ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE
ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA
RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ
(NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T94-0110)
D’après la communication orale de MD. Mason, abstract #4509
ASCO 2012
Déprivation androgénique + RadiothérapieDessin de l’étude
T3/T4N0/NXOu
T2 et PSA > 40µg/lOu
T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10
Déprivation androgénique continue
Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le
poursuivre en option)
Déprivation androgénique continue+
Radiothérapie• 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis• Plus 20-24 Gy/ 10-12 fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate• Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : 65-69 Gy/35-37 fractions en 7-7,5 semaines.
Critères de stratification• Niveau de PSA initial : < 20 vs 20-50 vs >50• Hormonothérapie: Orchidectomie vs analogue de la LH-RH + anti-androgène• Ganglions lymphatiques : radiologique vs chirurgical vs aucun• Score Gleason : < 8 vs 8-10• Hormonothérapie antérieure : oui vs non• Centre
• Critère primaire : Survie globale
• Critères secondaires : - Survie spécifique à la maladie- Temps jusqu’à progression- Symptômes- Qualité de vie
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
Déprivation androgénique + radiothérapie Critère d’évaluation principal
• La déprivation androgénique associée à la radiothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé entraine une amélioration significative de la survie globale et spécifique de la maladie.
• La déprivation androgénique associée à la radiothérapie devrait être proposée à tous les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé candidats à la radiothérapie
• L’ADT associée à la radiothérapie est la seule recommandation thérapeutique soutenue par un niveau de preuve 1.
Survie globale
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
POINTS FORTS :• Etude compliquée à réaliser
• Lorsque les taux d’évènements étaient plus faibles que prévu, des corrections de mi-parcours ont été réalisées.
• N = 1 205 !
• Poursuivie pendant une décennie
• Etude intergroupe
POINTS FAIBLES :• Il n’y a pas de plateau des courbes de survies à 12
ans
• La différence absolue à 10 ans en survie globale est modérée – 6% (Risque relatif 11%)
• L’étude a duré 10 ans, débutant en 1995, donc ces patients ne sont pas le reflet des patients à haut risque vus à l’heure actuelle (aux Etats-Unis): l’étude est donc difficile à extrapoler
• Alors qu’aucune différence de toxicité aïgue n’a été constatée, l’augmentation absolue de 5 % des décès dus à des tumeurs malignes secondaires (augmentation de 42% du risque relatif) justifie une étude.
NCIC CTG PR.3caPSURE
Patients à haut risque 2007
T3/T4 88% <10%
GS 8-10 18% 40%
PSA > 20 64% 24%
Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117
Déprivation androgénique + radiothérapie Discussion
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE
DU PSA.
D’après la communication orale de F. Saad, abstract #4510
ASCO 2012
DenosumabDessin de l’étude
Placebo SC toutes les 4 semaines (N = 716)
Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N = 716)CPRC M0 à haut risque de
métastases osseuses basé sur :- valeur du PSA ≥ 8,0 ng/mL
Et/ou- PSADT ≤ 1,0 mois
Supplementation enCalcium et Vitamine D
Critère primaire : • Survie sans métastase osseuse
Critères secondaires
• Temps jusqu’à la première métastase osseuse
symptomatique ou asymptomatique• Survie globale
Incluant les décès pendant l’étude et pendant le suivi
Suivi de la survie
Métastases osseuses ou
décès
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
Survie sans métastase osseusePSADT ≤ 6 mois
Survie sans métastase osseusePSADT ≤ 4 mois
Survie sans métastase osseuseTous patients
Tous les patients (PSADT < 10 mois)Temps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 25,2 moisAllongement avec Denosumab : 4,2 mois
PSADT < 6 moisTemps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 18,7 moisAllongement avec Denosumab : 7,2 mois
PSADT < 4 moisTemps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 18,3 moisAllongement avec Denosumab : 7,5 mois
DenosumabRésultats
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
POINTS FORTS :
• Première utilisation chez ce groupe de patients, s’appuyant sur un essai antérieur avec l’acide zolédronique.
• Etude importante et internationale, menée a bien rapidement dans un groupe de patients supposé ne pas exister
• Valide le PSADT comme un facteur de stratification important dans ce groupe de patients ( Est-ce le cas du score de Gleason ?)
• Analyse sérieuse du bénéfice thérapeutique en fonction du PSADT. Pour le denosumab, cela semble suggérer que l’inclusion de patients à haut risque n’induit pas de diminution du bénéfice thérapeutique
POINTS FAIBLES :
• Le Denosumab n’est pas enregistré dans cette indication
• Analyse de sous-groupe à postériori : génère des hypothèses valides, mais n’est pas à la base de décisions thérapeutiques
• Identifie un petit groupe de patients présentant un bénéfice important. Pose le problème de l’hypothèse de départ dans les essais cliniques.
• Il serait utile de comprendre l’impact du Denosumab sur le développement des métastases osseuses symptomatiques, ce qui pourrait éventuellement suggérer un intérêt clinique aux autorités.
DenosumabDiscussion
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III COMPARANT DOCETAXEL (D) +
ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL + PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS
ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC).
D’après la communication orale de DI. Quinn, abstract #4511
ASCO 2012
SWOG S0421Dessin de l’étude
Eligibilité• Métastases en progression, CPRCa• ECOG PS ≤ 2• Métastases osseuses• Fonctions hématologique, hépatique, rénale adéquates
Stratification• Type de progression• Douleur• Pathologies non osseuses• Bisphosphonates• n=930, 1.038 inclus , 991 éligibles
• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines• Prednisone 10 mg/jour• Placebo tous les jours per os
• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines• Prednisone 10 mg/jour• Atrasentan 10 mg tous les jours per os
Evaluation par imagerie avec IRM/CT et scanner corps entier Tc tous les 4 cyclesLe maintien de la castration est exigé
• Critères principaux : -Survie sans progression-Survie globale
• Critères secondaires : - Qualité de vie- Tolérance et toxicité- Réponse du PSA- Validation des marqueurs de réponse- Etude des cellules tumorales circulantes
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
Survie sans progression Survie globale
Atrasentan Placebo P valueSurvie globale 18 mois 18 mois ns
Survie sans progression 9 mois 9 mois ns
Taux de réponse (RECIST) 13% 14% ns
Taux de réponse de PSA 49% 49% ns
SWOG S0421Résultats
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
Médianeen mois
Médianeen mois
SWOG S0421Discussion
Ce qui n’a pas été ?• L’état de la maladie Une amélioration progressive sous docetaxel est difficile à mesurerDe nombreux nouveaux traitements post-Docétaxel rendent difficile l’évaluation d’un impact sur l’OS
• L’agent thérapeutiqueEst-ce que les nouveaux agents doivent obligatoirement avoir un effet en monothérapie avant d’être ajoutés à la chimiothérapie ?
• Le design de l’étude et les hypothèsesLa survie sans progression dans une étude de phase III antérieure ne prédit pas nécessairement la survie globale dans une étude suivante.
Corollaire: la PFS est-elle ou non un bon critère ?
Les analyses de sous groupe à postériori génèrent des hypothèse. Extrapoler ces hypothèses directement dans une phase III peut être hasardeux.
Ce qui a été?
• L’investigation de biomarqueurs dans cette étude
• Les biomarqueurs du métabolisme osseux : intéressants, mais ne sauveront pas astrasentan
• La telomérase des CTC (Goldkorn et al.) mérite une étude exploratoire.
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
Le cimetière des médicaments du CRPC
ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES
OSSEUSES
MISE A JOUR
D’après la communication orale de C. Parker, abstract #LBA4512
ASCO 2012
ALSYMPCADestruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux avantages des particules α
Grande molécule +
Transfert de haute énergie linéaire
Plus de lésions double-brin dans les cellules (cancéreuses)
Faible pénétration dans la moelle
(≤ 100µm)
Toxicité hématologique
limitée
• Les particules α induisent des lésions double-brin de l’ADN des cellules tumorales adjacentes1
• Faible pénétration des rayonnements α (2-10 cellules) = effet anti-tumoral hautement localisé et diminution des dommages des tissus adjacents
1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. 2007:103.
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
Placebo+ Meilleure option thérapeutique
Radium-223 (50kBq/kg)+ Meilleure option thérapeutique
Patients- CPRC symptomatiques- ≥2 métastases osseuses- Aucune métastase viscérale connue- Post-Docétaxel ou inéligible au tt par Docétaxel
STRATIFICATIONPAL totales:< 220U/L vs ≥ 220 U/LBiphosphonates (Oui vs Non)Avant Docétaxel (Oui vs Non)
RANDOMISATION 2:1
N = 921
6 injections à 4 semaines d’intervalle
• Critère principal: Survie globale (OS)
• Critères secondaires:Temps jusqu’au premier événement osseuxTemps jusqu’à la progression des PAL totalesRéponse PAL totalesNormalisation des PAL totalesTemps jusqu’à la progression du PSAToléranceQualité de vie
Mise à jour de l’analyse- 528 évènements parmi les 921 patients randomisés dans l’étude
- Mise à jour de l’étude avant que les patients du groupe placebo n’aient reçu le radium-223 et alors que les patients traités par le radium-223 avaient terminé leur traitement. Cut-off juillet 2011
ALSYMPCADessin de l’étude
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Radium-223
614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0
Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0
Radium-223, n = 614Médiane OS: 14,9 moisRadium-223, n = 614Médiane OS: 14,9 mois
Placebo, n = 307Médiane OS: 11,3 moisPlacebo, n = 307Médiane OS: 11,3 mois
HR = 0,69595% CI: 0,581-0,832P = 0,00007
00
1010202030304040
5050
60607070
8080
9090
100100
% %
ALSYMPCARésultats
Survie globale Bénéfice en survie - analyse de sous groupes
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
0,587-0,923
Tous grades Grades 3-4
Patients présentant des effets indésirables n, (%)
Radium-223n=600
Placebon=301
Radium-223n=600
Placebon=301
Hématologiques
Anémie 187 (31) 92 (31) 77 (13) 39 (13)
Neutropénie 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1)
Thrombocytopénie 69 (12) 17 (6) 38 (6) 6 (2)
Non-hématologiques
Douleurs osseuses 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26)
Diarrhées 151 (25) 45 (15) 9 (2) 5 (2)
Nausées 213 (36) 104 (35) 10 (2) 5 (2)
Vomissements 111 (19) 41 (14) 10 (2) 7 (2)
Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)
Patients présentant des effets indésirables (EI), n (%)
Radium-223n=600
Placebon=301
EIs tous grades 558 (93) 290 (96)
Grades 3 ou 4 339 (57) 188 (63)
EIs sévères 281 (47) 181 (6)
Arrêt dû aux EIs 99(17) 62 (21)
ALSYMPCAEffets indésirables
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
LES POINTS FORTS - Grande étude de phase III- Etude d’une population de patients
habituellement exclue des essais (patients non éligibes au Docétaxel)
- Résultats positifs pour la survie globale, et les événements osseux
- Excellente tolérance globale
LES POINTS FAIBLES
- Manque d’activité sur les métastases non osseuses
- Discordance frappante entre PSA et survie globale
- Faisabilité/activité de la chimiothérapie post Radium-223?
- Indication idéale ? Patients symptomatiques uniquement ? PAL élevées ?
- Re-traitement ?- Disponibilité (production) ? Prix?
ALSYMPCADiscussion
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS :
RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE COHORTE D’EXPANSION NON RANDOMISÉE DE
PHASE II.
D’après la communication orale de MR. Smith, abstract #4513
ASCO 2012
Cabozantinib
Critères d’éligibilité- Traitement antérieur par docetaxel (≥ 225 mg/m²) et métastases osseuses
évaluées par scintigraphie osseuse- Progression radiographique dans les 6 mois après la dernière dose de
docetaxel
Critère d’évaluation principal
Réponse sur le scanner osseux par CAD (détection assistée par ordinateur) et par un examinateur indépendant
Autres critères d’évaluation- Survie sans progression radiologique- Effets sur la douleur/l’usage de stupéfiants, les CTCs, les marqueurs osseux,
les évènements osseux
Deux niveaux de doses évaluées séquentiellement 100 mg po/j (N=93); 40 mg po/j (N=51)
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
Evaluation assistée par ordinateur des lésions osseuses
Scintigraphie osseuse évaluable (N=93)a n(%)
Réponse sur la scintigraphie osseuse 62 (67)
Complète (100% de réduction de BSLA) 4 (4)
Partielle (≥30% de réduction de BSLA) 58 (62)
Stabilisation 15 (16)
Progression de la maladie 7 (8)
Durée médiane de réponse, mois (intervalle) 5,4 (5,0-6,9)
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
CabozantinibCritère d’évaluation principal
Réponse sur la scintigraphie osseuse
BSLA = aire des lésions osseuses sur le scannera métastases osseuses à la baseline et ≥ 1 scanner post-baseline disponibles pour 84 patients
Variation des lésions osseuses sur le scannerPatients avec ≥ 1 scan post-baseline (n=84)
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
Variation des lésions des tissus mous mesurablesPatients avec ≥ 1 évaluation post-baseline (n=35)
Cabozantinib
CabozantinibDiscussion
LES POINTS FORTS
• Originalité : ni hormonothérapie, ni chimiothérapie
• Activité importante (scintigraphie osseuse, douleur)
• Activité chez des patients prétraités par Docétaxel et Abiratérone
LES POINTS FAIBLES ET QUESTIONS OUVERTES
• Met et VEGFR2 sont-elles les vraies cibles ? (AMG 102, Sunitinib, Bevacizumab : essais négatifs)
• Durée de l’activité ? Mécanismes précoces de résistance ?
• Probablement difficile à combiner• Dose idéale : 100 mg ? 40 mg?• Effet assez puissant pour réussir à
améliorer la survie globale?
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE COMPARANT OGX-427 PLUS
PREDNISONE VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D’UN
CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION
D’après la communication orale de KM. Chi, abstract #4514
ASCO 2012
OGX-427Dessin de l’étude
CPRC métastatiquePas de chimiothérapie antérieure
1 : 1
Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jourOGX-427
600 mg IV x 31000 mg IV toutes les semaines x 24 semaines
Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour
Croisement à la progression
Objectif principal:Proportion de patients présentant un CPRC sans progression de la maladie lors d’une évaluation à 12 semaines
Objectifs secondaires :- Proportion de patients présentant une diminution du PSA- Réponse de la maladie mesurable- Survie sans progression et temps jusqu’à progression de la maladie- Evaluation des CTCs (VeridexTM) avant et après traitement - Evaluation de la sécurité et de la tolérance
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
OGX-427 + Prednisone(N=22)
Prednisone(N=20)
Trop précoce 1 3
Non évaluable 4 2
Evaluable 17 15
Pas de progression de la maladie 12 (71%)(95% CI : 0,440-0,897)
6 (40%)(95% CI : 0,163-0,677)
Progression de la maladie 5 (29%) 9 (60%)
Progression du PSA uniquement 2 1
Autres +/- progression du PSA 3 8
OGX-427Résultats: patients sans progression à 12 semaines
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
LES POINTS FORTS
• Rationnel biologique important
• Premières preuves cliniques préliminaires de l’activité intéressantes
• Autre exemple de stratégie « bench to bedside » du groupe de Vancouver
LES POINTS FAIBLES
• Données préliminaires• Taux élevé d’effets
indésirables aigus (frissons, nausées, diarrhée), principalement de grade 1-2
• Si confirmées, quel développement de phase III?
OGX-427Discussion
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
Conclusion
1 agent avec une activité démontrée en phase III : Alpharadin1 agent avec un activité impressionnante chez les patients présentant des métastases osseuses dues au CPRC : Cabozantinib1 agent avec une activité très prometteuse et une nouvelle cible : OGX-427
Mécanisme d’action
Auteur
Alpharadin Rx-Pharm Parker(LBA 4519)
OGX-427 Oligonucléotide antisense
Chi (4514)
Cabozantinib TKI Smith(4513)
COU-AA-302: ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE
CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAIFS
ANALYSE INTERMEDIAIRE
D’après la communication orale de C. Ryan, Abstract #LBA4518
ASCO 2012
COU-AA-302Dessin de l’étude
• Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, réalisée dans 151 sites, 12 pays; USA, Europe, Australie, Canada
• Stratification sur le statut ECOG: 0 vs. 1
Abiratérone 1000 mg par jourPrednisone 5 mg 2x/j
(n = 546)
Co-Principaux:
• Survie sans progression radiologique (rPFS)
• Survie globale (OS)
Secondaires:• Temps jusqu’à la prise d’opiacés
(douleurs liées au cancer) • Temps jusqu’à l’initiation de la
chimiothérapie• Temps jusqu’à la déterioration
du statut ECOG • Temps jusqu’à la progression du
PSA (TTPP)
Critères d’efficacité
Placebo (/j)Prednisone 5 mg 2x/j
(n = 542)
RANDOMI
S ATION
1:1
• Patients atteints de CPRCm chimio-naïf en progression (n = 1.088)
• Asymptomatiques ou moyennement symptomatiques
Patients
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
COU-AA-302Plan statistique
IA = interim analysis. Ho, HR=1,0.
HypothèseSurvie sans progression radiologique
Survie globale
α 0,01 0,04
Puissance 91% 85%
HR 0,67 0,80
Evènements attendus 378 773
IA3 (55% OS events)425 Evènements
= 0,0034
IA2 (40% OS Events)311 Evènements
= 0,0005
Analyses planifiée de la survie globale
IA1 (~15% OS Events)116 Evènements
< 0,0001
1Q10 2Q10 3Q10 4Q10 1Q11 2Q11 3Q11 4Q11 1Q12 2Q12 3Q12 4Q12
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
Abiratérone + Prednisone (médiane, mois): NR
Placebo + Prednisone (médiane, mois): 8,3
HR (95% IC): 0,43 (0,35-052)
P value: < 0,0001100
80
60
40
20
00
Sur
vie
sans
pro
gres
sion
(%
)
3 6 9 15 1812
546542
489400
340204
16490
123
00
AA Placebo
4630
Temps jusqu’à la progression ou la mort (mois)
AA + PPL + P
Data cutoff 20/12/2010
546542
538534
482465
452437
2725
00
524509
503493
02
120106
258237
412387
100
80
60
40
20
00
Sur
vie
(%)
3 12 15 27Temps jusqu’au décès (Mois)
33
AA + PPL + P
6 9 30242118
AAPlacebo
Data cutoff 20/12/2011
Abiratérone + Prednisone (médian, mois): NR
Placebo + Prednisone (median, mois): 27,2
HR (95% IC): 0,75 (0,61-0,93)
P value: 0,0097
COU-AA-302Critères primaires
Survie sans progression
Survie globale
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
Variable Sous-groupe
Médiane(mois)
AA Placebo HR 95% CI
En faveur de AA
En faveur duPlacebo
NE
NE
NE
NE
25.5
NE
NE
NE
NE
NE
26.9
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
Tous les patients
Statut ECOG initial
Score BPI initial
Métastases osseuses à l’entrée dans l’étude
Age
PSA à la baseline (au dessus de la médiane)
LDH à la baseline (au dessus de la médiane)
ALK-P à la baseline (au dessus de la médiane)
Région
0,75
0,71
0,86
0,71
0,87
0,68
0,81
0,80
0,73
0,71
0,72
0,77
0,69
0,79
0,79
0,66
0,66
0,89
(0,60-0,93)
(0,55-0,92)
(0,58-1.28)
(0,54-0,94)
(0,59-1,29)
(0,48-0,96)
(0,61-1,06)
(0,51-1,24)
(0,57-0,94)
(0,51-1,00)
(0,55-0,94)
(0,54-1,09)
(0,53-0,91)
(0,55-1,12)
(0,60-1,04)
(0,46-0,94)
(0,49-0,88)
(0,65-1,22)
0.2 0.75 1 1.5
27,2
27,2
26,4
27,2
NE
27,2
27,5
NE
26,4
23,8
23,8
NE
23,6
27,5
23,6
27,5
27,2
NE
TOUS
0
1
0-1
2-3
OUI
NON
< 65
≥ 65
≥ 75
OUI
NON
OUI
NON
OUI
NON
N.A.
Autre
COU-AA-302Survie globale - Analyse de sous-groupes
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
Abiraterone + Prednisone(n = 542)
%
Placebo + Prednisone(n = 540)
%Tous grades Grades 3/4 Tous grades Grades 3/4
Fatigue 39 2 34 2
Rétention hydrique 28 0,7 24 1,7
Hypokaliémie 17 2 13 2
Hypertension 22 4 13 3
Troubles cardiaques 19 6 16 3
Fibrillation auriculaire 4 1,3 5 0,9
Augmentation ALT 12 5,4 5 0,8
Augmentation AST 11 3,0 5 0,9
La plupart des augmentations des ALT et AST sont survenues pendant les 3 premiers mois du traitement
COU-AA-302Effets indésirables
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100), INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION
ANDROGÉNIQUE.
D’après la communication orale de J. De Bono, Abstract #4519
ASCO 2012
AFFIRMDessin de l’étude
MDV3100160mg par jour
N=800
PlaceboN = 399
Critère principal: Survie globaleCritères secondaires:Réponse PSARéponse des lésions des tissus mousQualité de vie (FACT-P)DouleurCellules Tumorales CirculantesTemps jusqu’à progression du PSASurvie sans progression radiologiqueTemps jusqu’au 1er évènement osseux
1.199 patients atteints de CPRC progressif*
*Echec de la chimiothérapie par Docetaxel
RANDOMISATION 2:1
Les glucocorticoïdes n’étaient par requis mais autorisésLes critères PCWG2 ont été utilisés (Continuation du traitement jusqu’à des variations du PSA, confirmées par une progression de la scintigraphie osseuse) (Scher et al., 2008)
Recrutement dans 156 centres de 15 pays et sur 5 continentsRecrutement entre Septembre 2009 et Novembre 2010
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
Amélioration significative avec l’Enzalutamide
AFFIRMCritère primaire
Survie globale
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
Basé sur l’analyse des données de l’analyse intermédiaire
AFFIRMAnalyse de sous-groupe
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
Survie sans progression radiographique
Survie sans progression radiographique définie par les critères RECIST 1.1 pour les tissus mous et les critères PCGW2 pour la maladie osseuseProgression du PSA définie par les critères PCWG2
Temps jusqu’au premier évènement osseux
AFFIRM Critères secondaires
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
AFFIRMEffets indésirables
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
Tous grades Grades ≥ 3
Enzalutamide(n=800)
Placebo(n=399)
Enzalutamide(n=800)
Placebo(n=399)
Effets indésirables 98,1% 97,7% 45,3% 53,1%
Effets indésirables sévères 33,5% 38,6% 28,4% 33,6%
Arrêts dûs aux effets indésirables 7,6% 9,8% 4,6% 7,0%
Décès liés aux effets indésirables 2,9% 3,5% 2,9% 3,5%
Tous grades Grades ≥ 3
Enzalutamide(n=800)
Placebo(n=399)
Enzalutamide(n=800)
Placebo(n=399)
Fatigue 33,6% 29,1% 6,3% 7,3%
Troubles cardiaques 6,1% 7,5% 0,9% 2,0%
Infarctus du myocarde 0,3% 0,5% 0,3% 0,5%
Anomalies LFT* 1,0% 1,5% 0,4% 0,8%
Epilepsie 0,6% 0,0% 0,6% 0,0%
* Inclut les termes hyperbilirubinémie, augmentation AST, augmentation A LT, anomalie LFT, augmentation des transaminases, et augmentation de la bilirubine sanguine.
Effets indésirables particuliers
EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE L’ACETATE
D’ABIRATERONE PLUS L’ACETATE DE LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT
DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE HAUT RISQUE.
RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE
D’après la communication orale de ME. Taplin, Abstract #4521
ASCO 2012
Acétate d’abiratérone en néoadjuvantDessin de l’étude
Cancer de la prostate de haut risque et de risque
intermédiaire récemment diagnostiqué
• Biopsie positive (≥3)• Score de Gleason ≥7 (4+3), T3, PSA ≥ 20 ng/mL ou Vélocité du PSA > 2 ng/mL/année
Confirmer la pathologie
LHRHa pendant 12 semaines
AA/LHRHa/pred 5mg tous les jours
pendant 12 semaines
AA/LHRHa/pred pendant 12 semaines
Biopsie• Pathologie• Taux d’androgènes prostatiques (critère primaire)• Signalisation AR
Prostatectomie radicale
• Réponse pathologique• Taux d’androgènes prostatiques• Signalisation AR
AA : Acétate d’abiratérone, LHRHa : Acétaté de leuprolide, Pred : prednisone
ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012
Acétate d’abiratérone en néoadjuvant Résultats du PSA et des androgènes
AA pendant 12 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines
(n=28)
AA pendant 24 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines
(n=30)
Résultats n=28 n=29* P value
Médiane du PSA (ng/mL) à la semaine :
4 4,34 0,65
-
8 1,35 0,17
12 1,06 0,10
16 0,20 0,09
20 0,09 0,06
24 0,06 0,04
PSA à 12 semaines ≤ 0,2 ng/mL 1/28 (4%) 26/29 (90%) < 0,0001
PSA à 24 semaines ≤ 0,2 ng/mL 23/28 (82%) 26/28 (93%) 0,4216
* Semaine 4, n=30; semaine 24, n=28
• A 12 semaines, AA/LHRHa/pred diminue significativement les taux de DHT et DHEA sériques comparé à HRHa seul
• L’addition de AA/pred au LHRHa à 12 semaines entraîne une diminution significative des taux de DHT et DHEA à 24 semaines comparé à LHRHa seul à 12 semaines.
ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012
SWOG 9343: DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS
CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-
SENSIBLE
D’après la communication orale de M. Hussain, abstract #4ASCO 2012
SWOG 9343 Dessin de l’étude
Début du recrutement (3.040 patients)Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA ≥ 5 ng/ml
Induction de la déprivation androgénique: Goséréline + Bicalutamide x 7 mois
Si PSA ≤ 4 ng/ml les mois 6 & 7 (1.535 patients)
Déprivation androgénique continue (CAD) (770 patients)
Déprivation androgénique intermittente (IAD) (765 patients)
PSA mensuel,Reprise de la déprivation androgénique si nécessaire
ETAPE 1
ETAPE 2Randomisation
Ouverture: 15/05/1995, fermeture: 1/09/2008
Objectif principal:- Déterminer si la survie avec l’IAD est non inférieure à celle avec la CAD.- Qualité de vie : comparer 3 symptômes spécifiques des traitements (impotence, libido, énergie/vitalité) et les fonctions physiques et émotionnelles entre les bras
Objectifs secondaires :-Mesures générale de la qualité de vie-La dynamique du PSA entre les bras, et les corrélations avec les autres critères d’évaluation
Critère d’éligibilité• Cancer de la prostate récemment diagnostiqué• PSA ≥ 5 ng/ml avant l’initiation de l’ AD.• Hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ou traitement antérieur au finasteride autorisés avec quelques restrictions.• Statut de performance SWOG : 0-2• Consentement signé
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012
Survie globale Survie globale - Analyse de sous groupes
La thérapie intermittente est inférieure comparée à la thérapie continue
SWOG 9343 Résultats
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012
Dans cette étude de phase III internationale chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible :
1. L’IAD est inférieure à la CAD sur la base de la définition de la comparaison de survie pré-spécifiée [HR : 1,09, 95% IC (0,95-1,24)]. Ainsi, la CAD continue d’être le traitement standard.
2. Dans une seconde analyse : - L’IAD était non inférieure à la CAD chez les patients avec une maladie étendue
[HR : 0,96, 95% IC (0,80-1,16)]. - L’IAD était inférieure chez les patients avec une maladie peu étendue et la
CAD était statistiquement significativement supérieure [HR : 1,23, 95% IC (1,02-1,49), p=0,034].
- Ces observations suggèrent des différences biologiques inhérentes et justifient une évaluation mécanistique plus poussée.
SWOG 9343 Conclusions
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012