Contrôle de rythme dans un modèle du cycle de la protéine per chez la Drosophile

Béatrice LAROCHE, Daniel CLAUDE, Jean CLAIRAMBAULT

Université Paris Sud-L2S

SUPELEC, Plateau du Moulon

3 rue Joliot-Curie91190 Gif sur Yvette

INRIA Rocquencourt

BP105

78153 LE CHESNAY CEDEX

EPI 0118 INSERM"Chronothérapeutique des Cancers"

Hôpital Paul Brousse14 avenue P.V. Couturier

94807 Villejuif Cedex (France)

PER0

(P0)per mRNA (M)

per transcription nuclear PER (PN)

PER1

(P1)PER2

(P2)

V1

V2

V3

V4

s

d

m

k1 k2

-

MODELE DE SYNTHESE DE LA PROTEINE per CHEZ LA DROSOPHILE

(d’après A. Goldbeter, Biochemical Oscillations and Cellular Rhythms)

SYNTHESE DE LA PROTEINE per CHEZ LA DROSOPHILEMODELE MATHEMATIQUE

(d’après A. Goldbeter, Biochemical Oscillations and Cellular Rhythms)

M= quantité d’ARN messager,

PN,P2,P1,P0= quantités de protéines PER nucléaire, di-,mono-,

et non-phosphorylés.

N221N

2d

2dN221

24

24

13

132

24

24

13

13

12

12

01

011

12

12

01

01s0

mmn

Nnl

nl

s

PkPkP

PK

PνPkPk

PK

PV

PK

PVP

PK

PV

PK

PV

PK

PV

PK

PVP

PK

PV

PK

PVMkP

MK

Mν

PK

KνM

VALEURS NUMERIQUES NOMINALES DES PARAMETRES DU MODELE

1.76.0 hMsν

longcycle.2oucourtcycle5.0,normalcycle6.1dν

Différentes valeurs de d = mutations,

Commande= ks (t), valeur nominale ks =0.78

1.65.0 hMmνM1lK 4n M5.0mK M2.0dK

19.1 h1k13.1 h2k

M21K M22K M23K M24K1.2.3 hM1V

1.58.1 hM2V1.5 hM3V

1.5.2 hM4V

ROBUSTESSE DU MODELE

• paramètres et commande du modèle >0, état initial>0 l’état reste positif à tout instant

• quelles que soient les valeurs >0 des paramètres, toujours la même structure d’équilibre:

Unique équilibre stable

Unique équilibre instable, entouré d’un cycle limite stable

Pas de point d’équilibre

(système explosif)

CONTRÔLE DU RYTHME PAR ks CONSTANT

CONTRÔLE DU RYTHME PAR ks CONSTANT

Manque d’efficacité

Manque de robustesse

PLANIFICATION DE TRAJECTOIRES

Fabriquer une trajectoire admissible ( x(t), u(t) ) du système , où 0 t T, qui raccorde l’état initial à l’état final.

État x0 ou cycle limite initialà t = 0

État finalxT à t=T),( uxfx

PLANIFICATION PAR PLATITUDE

Système dynamique plat = trajectoires paramétrées par une fonction y(t)et ses dérivées.

N221N

2d

2dN221

24

24

13

132

24

24

13

13

12

12

01

011

12

12

01

01s0

mmn

Nnl

nl

s

PkPkP

PK

PνPkPk

PK

PV

PK

PVP

PK

PV

PK

PV

PK

PV

PK

PVP

PK

PV

PK

PVMkP

MK

Mν

PK

KνM

Dans notre cas: y(t)=M(t)n

nl

mm

nls

N K

MKM

νM

KνP

1

N2N2 k

PkPP

),,( 211 dNPPfP

),( 2100 PPfP

),,,( 210 PPPMfks

M périodique toutes les variables périodiques, de même période

CONSTRUCTION DE LA COMMANDE ks POURLA MUTANTE A PERIODE COURTE

Md= M désiré (M obtenu sur le cycle normal, d=1.6), périodique de période 24H environ.

n

nl

mm

nls

N K

MdKMd

νdM

KνP

1

N2N2 k

PkPP,

)5.0,,(, 211 NPPfP ),(, 2100 PPfP

),,,( 210 PPPMfks

•loi ks périodique, mais qui passe (sur de courtes plages) par des valeurs négatives!

• on remplace ces valeurs négatives par de faibles valeurs positives:

Loi ks’ périodique, positive, proche de ks qui aboutit au résultat recherché.

COMMANDE ks POUR LA MUTANTE A PERIODE COURTE