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Hôpitaux Universitaires de Genève
Production en série et nouvelle stabilité
Sandrine FLEURY-SOUVERAIN Laboratoire contrôle qualité Pharmacie HUG
Séminaire MAS: « La préparation des médicaments parentéraux à l’hôpital » 9-11 avril 2014
16.04.2014 2
17.3.Généralités “ Un médicament est considéré comme stable lorsque ses propriétés
essentielles ne changent pas ou changent au plus dans des proportions tolérables jusqu’à sa date de péremption; pour ce faire il est nécessaire de choisir une formulation et un conditionnement adaptés. De plus, il est entendu que le médicament doit être conservé dans des conditions appropriées et prescrites de température et d’humidité et d’exposition à la lumière.”
Ph. Helv.
17.3 Stabilité des médicaments
16.04.2014 3
Instabilités
Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques
16.04.2014 4
Instabilités
Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques
Instabilités chimiques Hydrolyse: gp esters, amide... Oxydoréduction: gp hydroxyle, nitrile… Photolyse Racémisation et épimérisation
Facteurs impliqués pH O2
Lumière T°C
16.04.2014 5
Instabilités
Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques
Instabilités physiques Précipitation Sorption Relargage
Facteurs impliqués pH T°C
Contenu Contenant
16.04.2014 6
Instabilités
Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques
Instabilités microbiologiques Contamination initiale Contamination durant la conservation
Facteurs impliqués Contenant
T°C Lumière
Humidité Instabilité physico chimique
formulation
16.04.2014 7
Demande US
Nouvelle production de série
Oui
Nouvelle formulation
Faisabilité
Date de péremption?
Test de stabilité
Alternative
Littérature: Même pa
Mêmes excipients Mêmes concentrations
Mêmes contenants
Non Comment effectuer un test de stabilité
16.04.2014 8
Directives internationales ICH International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Directives Tests de stabilité
Q1A Stability testing of new drug substances and products
Q1B Stability testing: photostability testing of new drug substances and products
Q1C Stability testing for new dosage forms
Q1D
Q1E Evaluation for stability data
Q1F Stability data package for registration applications in climatic zones III and IV
Bracketing and matrixing designs for stability testing of new drug substances and products
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
16.04.2014 9
Q1A: Stability testing / Drug product 3 lots différents et dans l’emballage final: pa de lots différents si possible
Paramètres physiques, chimiques, biologiques, microbiologiques, de pharmacotechnies utilisation de méthodes analytiques validées
Fréquence des analyses: • Etudes à long terme (min. 12 mois) tous les 3 mois la 1ère année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans • Etudes accélérées 3 points minimum • Etudes intermédiaires 4 points minimum
Conditions de stockage:
Etudes Conditions de stockage Durée min
Long terme 25°C±2°C, 60±5% RH Ou 30°C±2°C, 65±5% RH
12 mois
Intermédiaire 30°C±2°C, 65±5% RH 6 mois
Accélérée 40°C±2°C, 75±5% RH 6 mois
Test de
photosensibilité sur un lot minimum
+ Q1B
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Applicabilité
ICH
Hôpitaux
Moyens
Coût Temps
http://ejhp.bmj.com/content/19/3/278.full.pdf+html?sid=bc82eeba-0b24-497a-af97-e6d705ed0d8c
http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf
16.04.2014 11
Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Tests physico-chimiques
Dosage du principe actif (ou des principes actifs)
16.04.2014 12
Dosage du principe actif = méthode indicatrice de stabilité
Méthode séparative: • le principe actif (ou les pa) • les excipients • les produits de dégradation
Choix de la méthode basé sur: • la littérature • les propriétés physico-chimiques des molécules à séparer
LC CE
HPTLC Disponibles sur le marché
Dégradation forcée
16.04.2014 13
Dosage du principe actif = méthode indicatrice de stabilité
Méthode séparative: • le principe actif (ou les pa) • les excipients • les produits de dégradation
LC CE
HPTLC Disponibles sur le marché
Dégradation forcée
http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf
Protocole proposé pour la dégradation forcée:
Méthode validée (pour le pa): • Spécificité/sélectivité • Fonction • Fidélité • Exactitude • Intervalle de dosage
• Spécificité/sélectivité • LOD
+ Produits de dégradation
16.04.2014 14
Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Tests physico-chimiques à chaque t de l’étude
Dosage du principe actif (ou des principes actifs) Autres tests fonction de la formulation
16.04.2014 15
Autres tests physico-chimiques à effectuer Pour les formulations liquides
Particules
Injectable
Collyre
Buvable
Topique
OUI OUI
oui
oui
pH
OUI OUI
oui
oui
Osmolarité
OUI OUI
-
-
Aspect/ couleur
OUI OUI OUI OUI
Autres formulations
Consistance (viscosité), essai de désagrégation, essai de dissolution, dose/masse délivrée…
La mesure du volume des formulations est fortement recommandée.
16.04.2014 16
Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Tests physico-chimiques
Dosage du principe actif (ou des principes actifs) Autres tests fonction de la formulation
Tests microbiologiques
16.04.2014 17
Tests microbiologiques Test de stérilité:
Détermination des endotoxines
Quand? Au minimum à t = 0 et t = fin de l’étude Combien? Se référer à la Ph Eur
Quand? Au minimum à t = 0 et t = fin de l’étude Combien? Au minimum 3 unités/t
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Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Définir les conditions de conservation
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Condit ions de stockage « mimer la réal i té »
Température ambiante
Réfrigérateur
Congélation
Etude accélérée Température
A quelle TC seront stockées les formulations dans les US? (1 seule condition ou plusieurs)
Lumière
Emballage final
Humidité
Enceinte climatique
Enregistrement: • température • taux humidité
OU
Si produit non photosensible ou si emballage protecteur
Si pas de réf. sur photosensibilité et pas d’emballage protecteur
Local pharmacie Conditions de stockage ICH:
Etudes Conditions de stockage
Long terme 25°C±2°C, 60±5% RH Ou 30°C±2°C, 65±5% RH
Intermédiaire 30°C±2°C, 65±5% RH
Accélérée 40°C±2°C, 75±5% RH
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Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Définir les conditions de conservation
Définir les fréquences d’analyses
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Fréquence d’analyse
Fréquence des analyses ICH: • Etudes à long terme (min. 12 mois) tous les 3 mois la 1ère année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans • Etudes accélérées 3 points minimum • Etudes intermédiaires 4 points minimum
Quelle étude choisir
Durée de stabilité prédéfinie? (littérature, formulation similaire)
t = 1/24 , 1/12, ¼, ½, ¾ durée max.
Attention! Prévoir suffisamment d’unités pour analyse à chaque t!
http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf
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Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Définir les conditions de conservation
Définir les fréquences d’analyses
Fabrication de lot(s)
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Fabrication de lot(s)
Selon ICH: 3 lots indépendants (MP avec numéros de lots ≠)
Conditions de fabrication identiques à celles prévues pour la routine (environnement, procédure, conditionnement).
Fabrication d’un lot (possibilité de faire plusieurs lots – MP différents lots)
Nbre d’unités par lot : • Suffisant pour effectuer analyses - physico-chimiques: en triplicat (3 unités différentes / cond./t) - microbiologiques: fonction des t choisis et de la taille du lot; • Taille de lot similaire à la routine.
Ne pas ré-utiliser les emballages entamés
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Mise en place d’une étude de stabilité
Définir les tests à effectuer
Définir les conditions de conservation
Définir les fréquences d’analyses
Fabrication de lot(s)
Commencer l’étude
16.04.2014 25
Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
min 2 4 6
mAU
0
10
20
30
40
Ibuprofen (IS)
Cefuroxime
Produits de dégradation
Electropherogramme obtenu lors de l’analyse CE-UV analysis des seringues de cefuroxime produite par la pharmacie des HUG
Définition des tests à effectuer:
Développement et validation d’une méthode indicatrice de stabilité pour le dosage du céfuroxime
Theoretical Trueness Repeatability Intermediate conc. (%) (CV) precision (CV)
80 100.7% 1.3% 1.4% 100 100.9% 1.3% 1.6% 120 99.0% 1.5% 1.6%
Résultats de la validation de la méthode CE-UV
Prophylaxie endophtalmie post-
opératoire après chirurgie de la
cataracte
+ Indication
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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
Définition des tests à effectuer:
Développement et validation d’une méthode indicatrice de stabilité pour le dosage du céfuroxime
Mesure du pH Mesure de l’osmolarité Mesure des particules non visibles Tests de stérilité et détermination des endotoxines à t = 0 et t = fin
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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
Définition des conditions de conservation
Instabilité du cefuroxime en solution aqueuse à température ambiante
Conditions de stockage à basse température: 4°C (réfrigérateur) et - 18°C (congélateur)
Après décongélation à température ambiante
A l’abri de la lumière
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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
Définition des fréquences d’analyses …31 jours à 4°C EJHP 2006, 12, 32-34
3 mois à -30°C puis 15 jours à 4°C EJHP 2005, 11, 23-25…
Max 3 mois avec fréquences:
0 15 j 1 m 2 m 3 m 1 j 1 s 2 s 3 s 1 m +
Après Décongélation
A basse température: 4°C et -18°C
Pas de congélateur au bloc!
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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
Fabrication de lot(s)
Combien d’unités? 16 u pour analyse/t 5*2 (4;-18°C) t + 5 t (ap decong.) = 15 t soit 15*16 = 240 unités + 46 unités pour analyse microbiologique TOTAL = 286 unités minimum Prévision routine 450 unités/lot
16.04.2014 30
Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
Etude de stabilité
50 60 70 80 90
100 110 120
0 10 20 30 40 50
60
70
80
90
100
110
120
0 20 40 60 80 100 T (j) T (j)
Céf
urox
ime
%
Céf
urox
ime
%
50 60 70 80 90
100 110 120
0 10 20 30 40
Céf
urox
ime
%
T (j) 0
2
4
6
8
10
12
0 10 20 30 40 T (j) Prod
uits
de
dégr
adat
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Les
autre
s ré
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rticu
les)
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Comment interpréter les résultats
2.2 Drug product …“Significant change” for a drug product is defined as: A 5% change in assay from its initial value; or failure to meet the
acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedure;
Any degradation product’s exceeding its acceptance criteria; Failure to meet the acceptance criteria for appearance, physical attributes,
and functionality test (color, phase separation, resuspendibility,…); however, some changes in physical attributes /(softening of suppositories, melting of creams) may be expected under accelerated conditions;
and as appropriate for the dosage form: Failure to meet the acceptance criterion for pH; or Failure to meet the acceptance criteria for dissolution for 12 dosage
units…” http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
“ S tab i l i t y t es t ing o f new dr ug substances and p r oducts
16.04.2014 32
Comment interpréter les résultats La majeure partie des études de stabilité utilise une limite de 10% en teneur de
PA:
Cas 1: si 90%<PA<110% formulation stable
Cas 2: si PA<90% ou PA>110% formulation instable
Autres paramètres doivent être pris en considération!
Formation de produits de dégradation et toxicité Ex: les PD du 5FU (fluoromalonaldehyde et fluoroacétaldehyde) augmentent la cardiotoxicité
Index thérapeutique Ex: les anticancéreux hémato-neurotoxiques intervalle ramené à 5%
Voie d’administration Ex: voie IT intervalle ramené à 5%
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Comment interpréter les résultats Si PA augmente Evaporation Produit de dégradation/produit issu d’une réaction ou du contenant non séparé
Dégradation chimique du PA avec formation de PD pouvant s’accompagner d’une variation de pH, de couleur. Mise en place de technique analytique permettant leur détection si possible Instabilité physique: formation d’agrégats, complexes se manifestant par une augmentation des particules (turbidité- variation de couleur) Interaction contenu/contenant souvent phénomène d’adsorption Evaluation de la perte / Modifier le contenant
Si PA diminue 100%
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Produits de dégradation
PD sont déjà présents à t = 0
PD apparaissent au cours de l’étude et augmentent avec le temps
PD connus : rechercher valeurs tolérées (seuil de toxicité)
Si toxicité inconnue: t=0 préparation à risque = instabilité
PD connus : rechercher valeurs tolérées (seuil de toxicité)
Si toxicité inconnue: t=0 préparation à risque = instabilité
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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%
50 60 70 80 90
100 110 120
0 10 20 30 40
Céf
urox
ime
%
T (j) 0
2
4
6
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10
12
0 10 20 30 40 T (j) Prod
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olog
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t pa
rticu
les)
Après décongélation à température ambiante: les seringues doivent être administrées immédiatement
Agitation Eur J Hosp Pharm 2013;20:117-121
16.04.2014 36
Deux types de tests de stabilité à l’hôpital
Test rétrospectif
Test prospectif
Nouvelle formulation
Etude de stabilité
Mise à disposition
Formulation produite et administrée
Définir / Augmenter la date d’expiration
Réduction des coûts
Modification des conditions de conservation
Nouvel emballage, modification de la formulation…
Prélèvement d’unités du lot produit pour les analyses (identiques aux tests prospectif)
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Indispensables Définir la date d’expiration d’une formulation dans des conditions d’emballages et de conservations définies.
En résumé
Selon des normes/recommandations Destinées aux industries pharmaceutiques – adaptation à la pharmacie hospitalière
Sécurité
Index therapeutique PD
Teneur en PA
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MERCI (de votre attention)
Lot: ETUDESTAB Exp: 10.04.2014
30aine diapositives