Cancer du pancréas: Quelle chimio(thérapie) ciblée
Laetitia Dahan-Alcaraz CHU Timone
Oncologie Digestive Pôle Oncologie et Spécialités
Chimiothérapie Palliative
• AMM dans l’ADK pancréatique • Amélioration de la qualité de vie • Seule molécule dans cette indication pendant plusieurs années
1er auteur, année Traitement Nombre de
patients
Réponse
objective (%) Temps jusqu’à
progression (mois)
Survie globale (mois)
Burris, 1997 5FU bolus Gem
126 0 5
0,9 2,1
4,4 5,6*
Ducreux, 2002 5FU bolus 5FU-CDDP
207 0 12*
1,9 2,4
3,2 3,6
Berlin, 2002 Gem Gem-5FU bolus
327 6 7
2,2 3,4*
5,4 6,7
Collucci, 2002 Gem Gem-CDDP
107 9 26*
1,9 4,2*
4,6 6,9
Rocha Lima, 2004 Gem Gem-CPT11
360 4 16*
3,0 3,5
6,6 6,3
Oettle, 2005 Gem Gem-pemetrexed
565 7 15*
3,3 3,9
6,3 6,2
Louvet, 2005 Gem Gem-Oxali
313 16 27
3,7 5,8*
7,1 9,0
Cunningham, 2005 Gem Gem-Cap
533 7 18*
ND 6,0 7,4*
Stathopoulos, 2005 Gem Gem-CPT11
145 10 15
2,9 2,8
6,5 6,4
Abou-Alfa, 2006 Gem Gem-Exatecan
349 5 7
3,8 3,7
6,2 6,7
Heineman, 2006 Gem Gem-CDDP
195 8 10
2,5 4,6*
6,0 7,6
Herrmann, 2007 Gem Gem-Cap
319 7 15
3,3 3,9
7,2 8,4
T Conroy, 2010 Gem Folfirinox
342 9 32*
3,3 6,4*
6,8 11,1*
1er auteur, année Traitement Nombre de patients
Réponse
objective
(%)
T e m p s à
progression (mois)
Survie
globale (mois)
Bramhall, 2002 Gem Gem-Marimastat
239 16 11
2,9 3,5
5,4 5,4
Moore 2003 Gem BAY 12-9566
277 - -
3,5* 1,7
6,6* 3,7
Van Cutsem, 2004 Gem Gem-Tipifarnib
688 8 6
3,6 3,7
6,0 6,3
Moore, 2005 Gem Gem-Erlotinib
569 8,0 8,6
3,5 3,7
5,9 6,4*
Philip, 2010 Gem Gem-Cetuximab
745 7 8
3 3,4
5,9 6,3
Kindler, 2010 Gem Gem-Bevacizumab
535 10 13
2,9 3,8
5,9 5,8
Chimiothérapie Palliative 13 ans de phases III négatives…
Gem/CTX Gem/Beva
Gem/Tarceva
Philip et al. JCO 2010 Kindler et al. JCO 2010 Moore et al. JCO 2007
La déception des biothérapies…
…Fréquence de la mutation Kras
Mutation Kras et cancer du pancréas
• La mutation KRas1: 75 à 90% des ADK pancréatiques
• Lésions pré-cancéreuses précoces (Pan IN)
• Résistance thérapeutique
• Essai Baypan2 avec inhibiteur de Raf Kinase
1 Lohr et al. Neoplasie 2005 2 Gonçalves et al. soumis Clinical Cancer Research
Chimiothérapie Palliative
• ADK pancréatiques métastatiques • 342 patients inclus dans 48 centres français (171 par bras)
Chimiothérapie Palliative
Folfirinox Gemcitabine p
n (ITT) 171 171 Réponse objective 31,6% [24,7-39,1] 9,4% [5,4-14,7] <0,001 SG médiane 11,1 mois [9-13,1] 6,8 mois[5,5-7,6] <0,001 SSP médiane 6,4 mois [5,5-7,2] 3,3 mois [2,2-3,6] <0,001
• Février 1994- Juin 2000 • 11 pays • 237 DC/ 289 patients • Médiane de suivi: 47 mois
Chimiothérapie vs Pas de chimiothérapie:
Survie à 5 ans 21% vs 8% (p = 0,009)
Chimiothérapie adjuvante par Gemcitabine
R
GEM: 1000 mg/m² J1, J8, J15 /4 sem x 6 mois
Pas de traitement adjuvant n= 368 R0 / R1
CONKO-001: Résultats
Survie sans progression: 13.4 vs 6.9 mois
p < 0,001
Survie globale: 22.8 vs 20.2 mois
p = 0,05
Gemcitabine Observation p
n (ITT) 179 175
SSP médiane SSP à 3 ans SSP à 5 ans
13,4 mois 23,5% 16%
6,9 mois 8,5% 6,5%
< 0,001
SG médiane SG à 3 ans SG à 5 ans
22,8 mois 36,5% 21%
20,2 mois 19,5%
9%
0,005
CONKO-001: Résultats finaux
P. Neuhaus ASCO 2008, LBA # 4504
ESPAC 3
R
FU-FA x 6 mois
Gemcitabine x 6 mois
AF 20 mg/m2 + 5FU bolus 425 mg/m2 J1-5, J1=J28
GEM 1000 mg/m2 J1,8,15, J1=J28
• ADK pancréatique ou ampullome • Résection curative • Stratification R0 vs R1 et selon le pays • <8 semaines après la chirurgie
• 1088 patients inclus • 16 pays • R1: 35% dans chaque bras
FU-FA Gemcitabine p
n (ITT) 551 537 SSP médiane 14,1 mois [12,5-15,3] 14,3 mois [13,5-15,6] 0,53 SG médiane 23 mois [21,1-25] 23,6 mois [21,4-26,4] 0,39
Traitement à la carte: quel prélèvement pour quelle
chimio?
Chimiothérapie des ADK pancréatiques
• 2 molécules clefs: 5FU et gemcitabine… • Que faire en adjuvant… L’ère du traitement
à la carte
Adénocarcinome pancréatique
Inhibition synthèse ADN
Gemcitabine: mécanisme d’action
. Pénétration intracellulaire . hENT1 . hCNT 3
. Activation . dCK
Nucleoside Phosphate Kinase
. Inactivation . CDA
DCTD 5’-NT
. Action Inhibition synthèse ADN Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1)
Human concentrative nucleoside transporter 1 (hCNT1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hCNT2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hCNT3)
Gemcitabine et transporteurs nucléosidiques
• Analyse rétrospective sur PIECE HISTOLOGIQUE chez 102 patients • Extraction d’ARN tumoraux et analyse par PCR • ADK pancréatiques traités en adjuvant ou en palliatif par Gemcitabine
RTOG 9704: Expression hENT1 corrélée à la survie globale
Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009
• RTOG 9704: 538 patients randomisés • TMA: 229 tumeurs (107 Gem, 91 5FU) • IHC hENT1: marquage absent, faible ou élevé
5FU (3 sem) – 5FU+RT – 5FU (12 sem) RANDOM I S A T I ON
Gem (3 sem) – 5FU+XRT – Gem (12 sem)
Cancer pancréas réséqués (N=538*)
Stratification :
• N0/N+
• Diamètre tumeur ( < 3 cm vs ≥ 3 cm)
• R0 / R1 / ?
5-FU IVSE: 250 mg/m²/j Gemcitabine : 1000 mg/m²/30min / sem
RT : 50.4 gy, Fx 1.8 gy
(n=230)
(n=221)
hENT1 faible hENT1 élevé p
SG SSP
13,3 mois 8,4 mois
Non atteinte 46,8 mois
0,0001
hCNT3 faible hCNT3 élevé 0,95
SG SSP
12,6 mois 8,6 mois
Non atteinte 23,5 mois
0,02
Time (months)
726660544842363024181260
Cumu
lative
Surv
ival
1,00
,75
,50
,25
0,00
Survie globale
DFS (months)
6050403020100
Cumu
lative
Survi
val
1,00
,75
,50
,25
0,00
Survie sans progression
Combinaisons Survie sans progression Survie globale HR IC 95% p Médiane
(mois) HR IC 95% p Médiane (mois)
hENT1 0, tout dCK n=36 1 8,9 1 20,3 hENT1 +, tout dCK n=106 0,37 0,22-0,62 <0,001 13,1 0,25 0,14-0,45 <0,001 28,9 hENT1 ++ et dCK 0 n=22 0,30 0,14-0,63 <0,001 15,1 0,17 0,08-0,39 <0,001 33,6 hENT1 ++ et dCK ++ n=69 0,12 0,06-0,23 <0,001 36,2 0,10 0,05-0,19 <0,001 61,4
Marechal et al. Gastroenterology 2012
Analyse combinée hENT1 et dCK
Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)
• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T
TOXICITES REPONSE
Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)
• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T
TOXICITES REPONSE
Ciccolini J & Dahan L et al JCO 2009
Toxicité • 130 pts traités par gemcitabine
(monothérapie: 64; combinaison: 66) déficit en CDA correlé à la toxicité Gr.3-4 précoce ( 1 vs 3.9 u/mg - p<.001)1
• Pas de corrélation génotype/phénotype
Chez le patient
Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)
• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T
TOXICITES REPONSE
1Dahan L et al. ASCO GI, 2010
Réponse Extensif n = 8
Non extensif n = 32
p
RO 1 (12,5%) 5 (15,5%)
0,001 SD 1 (12,5%) 22 (69%) PD 6 (75%) 5 (15,5%)
Réponse • 40 ADK pancréatiques avancés traités par Gem • les patients “extensifs” pour la CDA ont plus souvent une progression tumorale
Patients avec progression Patients stables + Patients répondants0
2
4
6
8
10
12
14
16
CDA
activ
ity (U
/mg)
PD SD+RO
PHARMACOGÉNÉTIQUE DE LA GEMCITABINE : ÉTUDE DE L’IMPACT DU POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE DE LA
CYTIDINE DÉAMINASE (CDA) SUR LA TOXICITÉ ET L’EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE DANS LES
ADÉNOCARCINOMES PANCRÉATIQUES RÉSÉQUÉS
Objectif principal : Impact du statut CDA sur la survenue d’une toxicité sévère (grade 3-4) hématologique précoce (lors des 2 premiers cycles) induite par la gemcitabine Objectifs secondaires : - impact du statut CDA sur la toxicité sévère (grade 3-4) non
hématologique et hématologique - impact du statut CDA sur la survie globale, sur la pharmacocinétique de la gemcitabine et le ratio gemcitabine/dFdU - étude génotype à phénotype sur le gène CDA, - recherche de nouvelles mutations et d’évènements épigénétiques
Déroulement: 2 prélèvements sanguins avant la 1ère cure:
1 tube EDTA de 10mL à envoyer par DHL 1 tube sec de 5mL centrifugé dans les 10 heures, puis stocké à -20°C
Optionnel: étude pharmacocinétique (4 tubes à envoyer par DHL)
120 patients Promotion FFCD
FFCD 1004 – CDA PANCREAS
Pas de gemcitabine si: -Faible expression IHC de hENT1
- Activité CDA élevée - Forte expression de Smad 4
5FU et Capécitabine: mécanisme d’action…
Synthèse d’ADN
Capécitabine
5’DFDR
CE
5’DFCR
CDA
5’DFUR
5FU
TS (thymidine synthétase)
dUMP dTMP
TP (thymidine phosphorylase)
5FU
TP (thymidine phosphorylase)
FdUMP
DPD
5FUH2
F β Alanine
• 132 patients présentant un ADK Pancréatique
• CT adjuvante par 5 FU • IHC pour la TS
- 83 avec TS élevée (63%) - 49 avec TS basse(37%)
Survie globale 18,9 mois vs 11,2
P = 0,001
TS élevée
TS basse
Survie globale 19 mois vs 18,9
P = 0,92
• 106 patients présentant un ADK Pancréatique • 72 reçoivent une CT adjuvante par S1 • IHC pour l’expression intratumorale de DPD
L’expression intratumorale de DPD est un facteur prédictif d’efficacité du S1 en adjuvant
Perspectives…Traitement à la carte
Cancer du pancréas opéré CT adjuvante
Etude sur la tumeur: -hENT1, hCNT3 -TS, TP -SMAD 4
Etude sur le patient: -CDA -DPD
Traitement à la carte…
Perspectives…Gemcitabine liposomale
Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) Human concentrative nucleoside transporter 1 (hCNT1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hCNT2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hCNT3)
GEMCITABINE dFdC
(difluorodéoxycytidine)
dFdC
dFdCDP
dFdCTP
dFdCMP
dCK (déoxycytidine kinase)
Nucléoside monophosphate kinase
Nucléoside diphosphate kinase
Synthèse d’ADN
dFdU (difluorodéoxyuridine)
CDA
Ribonucléotide réductase
DCTD (déoxycytidilate déaminase)
dFdUMP
• Gemcitabine modifiée hydrophobe
• Pénétration dans la cellule sans transporteur
• Essai Clovis…
Transporteurs nucléosidiques: hENT1, hCNT1, hCNT2, hCNT3
Perspectives…Nab-Paclitaxel
130 nm1,2
1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071]. 2. Kratz et al. J Control Release 2008 3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem 1985 4. Desai. Drug Delivery Report 2008 5. Paal et al. Eur J Biochem 2001
Albumine
Paclitaxel
Complexe nab-Paclitaxel
Molécule individuelle nab-Paclitaxel
4-14 nm 3,4
• Une molécule d’albumine peut fixer jusqu’à 6 ou 7 molécules de paclitaxel5
• Efficace en pré-clinique dans les tumeurs sur-exprimant SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cystein)
Perspectives…Nab-Paclitaxel et SPARC
• SPARC est une protéine de liaison du calcium qui interagit avec la matrice extra-cellulaire
• Influence la migration cellulaire, l’adhésion à la matrice, l’angiogénèse et le remodelage tissulaire
• SPARC exprimé dans les fibroblastes péri-tumoraux • SPARC surexprimé dans 30 à 70% des ADK pancréatiques1
• Surexpression stromale de SPARC: facteur de pronostic péjoratif • Accumulation de l’albumine médiée par SPARC (forte affinité pour l’albumine) 2, 3, 4
1. Infante JR, J Clin Oncol 2007 2. Trieu et al. SKCC 2007 3. Kratz et al. J Control Release 2008 4. Sage et al. J Biol Chem 1994
Perspectives…Nab-Paclitaxel
• 44 patients traités par Nab-Paclitaxel et gemcitabine
• Expression stromale de SPARC prédictif de survie des patients recevant la combinaison thérapeutique
• Phase III en cours