défense immunitaire de l‟organisme. Par sa très
forte affinité avec le fer, elle favorise son absorption par la muqueuse intestinale des nouveau-nés.
Elle a également des propriétés antibactériennes, antivirales, antifongiques, anti-inflammatoires,
antioxydantes et immunomodulatrices.
Function
Iron storage
Ferritin serves to store iron in a non-toxic form, to deposit it in a safe form, and to transport it to areas
where it is required.[12] The function and structure of the expressed ferritin protein varies in different
cell types. This is controlled primarily by the amount and stability of mRNA. mRNA concentration is
further tweaked by changes to how it is stored and how efficiently it is transcribed.[6] The presence of
iron itself is a major trigger for the production of ferritin,[6] with some exceptions (such as the yolk
ferritin of the gastropod Lymnaea, which lacks an iron-responsive unit).[8]
Free iron is toxic to cells as it acts as a catalyst in the formation of free radicals from reactive oxygen
species via the Fenton Reaction.[13] Hence vertebrates evolve an elaborate set of protective
mechanisms to bind iron in various tissue compartments. Within cells, iron is stored in a protein
complex as ferritin or hemosiderin. Apoferritin binds to free ferrous iron and stores it in the ferric state.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Fonctions de la ferritine
As ferritin accumulates within cells of the reticuloendothelial system, protein aggregates are formed as
hemosiderin. Iron in ferritin or hemosiderin can be extracted for release by the RE cells although
hemosiderin is less readily available. Under steady state conditions, the serum ferritin level correlates
with total body iron stores; thus, the serum ferritin FR5Rl is the most convenient laboratory test to
estimate iron stores.
Because iron is an important mineral in mineralization, ferritin is employed in the shells of organisms
such as molluscs to control the concentration and distribution of iron, thus sculpting shell morphology
and colouration.[14][15] It also plays a role in the haemolymph of the polyplacophora where it serves to
rapidly transport iron to the mineralizing radula.[16]
Ferroxidase activity
Vertebrate ferritin consists of two or three subunits which are named based on their molecular weight:
L "light", H "heavy", and M "middle" subunits. The M subunit has only been reported in bullfrogs. In
bacteria and archaea, ferritin consists of one subunit type.[17] H and M subunits of eukaryotic ferritin
and all subunits of bacterial and archaeal ferritin are H-type and have ferroxidase activity, which is the
conversion of iron from the ferrous (Fe2+) to ferric (Fe3+) forms. This limits the deleterious reaction
which occurs between ferrous iron and hydrogen peroxide known as the Fenton reaction which
produces the highly damaging hydroxyl radical. The ferroxidase activity occurs at a diiron binding site
in the middle of each H-type subunits.[17][18] After oxidation of Fe(II), the Fe(III) product stays
metastably in the ferroxidase center and is displaced by Fe(II),[18][19] a mechanism that appears to be
common among ferritins of all three kingdoms of life.[17] The light chain of ferritin has no ferroxidase
activity but may be responsible for the electron transfer across the protein cage.[20]
Immune response
Ferritin concentrations increase drastically in the presence of an infection or cancer. Endotoxin is an
up-regulator of the gene coding for ferritin, thus causing the concentration of ferritin to rise. By
contrast, organisms such as Pseudomonas, although possessing endotoxin, cause serum ferritin
levels to drop significantly within the first 48 hours of infection. Thus, the iron stores of the infected
body are denied to the infective agent, impeding its metabolism.[21]
Stress response
The concentration of ferritin has been shown to increase in response to stresses such as anoxia;[22]
this implies that it is an acute phase protein.[23]
Mitochondria
Mitochondrial ferritin has many roles pertaining to molecular function. It participates in ferroxidase
activity, binding, iron ion binding, oxidoreductase activity, ferric iron binding, metal ion binding as well
as transition metal binding. Within the realm of biological processes it participates in oxidation-
reduction, iron ion transport across membranes and cellular iron ion homeostasis.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Fonctions de la ferritine
Immune response
Ferritin concentrations increase drastically in the presence of an infection or cancer. Endotoxin is an
up-regulator of the gene coding for ferritin, thus causing the concentration of ferritin to rise. By
contrast, organisms such as Pseudomonas, although possessing endotoxin, cause serum ferritin
levels to drop significantly within the first 48 hours of infection. Thus, the iron stores of the infected
body are denied to the infective agent, impeding its metabolism.[21]
Stress response
The concentration of ferritin has been shown to increase in response to stresses such as anoxia;[22]
this implies that it is an acute phase protein.[23]
Mitochondria
Mitochondrial ferritin has many roles pertaining to molecular function. It participates in ferroxidase
activity, binding, iron ion binding, oxidoreductase activity, ferric iron binding, metal ion binding as well
as transition metal binding. Within the realm of biological processes it participates in oxidation-
reduction, iron ion transport across membranes and cellular iron ion homeostasis.
Ferritin values normal range
60
• Female: 12-150 ng/mL (NIH)
• Men 18-270 nanograms per milliliter (ng/mL) Women 18-160 ng/mL Children (6 months to 15 years) 7-
140 ng/mL Infants (1 to 5 months) 50-200 ng/mL Neonates 25-200 ng/mL
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Serum ferritin correction and iron deficiency
• Serum ferritin (SF) was corrected according to inflammation following the
procedure inspired by the meta-analysis by Thurnham (Thurnham 2010), i.e.
1) in infants SF was multiplied by 0.97 in the presence of Plasmodia without
inflammation, SF was multiplied by 0.84 in the absence of Plasmodia infection
but within an ongoing inflammatory process, and finally SF was multiplied by
0.3 in case of concurrent Plasmodia infection and inflammation.
2) in mothers SF was multiplied by 0.76 in the presence of Plasmodia without
inflammation, and SF was multiplied by 0.53 in case of inflammation
•In mothers iron deficiency was determined as Sangaré: if ferritine<30 &
crp<=8.2
or if ferritin<70 & crp>8.2 .
Other definition: <15 µg/L
•In infants iron deficiency according to WHO if ferritine <12 µg/L
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Iron markers
• The joint WHO-CDC Technical Consultation for iron assessment selected 5 different indicators as good iron
markers: haemoglobin, mean cell volume (MCV), serum transferrin receptor (sTFR) concentration, serum
ferritin concentration, and red cell protoporphyrin (measured by the zinc protoporphyrin/haemoglobin ratio
(ZPP:H)35,36.Hemoglobin is deeply useful in the monitoring of health status and its determination is easy to
realize on the field. Although it is a basic fundamental haematological indicator, it is not specific as an iron
marker because of the multiple causes of anaemia and the physiological variations with regard to sex, age or
ethnicity. MCV accuracy is limited in the context of thalassemia and malaria as inflammation modifies
significantly its values. sTFRis also influenced by the haemolysis of malaria, and its determination method is
not always standardized nor cost-effective37.
• Serum ferritin is a precise indicator of iron storages in healthy individuals and it can be corrected according to
other inflammation proteins. In an iron supplementation study, Doherty et al. compared the erythrocyte
incorporation of oral iron supplement in 37 Gambian children 8 to 36 months old after malaria treatment, to
supplemented control children with IDA but no recent malaria38. The non-malaria control children showed
progressively increased serum ferritin whereas in the post-malarial children serum ferritin levels were
decreased and they became similar in both groups only by day 15 and 30. This is thought to be due to the
normalization of the immune response following the malaria treatment16. Indeed serum ferritin is an acute
phase protein.
• Serum ferritin and ZPP:H ratio are the indicators used most frequently used for iron assessment. The chelation
of ferrous iron by protoporphyrin is the final step for the heme synthesis. In iron deficiency zinc is chelated as
iron is not available and ZPP formation is decreased. In the iron-deficient parasitized RBC, the increased ZPP
could bind to heme crystals, and inhibit the formation of hemozoinin12. Longstanding inflammation processes,
thalassaemia, and asymptomatic P. Falciparumparasitemia might also show elevated ZPP:H ratios, and
consequently be erroneously associated to iron deficiency26. For this reason Oppenheimer suggested that the
benefit of iron supplementation in the Pemba sub-study might be due to the selection of individuals who were
thalassemic or sickle cell carriers (WHO/UNICEF/IVACG Innocenti Conference on Micronutrients and Health:
Emerging Issues Related to Supplementation, 2005). In addition there is no standardized corrections applicable
to ZPP:H ratios in the context of long-term inflammation processes. Finally high lead levels interfere with
ZPP:H, and polluted regions frequently overlap with malaria endemic settings. However the impact of
inflammation on ZPP:H is not as important as on serum ferritin.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Hepcidine
• A novel marker has recently emerged as an alternative indicator: hepcidin. Hepcidin is a peptide hormone
which plays a crucial role in iron regulation and is determinant in the malaria infection process. Hepcidin
binds ferroportin39, it increases in response to inflammation and blocks iron entry into the plasma. It has
been proposed as a good marker for iron levels, especially because it might be up-regulated after malaria
episodes compared to other markers of iron-deficiency16. Therefore it might be possible to distinguish
between iron-deficiency and malaria related anaemia. Albeit its significant association with
parasitemia41,42, hepcidin has demonstrated a non-linear biphasic association with anaemia in the context
of malaria. Indeed in Kenya it was increased on admission at hospital for P. falciparum malaria and was
significantly associated with parasite density, but hepcidin levels were very low in severe malaria
anaemia42. In addition its accuracy as an iron marker has been recently questioned as it has been shown
that it is associated with the anti-inflammatory response but not with iron or anaemic status in malaria
among Nigerian children44. Hence, further studies with more statistical power should be encouraged to
ascertain its utility as an iron marker.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Reviews
66
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Table 1. Influence of maternal parasitemia on malaria in infants
Cohort Time
period Transmission setting
Malaria
prevention
strategy
Treatmen
t drug
regime
Proportion
of maternal
peripheral
parasitemia
at delivery
Proportio
n of
placental
parasitem
ia
Proportio
n of
neonatal
parasitem
ia
Infant follow-
up period
Median time to first
parasitemia (days, min, max) Association of infant malaria with PAM
Early infant
parasitemia
<3 months
Tori
Bossito2
2,33
(Benin)
2007-
2008
Perennial with seasonal
peaks
(400 infective mosquito
bites each year)
SP AL 11% 0.83% 12 months PM+: 34 (4-83);
PM-: 43 (4-85)
ITN:AOR=2.13 (1.24–3.67)
No ITN: AOR=1.18 (0.60–2.33) 20.3%
Mono39
(Benin)
2008-
2010
Mesoendemic (1-35
bites/person/year) SP
Quinine or
SP 3.67% 12 months
PAM+: 362 (18-390)
PAM-: 365 (64-449)
PAM during the 3rd trimester of pregnancy:
AOR= 4.6 (1.7; 12.5)
PAM during the 1st and 2nd trimesters non
significant
* data from a reference article
**the association between placental malaria and malaria in the child was only statistically significant for children who were randomized to receive the sulphadoxine-pyrimethamine intervention (AHR=3 (1.5-6))
***Analysis of the effect of IPTp on parasitemia of the offspring was performed for 882 women of this cohort. Among them, 21.6% received no IPTp, 42% one dose, and 36.4% two or more doses.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Table 2: Iron indicators selected by the WHO-CDC Technical Consultation for iron assessment
Indicator Refers to Threshold values (venous blood of
persons residing at sea level)
Other valuable information
Hemoglobin Anaemia For anaemia:
children aged 6 months to 6 years:
11g/100ml
children aged 6–14 years: 12g/100ml
adult males: 13g/100ml
adult females, non-pregnant: 12g/100ml
adult females, pregnant: 11g/100ml
The assessment of hemoglobin alone can provide
only a rough estimate of the likely prevalence of
iron deficiency anaemia (IDA). The absence of a
consistent standard for identifying iron
deficiency contributes to confound the analyses
on the relationship between anaemia and IDA
prevalence rates
Zinc
protoporphyrin
(ZPP)
Iron deficient
erythropoiesis
>70-80 µmol/mol for infants In the last step in hemoglobin synthesis, the
enzyme ferrochetalase inserts iron. A lack of iron
available to ferrochetalase during the early stages
of iron deficient erythropoiesis results in a
measurable increase in the concentration of zinc
protoporphyrin, as trace amounts of zinc are
incorporated into protoporphyrin instead.
The normal ratio of iron to zinc in
protoporphyrin is about 30 000:1.
Thresholds for ZPP vary between 40 and 70
µmol/ mol haem depending on whether the cells
have been washed before the assay or not
Mean cell volume
(MCV)
Red blood cell size,
anaemia
characteristics.
Microcytic anaemia
is a sign of iron
deficiency anaemia,
whereas macrocytic
anaemia indicates
deficiency of vitamin
B12 or folate
<67-81fl Even if MCV is used widely for the evaluation of
nutritional iron deficiency, low values are not
specific to iron deficiency, but they are also
found in thalassaemia and in about 50% of
people with anaemia due to inflammation
Transferrin
receptor in serum
(STR)
Inadequate delivery
of iron to bone
marrow and tissue
It is not possible to assign a single
threshold value that would be accurate
for all commercial kits. Approximately:
During severe beta thalassaemia the sTfR
concentration is>100 mg/l
During severe iron deficiency anaemia it
is >20–30 mg/l
sTfR is sensitive to erythropoiesis due to any
cause. Hence, it cannot be interpreted as an
indicator of solely iron deficiency erythropoiesis.
Its concentration increases in individuals with
stimulated erythropoiesis, such as haemolytic
anaemia and sickle cell anaemia. Indeed, acute or
chronic inflammation and the anaemia of chronic
disease, malaria, malnutrition, age and pregnancy
may modify significantly sTfR.
There is a lack of standardization between
different commercial kits for measuring the
concentration of transferrin receptor
Serum ferritin
(SF)
Iron deficiency.
SF is an iron storage
protein that provides
iron for haem
synthesis when
required.
Iron deficiency anameia:
SF concentration<12–15 µg/l.
Needs to be corrected upon inflammation. In
clinical malaria a high SF values result from the
destruction of red blood cells, an acute phase
response, suppressed erythropoiesis, and ferritin
released from damaged liver or spleen cells.
However, in “holo-endemic” settings, the
influence of parasite load on SF appears to be
restrained and reliable after correction.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Table 2: Iron indicators selected by the WHO-CDC Technical Consultation for iron assessment
Indicator Refers to Threshold values (venous blood of
persons residing at sea level)
Other valuable information
Hemoglobin Anaemia For anaemia:
children aged 6 months to 6 years:
11g/100ml
children aged 6–14 years: 12g/100ml
adult males: 13g/100ml
adult females, non-pregnant: 12g/100ml
adult females, pregnant: 11g/100ml
The assessment of hemoglobin alone can provide
only a rough estimate of the likely prevalence of
iron deficiency anaemia (IDA). The absence of a
consistent standard for identifying iron
deficiency contributes to confound the analyses
on the relationship between anaemia and IDA
prevalence rates
Zinc
protoporphyrin
(ZPP)
Iron deficient
erythropoiesis
>70-80 µmol/mol for infants In the last step in hemoglobin synthesis, the
enzyme ferrochetalase inserts iron. A lack of iron
available to ferrochetalase during the early stages
of iron deficient erythropoiesis results in a
measurable increase in the concentration of zinc
protoporphyrin, as trace amounts of zinc are
incorporated into protoporphyrin instead.
The normal ratio of iron to zinc in
protoporphyrin is about 30 000:1.
Thresholds for ZPP vary between 40 and 70
µmol/ mol haem depending on whether the cells
have been washed before the assay or not
Mean cell volume
(MCV)
Red blood cell size,
anaemia
characteristics.
Microcytic anaemia
is a sign of iron
deficiency anaemia,
whereas macrocytic
anaemia indicates
deficiency of vitamin
B12 or folate
<67-81fl Even if MCV is used widely for the evaluation of
nutritional iron deficiency, low values are not
specific to iron deficiency, but they are also
found in thalassaemia and in about 50% of
people with anaemia due to inflammation
Transferrin
receptor in serum
(STR)
Inadequate delivery
of iron to bone
marrow and tissue
It is not possible to assign a single
threshold value that would be accurate
for all commercial kits. Approximately:
During severe beta thalassaemia the sTfR
concentration is>100 mg/l
During severe iron deficiency anaemia it
is >20–30 mg/l
sTfR is sensitive to erythropoiesis due to any
cause. Hence, it cannot be interpreted as an
indicator of solely iron deficiency erythropoiesis.
Its concentration increases in individuals with
stimulated erythropoiesis, such as haemolytic
anaemia and sickle cell anaemia. Indeed, acute or
chronic inflammation and the anaemia of chronic
disease, malaria, malnutrition, age and pregnancy
may modify significantly sTfR.
There is a lack of standardization between
different commercial kits for measuring the
concentration of transferrin receptor
Serum ferritin
(SF)
Iron deficiency.
SF is an iron storage
protein that provides
iron for haem
synthesis when
required.
Iron deficiency anameia:
SF concentration<12–15 µg/l.
Needs to be corrected upon inflammation. In
clinical malaria a high SF values result from the
destruction of red blood cells, an acute phase
response, suppressed erythropoiesis, and ferritin
released from damaged liver or spleen cells.
However, in “holo-endemic” settings, the
influence of parasite load on SF appears to be
restrained and reliable after correction.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Les traitements
Pregnant women found to have a Hb concentration
below 110 g/L were treated according to the severity of
anemia (i.e., 200 mg oral ferrous sulfate two times per
day for mild or moderate anemia when Hb was
between 70 and 110 g/L) and referred to the tertiary
hospital of the district in case of severe anemia (Hb <
70 g/L).
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Treatment of anemia in pregnant women
Pour la supplémentation en fer chez la femme enceinte: un comprimé de 200 mg de
sulfate de fer et un comprimé de 5 mg d'acide folique pendant toute la grossesse et
45 jours après l'accouchement. Petit Bmol, je pense mais je ne suis pas sûr, un
comprimé de 200 mg de sulfate de fer contient 60 à 65 mg de fer élément
- Chez les enfants: Rien d'officiel par le ministère de la santé. Les supplémentations
dépendent des praticiens. Mais de façon générale et selon un consensus des
pédiatres du Bénin:
Fer: 10 mg/kg/jr pendant deux mois (à titre préventif) tous les 6 mois à partir de 6
mois d'âge jusqu'à 5 ans normalement.
Acide folique: 0,5 mg/kg/jr pendant deux mois (à titre préventif) tous les 6 mois à
partir de 6 mois d'âge jusqu'à 5 ans normalement.
Vitamine A: 100 000 UI en prise unique tous les 6 mois à partir de 6 mois d'âge,
puis 200 000 UI à partir de 12 mois d'âge jusqu'à 5 ans normalement.
Déparasitage: à partir de 9 mois, tous les 3 mois, basée sur l'administration de
mebendazole susp 100mg/5mL, 5mL x 2/jr pendant 3 jours renouvellable après 2
semaines avant l'âge de 2 ans. Après 2ans on peut utilisé l'albendazole (400mg en
prise unique renouvellable 2semaines plus tard)
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Traitement chez les enfants
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Le folate
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Fonctions du folate La vitamine B9, autre nom de l‟acide folique (folate, folacine ou vitamine M, acide pteroyl-L-
glutamique, pteroyl-L-glutamate et acide pteroylmonoglutamique), est une vitamine hydrosoluble.
L'acide folique est le précurseur métabolique d'une coenzyme, le tétrahydrofolate (FH4 ou THF6),
impliquée notamment dans la synthèse des bases nucléiques, purines et pyrimidines, constituant les
acides nucléiques (ADN et ARN) du matériel génétique. Le THF intervient également dans la synthèse
d'acides aminés tels que la méthionine, l'histidine et la sérine.
Un déficit en folates entraîne essentiellement une anémie qui se caractérise par une taille augmentée
des hématies (anémie macrocytaire) et l‟apparition de mégaloblastes dans la moelle osseuse (Anémie
mégaloblastique, terme restreint aux carences en vitamine B12 ou en folates).
Dans le traitement des anémies mégaloblastiques, l'acide folique et la vitamine B12 ont tous deux leur
place. Mais l'acide folique ne peut ni prévenir, ni guérir les complications touchant le système nerveux
central.
Il est admis d'autre part que la vitamine B12 catalyse la synthèse de la thymidine, substance
importante pour le métabolisme des nucléotides. La thymidine est formée à partir de la thymine, dont
la synthèse est catalysée par l'acide folique. C'est pour cette raison que l'acide folique est combiné à
la vitamine B12 pour le traitement des anémies normochromes macrocytaires de type
mégaloblastiques.
Les folates sont nécessaires à la division et au maintien cellulaire. Un apport est donc crucial pendant
les périodes de croissance accélérée, comme l'enfance et la grossesse. La supplémentation en folates
durant le premier trimestre de la grossesse diminuerait significativement le risque de certaines
malformations. Les recommandations actuelles sont une supplémentation de 0,4 mg en folates avant
la conception (au moins un mois avant et deux mois après) pour la prévention des anomalies de
fermeture du tube neural. Le dosage peut être réévalué à la hausse (5 mg) pour les femmes ayant des
antécédents d'AFTN (fente labiale8, anomalies de fermeture du tube neural9).
Cette supplémentation pourrait également diminuer, de manière faible, le risque de survenue d'une
malformation cardiaque grave10 ainsi que celui de la survenue de troubles du spectre autistique.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Niveaux physiologiques de folate dans la norme
Testing the folate level, which is also known as folic acid and vitamin B9,
is primarily used in the diagnosis of megaloblastic anemia.
The reference range of the plasma folate level varies by age, as follows[1] :
Adults: 2-20 ng/mL, or 4.5-45.3 nmol/L
Children: 5-21 ng/mL, or 11.3-47.6 nmol/L
Infants: 14-51 ng/mL, or 31.7-115.5 nmol/L
The reference range of the red blood cell (RBC) folate level also varies by
age, as follows[1] :
Adults: 140-628 ng/mL, or 317-1422 nmol/L
Children: Over 160 ng/mL, or over 362 nmol/L
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l‟enfant Discussion Perspectives 48
Indicateurs de folate pendant la grossesse
Paramètres TPI 1
(n=932)
TPI 2
(n=906)
Accouchement
(n=858)
Age gestationnel (semaines) 22,15
(21,90; 22,41)
28,85
(28,60; 29,09)
39,51
(39,34; 39,68)
Folate (ng/mL) 9,52
(9,12; 9,91)
10,47
(9,91; 11,02)
11,25
(10,09; 12,40)
Carence en folate (folate sérique<6ng/ml) 294
(31,55%)
155
(17,09%)
330
(39,01%)
Ferritine (mg/l) 36,99
(34,24; 39,73)
25,10
(23,05; 27,14)
60,19
(54,58; 65,80)
Carence en fer
(ferritine<30 µg/l et PCR<=8.2 mg/l ou bien ferritine<70
µg/l et PCR>8.2 mg/l)
277
(33,09%)
359
(44,16%)
183
(23,11%)
Hémoglobine (g/l) 10,30
(10,22; 10,38)
10,50
(10,43; 10,57)
11,16
(11,07; 11,26)
Anémie (Hb <110 g/l) 636
(68,24%)
589
(65,01%)
346
(40,37%)
Goutte épaisse positive 143
(15,34%)
35
(3,86%)
82
(9,56%)
Parasitémie par P. falciparum (parasites/µl) 382,40
(143,96; 620,84)
214,09
(36,19; 392,00)
3098,82
(1013,53; 5184,12)
Pour les variables continues la moyenne est suivi de l'interval de confiance à 95%. Pour les variables catégorielles, l'effectif est suivi
du %. TPI: traitement préventif intermittent
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Caractéristiques des niveaux de folate des enfants à la naissance
Indicateurs cliniques et biologiques à l’accouchement Moyenne ou
Proportion(IC 95%)
Hémoglobine (g/L) 139(136,9; 141)
Ferritine sérique corrigée sur l’inflammation (µg/L) 182,6(165,5; 199,7)
Folate (ng/L) 16,5(12,6; 20,4)
IC 95% = Interval de confiance à 95%
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Effet du niveau de folate sur le risque palustre pour la SP
WHO also recommends 200 mg ferrous sulphate and 0.4mg folate daily to fight gestation
al anemia. However, national guidelines in Benin still recommend 5mg per day. SP is an
effective anti-folate and, hence, high dose folate supplements might diminish the efficacy
of IPTp, especially in the context of some resistance to SP. To evaluate this effect, we an
alyzed hematological and P.falciparum indicators during the entire pregnancy in the conte
xt of the MiPPAD clinical trial comparing IPTp regimes with SP and mefloquine.
Between 2010 and 2012, 1,005 pregnant women were followed in a prospective longitudi
nal cohort until delivery in Allada (Benin). At inclusion, socio-demographic status and gyn
eco-obstetric history were investigated. Extensive medical and biological exams were real
ized on the occasion of each dose of IPTp and at delivery. Further exams were realized a
t each unscheduled visit.
Random coefficient models assessed the relationship between the different hematologic
al and parasitological measures and other variables. High folate levels and low P.falcipar
um parasite density had a protective effect on gestational anemia in the context of SP-IPT
p. Furthermore, high folate levels were not associated with increased malaria risk (measu
red by blood smear), nor with increased P.falciparum density. On the contrary, high iron l
evels were statistically linked to increased odds of PAM. Albeit some resistance to SP, be
nefits of folate are undeniable and do not seem to entail an increased risk of malaria in th
e context of IPTp with anti-folates and high dosed folate supplements in Benin.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Données supplémentaires sur le suivi pendant la grossesse
Demographic characteristics of pregnant women
Gestity Primigravidae 172 (18.45%)
Secundigravidae 187 (20.06%)
Multigravidae 573 (61.48%)
Age (years, CI) 25.87 (25.69;26.06)
Body Mass Index (kg/m2, CI) 21.04 (20.8;21.28)
Gestational age (weeks±sd)
ANV1 22.2 ± 4
ANV2 28.8 ± 3.8
Delivery 39.5 ± 2.5
Malaria: Chemotherapy - Treating and Preventing MIP
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Evolution of helminths during pregnancy.
Parameters ANV 1
(n=932)
ANV 2
(n=906)
Delivery
(n=858) P-value
Gestational Age (Mean, ±SD) 22.2 ± 4 28.8 ± 3.8 39.5 ± 2.5 <0.01
Iron deficiency (corrected SF <15
µg/L (Thurman, 2010)) 277 (33.1%) 359 (44.2%) 183 (23.1%) <0.01
Anaemia (Hb <110 g/L) 636 (68.2%) 589 (65%) 346 (40.4%) <0.01
Positive blood smear 143 (15.3%) 35 (3.86%) 82 (9.56%) <0.01
P. falciparum parasitemia
(parasites/µL) 382.4 ± 3709.2 214.1 ± 2728.5 3098.8 ± 31120.7 <0.01
Kato-katz test positivity 104 (11.3%) 65 (7.3%) 28 (3.8%) <0.01
ANV: Ante-natal visit 5
Introduction Introduction
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 51
82
Table 1: Characteristics of the study population, by gravidity status.
Characteristic Primigravidae
(n=172,
18.45%)
Secundigravidae
(n=187, 20.06%)
Multigravidae
(n=573, 61.48%)
P-value
Age (Mean, ±SD), years 20.1 ± 2.4 22.3 ± 3.4 28.8 ± 4.7 <0.01
BMI before pregnancy 20.4 ± 2.9 20.7 ± 3.3 21.3 ± 4.0 0.01
Socio-economic index -0.35 (1) -0.16 (1) -0.15 (1) <0.01
IPTp regime
SP 56 (32.6%) 64 (34.2%) 198 (34.6%) 0.9
MQ 116 (67.4%) 123 (65.8%) 375 (65.5%) 0.9
Drepanocytosis 43 (25%) 42 (22.5%) 177 (30.4%) 0.07
Gestational Age at ANV1 22.1 ± 3.6 22.1 ± 4.2 22.2 ± 4.0 0.5
Gestational Age at ANV2 28.4 ± 3.9 28.9 ± 3.7 29 ± 3.7 0.1
Gestational Age at delivery 38.4 ± 3.1 37.9 ± 3.1 38.2 ± 3.2 0.8
Number of positive smears
during pregnancy
0.84 ± 1.4 0.86 ± 1.6 0.32 ± 1 <0.01
Placental malaria 20 (15.3%) 20 (13.4%) 28 (6%) <0.01
Low birth-weight 31 (18%) 20 (10.7%) 43 (7.5%) <0.01
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
IPTp regime, positive smears during pregnancy , placental malaria, and LBW, by gravidity status.
Characteristic Primigravidae
(n=172, 18.45%)
Secundigravidae
(n=187, 20.06%)
Multigravidae
(n=573, 61.48%) P-value
IPTp regime
SP 56 (32.6%) 64 (34.2%) 198 (34.6%) 0.9
MQ 116 (67.4%) 123 (65.8%) 375 (65.5%) 0.9
Number of positive smears during
pregnancy 0.84 ± 1.4 0.86 ± 1.6 0.32 ± 1 <0.01
Placental malaria 20 (15.3%) 20 (13.4%) 28 (6%) <0.01
Low birth-weight (weight<2500g) 31 (18%) 20 (10.7%) 43 (7.5%) <0.01
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Multilevel model on factors associated with P.falciparum parasitemia (in logarithm) during
pregnancy (all factors).
Factor Coefficient (95% CI) P-value
Ferritin corrected on inflammation (logarithm of
µg/L)
0.16 (0.12; 0.20) <0.01
Folate (Logarithm of ng/mL) -0.20 (-0.32; -0.08) <0.01
IPTp with MQ (SP=reference) -0.01 (-0.08; 0.06) 0.82
Gestational Age (weeks) -0.004 (-0.01; -0.00) 0.03
Maternal age (years) -0.10 (-0.15; -0.05) <0.01
Maternal age squared (years) 0.001 (0.00; 0.00) <0.01
Inflammatory process 0.63 (0.50; 0.77) <0.01
Drepanocytosis -0.07 (-0.15; 0.00) 0.06
Socio-economic index -0.04 (-0.07; -0.002) 0.04
Rain (mm3) 0.00 (-0.01; 0.01) 0.70
Kato-katz test positivity 0.001 (-0.1; 0.12) 0.90
Random cioefficients for gestational age, rain, ferritine corrected on inflammation and
inflammation. Analysis on 2227 blood smears.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
85
Table 2: Evolution of malaria, folate, and iron indicators during pregnancy.
Parameters ANV 1
(n=932)
ANV 2
(n=906)
Delivery
(n=858)
P-value
Gestational Age (Mean, ±SD) 22.2 ± 4 28.8 ± 3.8 39.5 ± 2.5 <0.01
Folate (ng/mL) 9.5 ± 6.1 10.5 ± 31.3 11.2 ± 17.2 <0.01
Folate deficiency ( serum folate <6ng/mL) 294 (31.6%) 155 (17.1%) 330 (31%) <0.01
Vitamin B12 397.6 ± 190 370.4 ± 210.3 337.1 ± 220.8 <0.01
Vitamin B12 deficiency (Vitamin B12<150
pg/mL)
32 (3.4%) 33 (3.6%) 62 (7.3%) <0.01
Ferritin (mg/L) 37 ± 42.7 25.1 ± 31.3 60.2 ± 83.1 <0.01
Inflammation (CRP> 5 mg / mL) 195 (21%) 110 (12.1%) 292 (34.1%) <0.01
Iron deficiency (corrected SF <15 µg/L) 277 (33.1%) 359 (44.2%) 183 (23.1%) <0.01
Haemoglobine 10.3 ± 2.9 10.5 ± 10.7 11.2 ± 14.3 <0.01
Anaemia (Hb <110 g/L) 636 (68.2%) 589 (65%) 346 (40.4%) <0.01
Severe Anaemia (Hb <80 g/L) 32 (3.4%) 15 (1.7%) 20 (2.3%) 0.05
Positive blood smear 143 (15.3%) 35 (3.86%) 82 (9.56%) <0.01
P. falciparum parasitemia (parasites/µL) 382.4 ±
3709.2
214.1 ±
2728.5
3098.8 ±
31120.7
<0.01
Kato-katz test positivity 104 (11.3%) 65 (7.3%) 28 (3.8%) <0.01
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Données supplémentaires sur le suivi pendant la 1ère année
Multilevel model on factors associated with P.falciparum parasitemia during the 1st year of life
(all factors).
Factor Coefficient (95% CI) P-value
Body iron (logarithm of total body iron) 0.56 (0.36;0.75) <0.01
Maternal folate at delivery (Logarithm of ng/mL) 0.34 (0.003;0.68) 0.048
IPTp with MQ (SP=reference) -0.13 (-0.38;1.12) 0.3
IPTp coverage (Number of days between IPTp doses) -0.06 (-0.11;-0.02) <0.01
Age (categories 0-4 (ref), 4-8,8-12 months)
4-8 months 0.2 (-0.15;0.55) 0.27
8-12 months -0.14 (-0.5;0.21) 0.43
Inflammatory process 0.73 (0.48;0.98) <0.01
Weight -0.001 (-0.00; -0.00) <0.01
Socio-economic index 0.14 (0.02;0.25) 0.02
Rain (mm3) 0.04 (0.001;0.07) 0.04
Kato-katz test positivity -0.14 (-0.52;0.25) 0.49
Maternal kato-katz test positivity at delivery 0.85 (0.14;1.57) 0.02
Maternal P. falciparum parasitaemia at delivery 0.15 (-0.01;0.31) 0.07
Placental malaria at delivery -0.67 (-1.29;-0.04) 0.04
Random coefficients for rain. Analysis on 528 blood smears.
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Multilevel model on factors associated with having positive blood smears during the
1st year of life (all factors)
Factor AOR (95% CI)
Infant body iron (logarithm of total body iron) 8.77 (6.74; 92.21)
Ongoing inflammatory process of the infant 2.88 (1.61; 5.16)
Maternal IPTp coverage (Number of days between IPTp doses) 0.84 (0.72;0.97)
Infant age (categories 0-4 (ref), 4-8,8-12 months)
4-8 months 5.56 (0.4;77)
8-12 months 1.98 (0.16;25.22)
Rain (mm3) 1.06 (1.02; 1.2)
Low socio-economic index 1.73 (1.19; 2.53)
Adjusted on infant weigth, kato-katz test, and socioeconomic index
Random slope for gestational age. Analysis on 735 blood smears for 227 infants.
(2.25 blood smear per infant)
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 49
Analyses supplémentaires fer parasitémie: iron deficient...
Infant: blood smear and ferritin
• . xi:gllamm geresultat poids se2 kato infl pluie_7 t_intertpi lferritin i.age_cat3,
i(iden) nrf(2) eqs (inter
• > slope) link(ologit) nip (20 20) adapt eform
• i.age_cat3 _Iage_cat3_1-3 (naturally coded; _Iage_cat3_1 omitted)
•
• number of level 1 units = 745
• number of level 2 units = 329
•
• log likelihood = -219.98528
•
• ------------------------------------------------------------------------------
• geresultat | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
• -------------+----------------------------------------------------------------
• geresultat |
• poids | .9998526 .000147 -1.00 0.316 .9995646 1.000141
• se2 | 1.235766 .1956447 1.34 0.181 .9060978 1.685377
• kato | .9231347 .4674116 -0.16 0.874 .3421964 2.490317
• infl | 2.78789 .8990589 3.18 0.001 1.481747 5.245384
• pluie_7 | 1.065588 .0347978 1.95 0.052 .9995222 1.13602
• t_intertpi | .8751753 .0575425 -2.03 0.043 .7693587 .9955458
• lferritin | 9.954335 4.085634 5.60 0.000 4.452942 22.25243
• _Iage_cat3_2 | 2.921222 2.929719 1.07 0.285 .4091544 20.85653
• _Iage_cat3_3 | 1.956206 2.111402 0.62 0.534 .2358754 16.22357
• -------------+----------------------------------------------------------------
• _cons | 7.896273 2.17854 3.62 0.000 3.626413 12.16613
• ------------------------------------------------------------------------------
• var(1): 6.0640523 (10.416724)
• cov(2,1): -1.4554073 (3.8892952) cor(2,1): -.98864683
• var(2): .35737471 (1.5470091)
• ------------------------------------------------------------------------------
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
save "H:\doctorat\analyse_de_donnees\bases de données\mères\iron deficient mothers
according to 8.2.dta"
xi:gllamm ger logferc age age_2 agegesta lfolate se1 inflam, i(idm) nrf(2)
eqs (
number of level 1 units = 1605
number of level 2 units = 747
Condition Number = 17013.108
gllamm model
log likelihood = -362.56607
------------------------------------------------------------------------------
ger | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
ger |
logferc | .9619023 .2066219 -0.18 0.857 .6313762 1.465459
age | .7023164 .1152108 -2.15 0.031 .5092115 .9686511
age_2 | 1.005574 .0029667 1.88 0.060 .9997762 1.011405
agegesta | .9642316 .0318708 -1.10 0.270 .9037463 1.028765
lfolate | .6903871 .32415 -0.79 0.430 .2750662 1.732799
se1 | .8481684 .1002532 -1.39 0.164 .6727758 1.069286
inflam | 5.86307 1.505827 6.89 0.000 3.544123 9.699321
-------------+----------------------------------------------------------------
_cut11 |
_cons | -3.112369 2.494912 -1.25 0.212 -8.002307 1.777569
------------------------------------------------------------------------------
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
save "H:\doctorat\analyse_de_donnees\bases de données\mères\non iron deficient mothers
according to 8.2.dta"
xi:gllamm ger logferc age age_2 agegesta lfolate se1 inflam, i(idm) nrf(2) eqs
(inter slope) link(ologit)
> nip (20 20) adapt eform
number of level 1 units = 787
number of level 2 units = 505
Condition Number = 15966.286
gllamm model
log likelihood = -284.42418
------------------------------------------------------------------------------
ger | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
ger |
logferc | 1.193872 .2366149 0.89 0.371 .809575 1.76059
age | .7639988 .1560817 -1.32 0.188 .5119126 1.140222
age_2 | 1.002413 .0039934 0.60 0.545 .9946165 1.010271
agegesta | .9469572 .0177343 -2.91 0.004 .9128288 .9823615
lfolate | .2349836 .108085 -3.15 0.002 .095392 .5788462
se1 | .7650979 .0909798 -2.25 0.024 .606036 .9659075
inflam | 5.992882 1.575703 6.81 0.000 3.579564 10.03324
-------------+----------------------------------------------------------------
_cut11 |
_cons | -5.014172 2.856525 -1.76 0.079 -10.61286 .584514
------------------------------------------------------------------------------
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
save "H:\doctorat\analyse_de_donnees\bases de données\enfants\idefferc=1.dta"
. xi:gllamm geresultat poids se2 kato infl pluie_7 t_intertpi ltbi i.age_cat3,
i(iden) nrf(2) eqs (inter slop
> e) link(ologit) nip (20 20) adapt eform
i.age_cat3 _Iage_cat3_1-3 (naturally coded; _Iage_cat3_1 omitted)
number of level 1 units = 670
number of level 2 units = 318
Condition Number = 348957.93
gllamm model
log likelihood = -184.03376
------------------------------------------------------------------------------
geresultat | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
geresultat |
poids | .9993237 .0001819 -3.72 0.000 .9989673 .9996803
se2 | 1.258369 .2085917 1.39 0.166 .9093056 1.741431
kato | .9495585 .5142724 -0.10 0.924 .3284873 2.74489
infl | 2.225555 .7584158 2.35 0.019 1.14122 4.340177
pluie_7 | 1.077441 .038915 2.07 0.039 1.003806 1.156477
t_intertpi | .8697659 .0613491 -1.98 0.048 .7574653 .9987162
ltbi | 50.82003 32.78174 6.09 0.000 14.35366 179.9315
_Iage_cat3_2 | 2.57227 2.011091 1.21 0.227 .5556704 11.90737
_Iage_cat3_3 | 1.48484 1.411231 0.42 0.677 .2305023 9.564982
-------------+----------------------------------------------------------------
_cut11 |
_cons | 46.00213 7.582617 6.07 0.000 31.14048 60.86379
------------------------------------------------------------------------------
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
save "H:\doctorat\analyse_de_donnees\bases de données\enfants\idefferc=0.dta"
. xi:gllamm geresultat poids se2 kato infl pluie_7 t_intertpi ltbi i.age_cat3,
i(iden) nrf(2) eqs (inter slop
> e) link(ologit) nip (20 20) adapt eform
i.age_cat3 _Iage_cat3_1-3 (naturally coded; _Iage_cat3_1 omitted)
number of level 1 units = 555
number of level 2 units = 293
Condition Number = 334018.95
gllamm model
log likelihood = -39.80421
------------------------------------------------------------------------------
geresultat | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
geresultat |
poids | .9995351 .0003204 -1.45 0.147 .9989074 1.000163
se2 | 1.252445 .4540056 0.62 0.535 .6154631 2.54868
kato | .6836503 .8068245 -0.32 0.747 .0676504 6.908722
infl | 93.21506 85.68838 4.93 0.000 15.38208 564.8811
pluie_7 | 1.024694 .0863555 0.29 0.772 .8686794 1.208728
t_intertpi | .8996853 .109851 -0.87 0.387 .7082059 1.142936
ltbi | 11.85464 13.02327 2.25 0.024 1.376499 102.0942
_Iage_cat3_2 | .9180131 .7586557 -0.10 0.918 .1817218 4.637573
_Iage_cat3_3 | .4019688 .3993337 -0.92 0.359 .0573549 2.817176
-------------+----------------------------------------------------------------
_cut11 |
_cons | 30.71613 13.1348 2.34 0.019 4.972388 56.45986
------------------------------------------------------------------------------
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
95
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
0 .5 1 1.5 2Ferritin levels (logarithm of µg/L)
among iron deficient women
P. falciparum parasite density according to ferritin levels
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
1.5 2 2.5 3Ferritin levels (logarithm of µg/L)
among non iron deficient women
P. falciparum parasite density according to ferritin levels
sum ferritine
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferritine | 1792 18.83756 11.09344 1.7 69.8
sum ferc
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferc | 1631 15.7388 7.288864 1.7 36.994
. sum ldpfalciparum
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ldpfalcipa~m | 2104 .2778833 .9621642 0 5.910091
sum ferritine
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferritine | 884 83.50656 84.10107 30 957.9
. sum ferc
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferc | 803 66.02421 54.80903 16.748 519.08
. sum ldpfalciparum
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ldpfalcipa~m | 1196 .6162936 1.403959 0 5.910091
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
sum ferc
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferc | 244 799.3393 1129.389 47.1 8642.7
. sum ferritine
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferritine | 645 797.7518 994.9641 151 8910
sum ldpfalciparum
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ldpfalcipa~m | 1204 .8467848 1.78134 0 6.161608
sum ltbi
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ltbi | 642 12.32055 .2884208 11.44434 13.24674
sum ferc
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferc | 56 66.25179 33.59397 7.56 127.07
. sum ferritine
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ferritine | 271 83.30996 37.7684 2 150
. sum ldpfalciparum
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ldpfalcipa~m | 832 .7518157 1.731681 0 5.968946
. sum ltbi
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max
-------------+--------------------------------------------------------
ltbi | 254 11.39611 .6429726 8.119255 12.09205
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
11.5 12 12.5 13 13.5Total body iron (log)
among iron deficient infants
P. falciparum parasite density according to total body iron
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
8 9 10 11 12Total body iron (log)
among non iron deficient infants
P. falciparum parasite density according to total body iron
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
1.5 2 2.5 3 3.5 4Ferritin levels (logarithm of µg/L)
among iron deficient infants
P. falciparum parasite density according to ferritin levels
02
46
P. fa
lcip
aru
m p
ara
site d
ensity (
nb
/mm
3)
1 1.5 2Ferritin levels (logarithm of µg/L)
among iron deficient infants
P. falciparum parasite density according to ferritin levels
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
. ttest ltbi, by (idef)
Two-sample t test with equal variances
------------------------------------------------------------------------------
Group | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. [95% Conf. Interval]
---------+--------------------------------------------------------------------
0 | 642 12.32055 .0113831 .2884208 12.2982 12.3429
1 | 254 11.39611 .0403437 .6429726 11.31666 11.47556
---------+--------------------------------------------------------------------
combined | 896 12.05849 .0197705 .591795 12.01969 12.09729
---------+--------------------------------------------------------------------
diff | .9244411 .031154 .8632976 .9855847
------------------------------------------------------------------------------
diff = mean(0) - mean(1) t = 29.6732
Ho: diff = 0 degrees of freedom = 894
Ha: diff < 0 Ha: diff != 0 Ha: diff > 0
Pr(T < t) = 1.0000 Pr(|T| > |t|) = 0.0000 Pr(T > t) = 0.0000
. ttest ltbi, by (ideferc)
Two-sample t test with equal variances
------------------------------------------------------------------------------
Group | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. [95% Conf. Interval]
---------+--------------------------------------------------------------------
0 | 217 12.43993 .0198112 .2918373 12.40089 12.47898
1 | 78 11.57357 .0838851 .7408532 11.40653 11.74061
---------+--------------------------------------------------------------------
combined | 295 12.21086 .0345825 .5939742 12.1428 12.27892
---------+--------------------------------------------------------------------
diff | .8663633 .0600686 .7481427 .984584
------------------------------------------------------------------------------
diff = mean(0) - mean(1) t = 14.4229
Ho: diff = 0 degrees of freedom = 293
Ha: diff < 0 Ha: diff != 0 Ha: diff > 0
Pr(T < t) = 1.0000 Pr(|T| > |t|) = 0.0000 Pr(T > t) = 0.0000
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52
All infants with positive blood smears have high body iron levels
- Spearman coefficient on P. falciparum parasite density depending on BLL: Spearman's rho =
0.2821
Prob > |t| = 0.0000
02
46
P.falc
iparu
m p
ara
site d
ensity (
log, nb
pa
rasite
s/m
m3
)
8 9 10 11 12 13Total body iron
P.falciparum parasite density according to total body iron
- Is there an association between iron levels and malaria during infancy?
Introduction Paludisme gestationnel Paludisme chez l’enfant Discussion Perspectives 52