392

Ann. Endocrinol., 2005 ; 66, 5 : 392-394© Masson, Paris, 2005

Congrès de la SFE – Strasbourg 2005

Hypercortisolismes et HTA d’origine surrénalienne

CO11

STRUCTURE CRISTALLOGRAPHIQUE D’UN MUTANT DU RÉCEPTEUR MINÉRALOCORTICOÏDE RESPONSABLE

D’UNE HYPERTENSION ARTÉRIELLE

J. Huyet

(1)

, G. M. Pinon

(1)

, M. Rochel

(1)

, C. Mayer

(2)

, M.-E. Rafestin-Oblin

(1)

, J. Fagart

(1)

(1) INSERM U478 Bichat Paris.(2) INSERM U655 Pitié-Salpêtrière Paris.

Les récepteurs des hormones stéroïdes sont des facteurs detranscription dont l’activité est régulée par l’hormone. Aucours de ces dernières années, la structure cristallographiquedu domaine de liaison de l’hormone (LBD) de ces récepteurs aété résolue, à l’exception du récepteur minéralocorticoïde. Cesstructures ont révélé l’organisation tridimensionnelle de ce do-maine dans sa conformation active et, pour certains récep-teurs, dans sa conformation inactive. Néanmoins, elles n’ontpas apporté la clé du mécanisme d’activation. En effet, il resteà identifier les contacts ligand-récepteur qui provoquent latransition vers une conformation active, capable de recruter lescoactivateurs transcriptionnels.Récemment, une mutation du récepteur minéralocorticoïde(MRL810) a été mise en évidence dans une forme familialed’hypertension artérielle, aggravée au cours des grossesses.Cette mutation modifie profondément le mécanisme d’acti-vation du récepteur dans la mesure où tous les antagonistesdu récepteur sauvage, comme la progestérone ou la spirono-lactone, deviennent de puissants agonistes du mutant. Afinde comprendre le mécanisme d’activation du MRL810, nousavons résolu la structure cristallographique du LBD portant lamutation S810L complexé à la progestérone ou à la déoxy-corticostérone (DOC), un agoniste des récepteurs muté etsauvage.Ces structures, les premières pour ce récepteur, nous ont per-mis d’identifier les contacts hormone-récepteur. Le réseau decontacts créé par la leucine 810 au niveau du cycle A de laprogestérone est suffisant pour que le récepteur acquière saconformation active. En revanche, le contact entre l’aspara-gine 770 et l’hydroxyle en 21 de la DOC reste déterminant,comme c’est le cas pour le récepteur sauvage. Ces résultatsapportent un éclairage nouveau sur la compréhension des mé-canismes d’activation des récepteurs des stéroïdes et devraientpermettre de concevoir de nouveaux agonistes ou antagonis-tes de ces récepteurs.

CO12

LE REMPLACEMENT DU GÈNE DU RÉCEPTEUR AT1A DE L’ANGIOTENSINE II PAR UN MUTANT « GAIN DE FONCTION » PRODUIT UN MODÈLE ORIGINAL D’HYPERTENSION ARTÉRIELLE

CHEZ LA SOURIS

S. Billet

(1)

, G. Hamard

(1)

, S. Bardin

(1)

, V. Baudrie

(2)

, M. Muffat-Joly

(3)

, A. Michaud

(4)

, B. Escoubet

(3)

, J.L. Elghozi

(2)

, J.M. Gasc

(4)

, P. Corvol

(4)

, E. Clauser

(1)

(1) Institut Cochin Département d’Endocrinologie INSERM U567, CNRS UMR8104.(2) INSERM E0107 Faculté de Médecine des Cordeliers.(3) CEFI Faculté de Medecine Xavier Bichat.(4) INSERM U36 Collège de France.

Le système rénine angiotensine (SRA) exerce ses effets physio-logiques cardiovasculaires et endocrines grâce à un récepteurmembranaire couplé aux protéines G (RCPG), appelé AT1A. Ladécouverte de mutations constitutivement activatrices de cesrécepteurs a été une avancée majeure dans la compréhensionde leur pharmacologie. Nous avons ainsi établi

in vitro

que lemutant AT1A-N111S-delta329 présente à la fois une activa-tion constitutive indépendante du ligand (mutation N111S)et un défaut d’internalisation et de désensibilisation (délétionC-terminale delta329).L’objectif de ce travail est d<’étudier le rôle direct de l’angioten-sine II, via le récepteur AT1A, sur le système cardiovasculaire (va-soconstriction, hypertrophie, inflammation et fibrose) et lasécrétion surrénalienne d’aldostérone, en remplaçant le gène durécepteur AT1A par ce double mutant « gain de fonction ». Cemodèle de souris « Knock in » a été obtenu par recombinaisonhomologue et une première caractérisation a été réalisée. Ces animaux ont une hypertension artérielle permanente de165

±

6,2 mmHg (WT = 129

±

3,1 mmHg) associée à uneabsence de désensibilisation de la réponse pressive à l’angio-tensine II. Comme attendu, on observe une inhibition impor-tante de la sécrétion de rénine (PRCMUT = 95,24

±

12,13PRC WT = 244,12

±

51,36 ng d’AngI/mL/h), enzyme rénale clédu SRA, alors que la production d’aldostérone reste normale(Aldo/CreatMUT = 0,331

±

0,28 Aldo/CreatWT = 0,338

±

0,14).Une hypertrophie vasculaire et une fibrose cardiaque précocessont aussi observées, ce qui suggère le rôle direct de l’angio-tensine II dans le remodelage cardio-vasculaire. Ce nouveau modèle de souris transgéniques ouvre donc denouvelles perspectives pour l’investigation des mécanismesphysiologiques de régulation de la pression artérielle et du rôledirect de l’angiotensine II sur la paroi cardiovasculaire.