GloméruloNéphrites MembranoProlifératives
Cours internes Service de néphrologie Le 15/02/2018 Dr Mathilde Lemoine
• Epidémiologie
• Présentation clinique
• Définition histologique
• Ancienne classification (MO + ME)
• Nouvelle classification (IF)
• Physiopathologie
• Bilan étiologique
• GNMP à complexes immuns
• Glomérulopathies à dépôts de C3 • Physiopathologie
• Maladie des dépôts denses
• Glomérulonéphrite à dépôts de C3
• Evolution
• Traitement
Plan
Epidémiologie
Moins de 10 % des glomérulonéphrites en France (contre 16% il y a 20 ans)
Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-
infectieuses et du RAA
Amélioration des conditions socio-économiques et sanitaires
GNMP idiopathiques : 4% des syndromes néphrotiques de l’enfant 7% de l’adulte Caucasien de 7 à 30 ans GNMP de « type I » : Plus fréquentes chez l’adulte Virus de l’hépatite C +++
Présentation clinique
Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas) PU abondante quasi-constante
Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante (parfois macroscopique)
HTA, IRC modérée (inconstante)
Syndrome néphritique (25% des cas) souvent précédé d'un épisode infectieux
IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, thrombi multiples, etc)
Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes
Définition histologique
Lésions diffuses et globales comprenant : – Une déposition d’Ig et/ou de complément au niveau subendothélial et mésangial – Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) et un épaississement mésangial – Un remodelage de la membrane basale glomérulaire avec formation de doubles contours
Prolifération extra capillaire > 20 %
Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)
Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2
Facteurs histologiques de mauvais pronostic
Ancienne classification basée sur la MO et ME
– Classe I : dépôts sous-endothéliaux d’IgG et/ou de Cplt (Dépôts inconstants mésangiaux et extra-membraneux (de type « humps »))
Ancienne classification basée sur la MO et ME
– Classe I : dépôts sous-endothéliaux d’IgG et/ou de Cplt
– Classe II : dépôts denses intra-MBG de C3
Ancienne classification basée sur la MO et ME
– Classe I : dépôts sous-endothéliaux d’IgG et/ou de Cplt
– Classe II : dépôts denses intra-MBG de C3 – Classe III : dépôts sous-endothéliaux et extra-membraneux d’IgG et/ou de Cplt
C3
IgG+ IgG+ IgG-
C3
IgG+ IgG+ IgG-
C3
IgG+ IgG+ IgG-
NOUVELLE CLASSIFICATION
Nouvelle classification basée sur l’IF
IF
C3 + Ig
GNMP (MO)
GNMP à complexes immuns
polytypiques monotypiques
- Cryo type II - Infections - Maladies autoimmunes (LED)
- Lymphome - Myélome - MGRS
Sethi et al. KI 2012
Nouvelle classification basée sur l’IF
IF
C3 + Ig C3 >> Ig
ME
GNMP (MO)
GNMP à complexes immuns
Glomérulopathie à dépôts de C3
polytypiques monotypiques
- Cryo type II - Infections - Maladies autoimmunes (LED)
- Lymphome - Myélome - MGRS
C3GN Dépôts non denses en ME
DDD Dépôts denses en ME
Anomalies de la voie alterne : - C3Nef, anti-CFH - Mutations CFH, CFI, MCP - MGRS
Sethi et al. KI 2012
Bilan étiologique d’une GNMP
Etude en immunofluorescence de la biopsie rénale
Ig polytypiques et complément
Ig monotypiques et complément
Complément prédominant
Recherche d’auto-immunité
- Cryo, FR - FAN, antiDNA - Anti-SSA/SSB
Recherche d’infection
- Sérologie VHC - Endocardite - CRP, TEP-TDM
Recherche gammapathie /
hémopathie - EPP, IEPP, CLL - TDM TAP (gg) - Populations
lymphocytaires périphériques
- Myélogramme - BOM - FOGD/colo - Biopsie ggaire - TEP-TDM
Bilan complément - C3, C4, CH50 - Facteur H, B, I - sC5b9 - Auto-anticorps
(C3Nef, anti-H,…) - Expression
mbaire CD46 - Génétique (FH,
FI, MCP, C3, FB, CFHR5…)
GNMP médiées par les complexes immuns circulants
Complexes immuns circulants ou antigénémie chronique
Interaction avec la voie la classique
du complément (C3 et C4 bas)
IF+: C3 et Ig
GNMP médiée par les complexes immuns
Stimulus antigénique
Infectieux
Maladies auto-immunes
Ig monoclonales et paraprotéines
Autres
Hépatopathie : Hépatite, cirrhose
Cancer
(carcinome)
Sarcoïdose
Médicaments
« Idiopathique »
Viral Hépatites B and C, VIH
Bactérien
Endocardite, shunt, abcès
Parasitaire Paludisme,
schistosomiase
Autres Mycoplasme,
mycobactéries
Lupus
Sclérodermie
Goujerot Sjögren
Cryoglobulinémie essentielle
MGRS
Leucémie
Lymphome
Myélome
GNMP à complexes immuns
monotypique
Cryoglobulinémie
• Vascularite touchant les vaisseaux de petit calibre • Atteinte systémique fréquente (cut, dig, neuro) • GNMP un peu particulière :
• Infiltrat macrophagique (CD68++) • Thrombi capillaires • Lésions vasculaire souvent majeures • IF : importance des dépôts d’Ig et Cplt
GNMP à dépôts monotypiques
GNMP médiées par la voie alterne du complément (GPC3)
GPC3 : un concept plus récent
C3
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
spontané
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
D
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
Voie alterne du complément
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
Boucle d’amplification
Voie alterne du complément
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
Voie alterne du complément
Régulation
C5a
Facteur H
Facteur I MCP
C3bi
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
ANTICORPS ANTI FH
Facteur H
Anticorps anti FH
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
Anticorps anti FH
ANTICORPS ANTI FH
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
ANTICORPS ANTI FI
De la voie alterne du complément à la GN C3
C5a
Facteur I
Anticorps anti FI
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
ANTICORPS ANTI FI
De la voie alterne du complément à la GN C3
C5a
Facteur I
Anticorps anti FI
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION C3 gain de fonction
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
MUTATION C3 gain de fonction
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
Facteur H
C5a
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
C5a
Facteur H
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
MUTATION FI perte de fonction
De la voie alterne du complément à la GN C3
C5a
Facteur I
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP C3 convertase alt
(C3b)2BbP C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
MUTATION FI perte de fonction
De la voie alterne du complément à la GN C3
C5a
Facteur I
Phase lésionnelle
Sethi et al. KI 2012
Phase proliférative
Phase de réparation
Sethi et al. KI 2012
Exploration de la voie alterne
• C3 bas dans 75% des C3G (avant toute plasmathérapie) • Recherche d’un C3Nef et d’un Ac anti-CFH +/- dosage des CLL • Analyse génétique :
• Recommandée : • Avant d’arrêter l’éculizumab • Dans les formes familiales • Avant une greffe de donneur vivant afin de tester le donneur en cas
d’anomalie génétique (puis discussion en comité d’expert) • Au minimum : CFH, CD46, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR1, CFHR5, et DGKE • L’identification d’un variant pathogénique ne suffit pas à affirmer la maladie
sauf en cas de réarrangement du CFHR menant à la formation d’un gène de fusion (Néphropathie CFHR5), de déficit en facteur H ou I, ou de mutation du C3.
Maladie des dépôts denses Décrit depuis 1975
Maladie des dépôts denses Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) de type II, à dépôts denses au sein
des membranes basales ou
« maladie du dépôt dense » 0.22 p. 100 des GN primitives
2 à 3 personnes par million (16-24)
Syndrome néphrotique impur et progressif (50%)
Enfant et jeune adulte Parfois plus tardif
Hypocomplémentémie C3 +++ non spécifique et non corrélé à
l’activité de la maladie C3 nef (80%) …
40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans
Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA persistante au moment du diagnostic
la MDD a le moins bon pronostic des
GNMP
Récidive histologique sur greffon dans 80-90%
ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY Lipodystrophie partielle acquise
Glomérulonéphrite à dépôts de C3 Un concept plus récent
GN à C3 MDD IF Dépôts mésangiaux
Endo et extra membraneux Dépôts denses intra MBG,
mésangiaux, MBT, capsule Bowman
ME Pas de Dépôts Denses Pas de C3
Clinique Identique à MDD MDD
Anomalies de la voie alterne oui oui
Biomarqueurs d’activation de la voie alterne
C3 bas 37% sC5b9 ↗ 63%
C3 bas 46% sC5b9 ↗ 42%
Hypothèse physiopath Pathologie tissulaire (sC5b9 et C3b)
Pathologie de phase fluide (C3bdp)
Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50%
Récidive après TR +/- 80%
GNC3 vs MDD
Servais et al. KI 2012
134 patients 49 Ig-GNMP 56 C3GN 29 DDD
Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3 Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3 Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3
GNC3 vs MDD
Servais et al. KI 2012
134 patients 49 Ig-GNMP 56 C3GN 29 DDD
GNC3 vs MDD
Pr KARRAS – CUEN 2016
GNC3 vs MDD
Pr KARRAS – CUEN 2016
GNC3 vs SHU atypique
GNC3 SHU atypique MO GNMP Lésions aigues: MAT
Lésions chroniques: doubles contours+++
IF C3+++ Pas de C3
C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal
Localisation du dérèglement de la voie alterne
PHASE FLUIDE PHASE SOLIDE (lésions endothéliales)
Anomalies de la voie alterne - Mutation C3 convertase (C3 and FB) regulateurs (FH, FI, MCP, et
thrombomoduline) - Anticorps anti-FH C3 nef
Idem mais pas de C3 nef
Evolution des C3GP : survie rénale
Servais et al. KI 2012
134 patients 49 Ig-GNMP 56 C3GN 29 DDD
Survie rénale adulte < DDD Survie rénale globale:
63.5 % à 10 ans
Evolution des C3GP : survie rénale
Iatropoulos et al. Mol Immunol 2016
140 patients 67 Ig-GNMP 52 C3GN 21 DDD
Evolution des C3GP : survie rénale
Iatropoulos et al. Mol Immunol 2016
140 patients 67 Ig-GNMP 52 C3GN 21 DDD
Evolution des C3GP : survie rénale
Bomback et al. KI 2018
111 patients 87 C3GN 24 DDD
Evolution des C3GP : survie rénale
Bomback et al. KI 2018
111 patients 87 C3GN 24 DDD
C3GP et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD : 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique +/- important - Pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
C3GP et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD : 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique +/- important - Pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
C3GP et Transplantation Rénale
UNOS : 189211 TR n°1 de 1987 à 2007
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD : 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique +/- important - Pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
C3GP et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD : 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique +/- important - Pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
C3GP et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD : 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique +/- important - Pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GNC3 et SHU atypique
Garçon de 16 mois SHU atypique Mutation du facteur H
Glomérulopathie à dépôts de C3 5 ans après
TR 2 ans après
Garçon 11 mois SHU atypique Mutation facteur H
Glomérulopathie à dépôts de C3
(extramembraneux) 3 ans après
TR 6 ans après récidive shu atypique
en début de greffe
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007 06/2008 IRA + MAT
Shu atypique Dialyse 08/2008
12/1998 F 36 ans
S néphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GNC3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007 06/2008 IRA + MAT
Shu atypique Dialyse 08/2008
Anticorps anti facteur H+
2012
Traitement des C3GP
Traitement symptomatique : inhibiteurs du SRAA
Rationnel Néphroprotection : Diminution de la pression artérielle Diminution de la protéinurie
Littérature Absence d’étude contrôlée Diminution de la protéinurie sous IEC ou ARA II (case report et séries)
Sethi et al. Kidney Int 2012 Servais et al. J Med Genet 2007 Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013
Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014 Servais et al. Kidney Int 2012 Smith et al. J Am Soc Nephrol 2007
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : corticoïdes
Corticoïdes Rationnel : immunosuppresseurs et anti-inflammatoires Littérature : efficacité inconstante ; corticodépendance, corticorésistance Traitement d’attaque ; en association à d’autres traitements
Sethi et al. Kidney Int 2012 Servais et al. J Med Genet 2007 Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013
Daina et al. NEJM 2012
Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014
Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015 Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : corticoïdes
Corticoïdes Rationnel : immunosuppresseurs et anti-inflammatoires Littérature : efficacité inconstante ; corticodépendance, corticorésistance Traitement d’attaque ; en association à d’autres traitements
Sethi et al. Kidney Int 2012 Servais et al. J Med Genet 2007 Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013
Daina et al. NEJM 2012
Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014
Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015 Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015
80 GNMP Traitement par Prednisone 40mg/m2 un jour sur deux ou lactose A 130 mois : survie rénale de 61% (Prednisone) vs 12% (Lactose)
Tarshish et al. Pediatr Nephrol 1992
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : Mycophénolate mofetil
Rationnel : immunosuppresseur Littérature : efficacité inconstante Avantages : utilisation sur le long terme
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : Mycophénolate mofetil
Rationnel : immunosuppresseur Littérature : efficacité inconstante Avantages : utilisation sur le long terme
13 GNMP Traitement par MMF + CS pendant 1 an Diminution de la protéinurie de 5,3 à 1,92 g/jour 3 rémissions complètes et 5 rémissions partielles Dimkovic et al. Nephron Clin Pract 2009
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : Mycophénolate mofetil
Rationnel : immunosuppresseur Littérature : efficacité inconstante Avantages : utilisation sur le long terme
60 C3GN 20 sans IS ; 22 avec MMF+CS ; 18 avec autre IS (CS ou CS+Endoxan) Groupe MMF : - Meilleure survie rénale (100%) - Plus de rémission (94%) - 6 rechutes à l’arrêt Rabasco et al. Kidney Int 2015
13 GNMP Traitement par MMF + CS pendant 1 an Diminution de la protéinurie de 5,3 à 1,92 g/jour 3 rémissions complètes et 5 rémissions partielles Dimkovic et al. Nephron Clin Pract 2009
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : Mycophénolate mofetil
Rationnel : immunosuppresseur Littérature : efficacité inconstante Avantages : utilisation sur le long terme
60 C3GN 20 sans IS ; 22 avec MMF+CS ; 18 avec autre IS (CS ou CS+Endoxan) Groupe MMF : - Meilleure survie rénale (100%) - Plus de rémission (94%) - 6 rechutes à l’arrêt Rabasco et al. Kidney Int 2015
Absence d’étude contrôlée Intérêt en cas de mutation ?
13 GNMP Traitement par MMF + CS pendant 1 an Diminution de la protéinurie de 5,3 à 1,92 g/jour 3 rémissions complètes et 5 rémissions partielles Dimkovic et al. Nephron Clin Pract 2009
Traitement des C3GP
Immunosuppresseurs : autres
Cyclophosphamide Immunosuppresseur Efficacité moindre par rapport au Cellcept Effets indésirables
Sethi et al. Kidney Int 2012 Servais et al. J Med Genet 2007 Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013 Daina et al. NEJM 2012
Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014
Payette et al. Pediatr Nephrol 2015
Oosterveld et al. CJASN 2015 Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015
Anticalcineurines Immunosuppresseur Efficacité médiocre
Traitement des C3GP
Rituximab
Rationnel Déplétion en lymphocytes B diminution des taux de C3Nef ou anti-CFH circulants
Littérature Pas d’étude contrôlée Efficacité inconstante Inefficacité malgré la diminution du taux de C3Nef circulant activité de la maladie non corrélée aux taux de C3Nef circulant
Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013 Daina et al. NEJM 2012
Rousset-Rouvière et al. Pediatr Nephrol 2014
Payette et al. Pediatr Nephrol 2015 Oosterveld et al. CJASN 2015
Traitement des C3GP
Echanges plasmatiques
Rationnel Epuration des anticorps circulants (C3Nef, anti-CFH) Supplémentation en facteur H en cas de déficit
Littérature Pas d’étude contrôlée Efficacité inconstante Clinique non corrélée à l’épuration du C3Nef circulant Efficacité dans les cas de déficit en facteurs régulateurs (facteur H et I)
Sethi et al. Kidney Int 2012 Nester et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013
Rodriguez et al. Clinical Kidney Journal 2015
Servais et al. J Med Genet 2007 Oosterveld et al. CJASN 2015
Traitement des C3GP
Eculizumab : Ac anti-C5 recombinant
Zuber et al. Nat Rev Nephrol 2012
Traitement des C3GP
C3 C3b C3bBb
Ba B
C3 convertase
C3a
C3bBbC3b
C5 convertase
C5
C5b C5a
C9 C9
C6
C9 C8
C7
C5b-9
Complexe d’attaque membranaire
Lyse
C3GP = dérégulation de l’AP : dépôts de C3d mais rôle également du C5a dans les lésions glomérulaires inflammatoires (pronostic++) Eculizumab :
Agit sur la part inflammatoire de la GNMP N’empêche pas les dépôts de C3
Traitement des C3GP
Eculizumab : Case report
Année Revue Age DDD/C3GN Anomalie VAC Evolution
2012 NEJM 17 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et de la prolifération mésangiale
Rechute à l’arrêt
2012 NEJM 11 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
2012 NEJM x DDD x Echec – taux de C5b-9 normal
2012 AJT 29 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
2012 NEJM 16 C3GN C3Nef Sevrage de dialyse
2012 AJT 29 DDD (R) C3Nef Sevrage de dialyse
2013 Ped Nephrol 21 C3GN (R) C3Nef Amélioration partielle
2014 Ped Nephrol 8 DDD C3Nef Amélioration de la fonction rénale
2015 Ped Nephrol 5 C3GN C3Nef anti-CFH et mutation FI
Diminution de la protéinurie Rechute à l’arrêt
2015 CKJ 38 C3GN Mutation CFHR Sevrage de dialyse
2015 Ped Nephrol 15 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
Traitement des C3GP
Eculizumab : Case report
Année Revue Age DDD/C3GN Anomalie VAC Evolution
2012 NEJM 17 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et de la prolifération mésangiale
Rechute à l’arrêt
2012 NEJM 11 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
2012 NEJM x DDD x Echec – taux de C5b-9 normal
2012 AJT 29 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
2012 NEJM 16 C3GN C3Nef Sevrage de dialyse
2012 AJT 29 DDD (R) C3Nef Sevrage de dialyse
2013 Ped Nephrol 21 C3GN (R) C3Nef Amélioration partielle
2014 Ped Nephrol 8 DDD C3Nef Amélioration de la fonction rénale
2015 Ped Nephrol 5 C3GN C3Nef anti-CFH et mutation FI
Diminution de la protéinurie Rechute à l’arrêt
2015 CKJ 38 C3GN Mutation CFHR Sevrage de dialyse
2015 Ped Nephrol 15 DDD C3Nef Diminution de la protéinurie et amélioration de la fonction rénale
Traitement des C3GP
Eculizumab : séries
6 patients : 3 DDD et 3 C3GN dont 3 récurrences sur le greffon 3 C3Nef, 1 mutation CFH, 1 mutation MCP
Bomback et al. CJASN 2012 Herlitz et al. J Am Soc Nephrol 2012
Eculizumab pour IRA +/- SN Pour 2 : amélioration de la fonction rénale Pour 1 : rémission partielle du SN Pour 1 : amélioration des lésions prolifératives Pour 2 : absence d’amélioration Stabilité des dépôts de C3 et C5b-9 ; apparition de dépôts glomérulaires d’IgG2-4 k
Traitement des C3GP
Eculizumab : séries
5 patients avec DDD 3 C3Nef, 1 anti-CFH, 1 mutation CFHR1-3
Oosterveld et al. CJASN 2015
7 épisodes de SN ou SNA traités par Eculizumab Pour les 7 : amélioration clinico-biologique Pour 2 patients : sortie de dialyse Pour 2 patients : récidive à l’arrêt Pour tous : persistance de taux de C3 bas au cours du traitement
Traitement des C3GP
Eculizumab : séries
3 patients atteints de C3GN dont 1 récidive sur greffon
Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015
Eculizumab pour IRA avec échec des traitements standards Pour tous : amélioration rapide de la fonction rénale et diminution du syndrome néphrotique Pour 2 : Persistance d’un C3 bas Pour tous : normalisation du C5b-9 Pour tous : diminution des lésions histologiques inflammatoires Pour 1 : disparition des dépôts de C3c
Traitement des C3GP
Eculizumab : les questions en suspends…
Inman et al. Clinical Kidney Journal 2015
Bomback et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012
Barbour et al. AJT 2015 Pickering et al. Kidney Int 2013 Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015
Qui traiter ? Facteurs prédictifs de réponse au traitement : - Taux circulant de C5b-9 élevé - Dégradation récente de la fonction rénale - Lésions actives inflammatoires / Peu ou pas de fibrose
Traitement des C3GP
Eculizumab : les questions en suspends…
Qui traiter ? Facteurs prédictifs de réponse au traitement : - Taux circulant de C5b-9 élevé - Dégradation récente de la fonction rénale - Lésions actives inflammatoires / Peu ou pas de fibrose
Quelle durée de traitement ? Minimum 6 mois avant de conclure à l’échec Minimum 12 mois en cas de rémission complète ou partielle
Inman et al. Clinical Kidney Journal 2015
Bomback et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012
Barbour et al. AJT 2015 Pickering et al. Kidney Int 2013 Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015
Traitement des C3GP
Eculizumab : les questions en suspends…
Effets à long terme des dépôts glomérulaires d’Eculizumab ? Rôle propre des dépôts de C3 ?
Qui traiter ? Facteurs prédictifs de réponse au traitement : - Taux circulant de C5b-9 élevé - Dégradation récente de la fonction rénale - Lésions actives inflammatoires / Peu ou pas de fibrose
Quelle durée de traitement ? Minimum 6 mois avant de conclure à l’échec Minimum 12 mois en cas de rémission complète ou partielle
Inman et al. Clinical Kidney Journal 2015
Bomback et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012
Barbour et al. AJT 2015 Pickering et al. Kidney Int 2013 Le Quintrec et al. Am J Kidney Dis 2015
Traitement des C3GP
Traitement des C3GP
Traitement des C3GP
Traitement des C3GP
Traitement des C3GP
Inhibiteur de SRAA
Traitement des C3GP
Corticoïdes MMF
ProtU > 0,5g/j Inflammation modérée
↗ créatinine
Surveillance : - Fonction rénale - Biopsie ? - C3, C5b-9 ? Taux d’anticorps ?
Transplantation rénale : discuter un traitement prophylactique des récidives : Eculizumab ?
ProtU > 2g/j Inflammation sévère
↗ créatinine Eculizumab ?
Nouveaux traitements : modèles murins
Souris CFH-/- + injection de facteur H humain recombinant : augmentation du taux sanguin de C3 et diminution transitoire des dépôts de C3 mais anti-FH à long terme
Souris CFH-/- + injection de miniCFH : augmentation des taux de C3 circulants et diminution des dépôts de C3 ; pas d’étude à long terme
Traitement des C3GP
Nouveaux traitements : modèles murins
Traitement des C3GP
Conclusion
IF
C3 + Ig C3 >> Ig
ME
Prolifération mésangiale + doubles contours
GNMP à complexes immuns
Glomérulopathie à dépôts de C3
polytypiques monotypiques
- Cryo type II - Infections - MAI
- Lymphome - Myélome - MGRS
C3GN Dépôts non denses en ME
DDD Dépôts denses en ME
Anomalies de la voie alterne : - C3Nef, anti-CFH, mutations
Traitement : - néphroprotecteur - étiologique
Traitement : - néphroprotecteur - CS, MMF
- éculizumab ?