IG monoclonales et myélome
Arnaud Jaccard Service d’hématologie et de thérapie cellulaire CHU Limoges
17 avril 2019
317- Myélome multiple des os
n Diagnostiquer un myélome multiple des os.
n Connaître la démarche diagnostique en présence d'une gammapathie monoclonale.
Prévalence Ig monoclonale en fonction de l’âge (Kyle)
Ig monoclonale isolée : décès et progression
Circonstances de découvertes
n En général découverte sur électrophorèse des protides, » soit bilan systématique (pas vraiment une bonne idée)
» Soit sur conséquence biologique de la présence du pic n VS élevée avec CRP normale
n Hyperprotidémie
» Soit devant des anomalies cliniques ou biologiques n Douleurs osseuses, lésions osseuses, fractures, tassements vertébraux, compression
médullaire
n Hypercalcémie
n Insuffisance rénale
n Adénopathies ou splénomégalie
n Anémie ou autres anomalies de la numération
n Signes d’hyperviscosité
n Infections à répétition
n Pathologies associées aux Ig monoclonales : neuropathies, amyloses AL, etc …
Myélome
Maladie de Waldenström
Déficit immunitaire humoral
b1 globulines: transferirine, hemopexine b2 globulines: Fraction C3 et C4 du complément
IgM, IgA
Gammaglobulines: surtout IgG
Hypogamma = hypo-IgG
Attention hypergammaglobulinémies polyclonales
n Micro-pics multiples, banal dans les hypergammaglobulinémies polyclonales, étiologies ?
n Infections virales:
» HIV
» EBV
n Maladies systémiques
» Sjögren
» Lupus
n Hépatopathies
n Hémopathies
» LNH T (LAI)
» Hodgkin
Caractérisation Ig monoclonale:
g
a
m
k
l
SP
Immunofixation
Expression des résultats n ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES
» Protidémie : 70 g/l » Albumine : 44.2 g/l » Alpha 1 : 1.3 g/l » Alpha 2 : 7.2 g/l » Béta : 5.8 g/l » Gamma + pic: 11.5 g/l » Pic 1 : 5.1 g/l
n DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES
n IgG 13.50 g/l
n IgA 2.51 g/l
n IgM 0.91 g/l
n RECHERCHE DE COMPOSANTE
MONOCLONALE SERIQUE
n Typage Pic 1
Composante monoclonale IgG Kappa
Expression des résultats Protidémie 88 g/l
Albumine 35.8 g/l
Alpha 1 1.5 g/l
Alpha 2 5.4 g/l
Béta 5.7 g/l
Gamma + pic 39.6 g/l
Pic 1 : 38 g/l
DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES
IgG 57.50 g/l
IgA 0.26 g/l
IgM 0.36 g/l
RECHERCHE DE COMPOSANTE MONOCLONALE SERIQUE
Typage Pic 1 Composante monoclonale IgG Lambda
Présence d'un pic franc dans les gammas globulines Diminution des Immunoglobulines Polyclonales
Typage Pic 2 : Composante monoclonale constituée de chaine légère Lambda
Myélome avec Ig complète ~80%
Myélome à chaîne légère ~20%
Myélome peu ou non secrétant (1–2%)
IgG κ
κ
κ
IgG κ
Chaînes légères libres secrétées
Kappa Lambda plasmocyte
Plasmocyte
Excrétion par le rein, demi-vie courte 2 à 3 heures
Myélome à chaînes légères
n Electrophorèse des protides
2 techniques pour la détection des chaînes légères libres
n Protéinurie des 24 heures (ou rapport protéinurie / créatininurie) avec électrophorèse des protides urinaires et immunofixation :
»Protéinurie : 12 gr/24 h »Electrophorèse :
n Albumine : 10%
n Gammaglobuline : 80%
»IF: protéinurie de Bence-Jones Kappa de profil assez pur
Si albumine > 30% attention aux atteintes glomérulaires
Dosage des chaînes légères libres
n Anticorps diirigés contre des antigènes cryptiques sur les chaînes légères liées aux chaînes lourdes
n Taux physiologiques:
» polyclonal kappa < 16 mg/l
» polyclonal lambda < 26 mg/l
n Sensible +++ < 1 mg/l
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Dosage des chaînes légères libres sérique :
n Monoclonalité: déséquilibre du ratio Kappa/lambda
n Augmentation polyclonale: » Hypergamma polyclonale
» Insuffisance rénale (k > l )
Kappa Lambda Rapport
Dosage des chaînes légères libres sérique :
n Monoclonalité: déséquilibre du ratio Kappa/lambda
n Augmentation polyclonale: » Hypergamma polyclonale
» Insuffisance rénale (k > l )
n Attention aux excès d’antigènes
n Pas de décision sur un seul dosage
n Mieux que les urines de 24 heures pour la surveillance des myélomes à chaînes légères (ASH 2016)
n Ne remplace pas la recherche d’albuminurie
n 2 tests Binding Site et Siemens
n Non remboursés (85 euros)
EP avant traitement EP après Traitement
Indispensable pour le suivi dans les amyloses AL et les myélomes peu sécrétants
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
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Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
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light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
1ère question si découverte Ig monoclonale
n Isotype Ig monoclonale nIgG, IgA, chaînes légères seules : Myélome
nIgM : maladie de Waldenström ou lymphome non hodgkinien
Myelome multiple
n Proliferation de cellules plasmocytaires secrétant une Ig » le plus souvent
nIgG (57%) nIgA (21%) nchaînes légères seules (18%)
»IgD : 1/100, IgM: 1/1000
Myelome multiple
n Proliferation de cellules plasmocytaires secrétant une Ig » le plus souvent
nIgG (57%) nIgA (21%) nchaînes légères seules (18%)
»IgD : 1/100, IgM: 1/1000 »Toujours précédé par une phase de “MGUS”
Myélome
23
n 2% des cancers
n 10-12% des hémopathies malignes
n Age médian : 70 ans, hommes > femmes n < 3% < 40 ans
Kuehl, 2002
Quels myélomes traiter ?
24
Risque de progression MGUS en fonction des facteurs de risque
Ig > 15 gr/l Non IgG Rapport K/L anormal
MGUS non IgM: quel bilan
n Très dépendant de facteurs » Liés au patient
n Âge
n Symptomatique ou non
» Aux facteurs de risque d’évolution
n Au minimum (patient âgé, IgG < 15 gr) : EP, protéinurie, NFS, créatinine, calcémie, chaînes légères libres ?
n Si douleur : imagerie
n Si doute sur myélome et/ou patient jeune : myélogramme (avec immunophénotypage et/ou cytogénétique)
n Quelle surveillance ?
MGUS IgM: quel bilan
n Maladie de Waldenström ou LNH » Recherche ganglions et splénomégalie (clinique et imagerie)
» NFS et Immunophénotypage des lymphocytes circulants
» Examen médullaire ?
» Attention : naux conséquences des activité auto-anticorps des IgM
– Facteurs rhumatoïdes (cryoglobuline type II)
– Anti- GR (agglutinines froides)
– Anti-MAG (neuropathie)
nAux conséquences liées aux propriétés physico-chimiques de l’IGM – Hyperviscosité
– Cryoglobulines de type I
Quels myélomes traiter ?
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Risque de progression myélome stade I et MGUS
Facteurs de risque de progression myélomes de stade I
Groupe 1 : Plasmo > 10% et Ig > 30 gr/l Groupe 2 : Plasmo > 10% et Ig < 30 gr/l Groupe 3 : Plasmo < 10% et Ig > 30 gr/l
Traitement pour les groupes I ?
• Ratio FLC
• plasmo médullaires normaux <5%
• t(4/14) ou del 17p
• plasmocytes circulants
• 1 lésion focale sur l’IRM
• TEP avec fixation mais sans lésion lytique
Diagnostic de myélome: infiltration plasmocytaire médullaire
n Myélogramme (+- BM) + cytométrie + études cytogénétiques (Fish) n Prolifération plasmocytaire pathologique augmentée quantitativement >10% => 20 à 60 %
soit avec des anomalies cytoplasmiques : - cellules de Mott fortement vacuolées - cellules à inclusion cristalline (avec corps de Russell). - cellules flammées soit anomalies nucléaires : - cellules plurinucléées. - images de division nucléaire - volumineux nucléoles.
n Manifestations osseuses : »Douleurs, souvent révélatrices
nsquelette axial: rachis, côtes +++, bassin
nFixes, tenaces, rebelles aux antalgiques
nAlgies radiculaires (rechercher une compression médullaire)
» Tumeurs (rares) » Tassement vertébral, fractures
Les symptômes évocateurs
Ostéolyse dans le Myélome : un cercle vicieux
Traitement
Myelome : lésions lytiques
Myelome : lésions lytiques
K du sein K prostate
Myelome : lésions lytiques
Myelome : atteinte osseuse prédominante
n Peut toucher l ’ensemble du squelette
n surtout vertèbres, crane, bassin, côtes, fémurs et humérus
n responsable de douleurs +++
Myelome : atteinte osseuse prédominante
n risque de fractures
Myelome : atteinte osseuse prédominante
n risque de fractures
Myélome : ce que l’on veut éviter
Myelome : atteinte vertébrale fréquente et grave
IRM : performante pour rachis +++
T1: hypo-intense T2: hyper-intense + prise de gadolinium
IRM : détection des compressions médullaires
IRM : détection des compressions médullaires
Myélome : lyses
mais aussi tumeurs
Pet Scan
Lésions quelquefois ostéocondensantes (2% des myélomes)
POEMS : critères diagnostiques
Myelome : rôle des examens d’imagerie osseuse
n Staging initial
n Détection des complications (si possible
avant qu’elles ne surviennent)
n Évaluer la réponse au traitement ( RC +++)
Intérêt de l’IRM ou scanner low dose corps entier dans le Myélome Multiple
Scinti os : inutile Pet-scan: suivi du traitement,
réponse complète ?
n Cytopénies: anémie ++ (fatigue, dyspnée d’effort)
n Infections : pneumocoque ++, liées à la baisse des immunoglobulines polyclonales: déficit immunitaire humoral + lié aux traitements (corticoïdes +++) .
n insuffisance rénale: » par précipitation intratubulaire de chaînes légères : rein de myélome
n Déclenchée par AINS, produits de contrastes iodés, deshydratation
» Par hypercalcémie
» amylose ou maladie des dépôts d’Ig
Les symptômes évocateurs
Quel myélome traiter en 2019
n Myélome de stade I : surveillance (pour l’instant)
Quels myélomes traiter ?
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Nouvelles définitions du myélome à traiter
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Quels myélomes traiter en 2019
n Myélome de stade I : surveillance (pour l’instant)
n Myeloma defining events ( Critères CRAB) » Hypercalcémie
» Insuffisance rénale
» Anémie
» Atteinte osseuse
n Nouveaux critères: » > 60 % de plasmocytes dans la moelle (avec BM)
» Ratio chaînes légères monoclonales/polyclonales > 100 (avec BS)
» 2 ou plus lésions osseuses focales sur IRM ou TDM
Quels myélomes traiter ?
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Pronostic
Pronostic: cytogénétique
Score: <0 favorable 0-1 intermédiaire >1 défavorable t(4;14): + 0,4 del(17p): + 1.2 trisomy 5: – 0,3 trisomy 21: + 0.3 gain 1q : + 0,5 del(1p32): + 0,8
Aurore Perrot et al, JCO 2019
Traitement actuel du myélome
nPatients < 65 ans » Inhibiteur du protéasome
+ IMID + Dex, VTD ou VRD (4 cycles)
» Traitement intensif avec autogreffe
» 2 cycles idem consolidation
» +- entretien (lenalidomide ou bortezomib)
nPatients > 65 ans » Inhibiteur du
proteasome + alkylant + corticoïdes (VMP), 9 à 12 cycles »Lenalidomide –
dexamethasone (au moins 18 mois)
+ bisphosphonates + prophylaxie des infections
Asymptomatique
MGUS MM Stable
Symptomatique Aigue
Pancytopenie leucémie à plasmo
ans mois jours
Traitements
Pic
EVOLUTION
66
Ixazomib Carfilzomib Daratumumab Selinexor Venetoclax Anti-PD1 CAR T-cell
Guérison du myélome ?
Blood dec 2018
Recommendation utilisation bisphosphonates
Traitements associés aux nouvelles molécules
n Velcade : Zelitrex
n Revlimid et Thali : risque de thrombose veineuse, d’autant plus que »Myélome évolutif »Association corticoïdes et chimiothérapie »Autres facteurs de risque
n Aspirine petite dose ou héparine de bas poids moléculaire
Prophylaxie des infections
n Infections fréquentes dans les premiers mois » Germes encapsulés, pneumopathies
n Oracilline, 2 M/J
» Si dex : pneumocystose :
n Bactrim Fort 1 cp 3 fois par semaine
» Si Velcade : 15% de Zona
n Zelitrex, 2/j
MGUS pas toujours asymptomatiques
Pathologies liées aux « petits clones B dangereux » où il n’y a souvent pas de prolifération réellement maligne
Reliées à la masse tumorale
(hyperviscosité, tubulopathie
myélomateuse)
Indépendantes de la masse tumorale
Monoclonal gammopathy-related renal diseases Bridoux F et al. Kidney Int 2015
Clonal B cells
Cytokine auto-anticorps
Complexes immuns
Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance En général faible masse tumorale
Aggrégats: fibrilles, cristaux, microtubules
Ig complète ou Chaînes
légères seules
Dépôts
Inconnu? Schnitzler,
mucinose, cutis laxa, pyoderma,
myopathie à batonnets …
D’après JP Fermand
Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance (MGCS):
MGUS très fréquentes chez les patients âgés
Population adulte # 1%
> 70 yrs > 6%
> 90 yrs # 10 % Association
Fortuite fréquente
- Pour faire le diagnostic: examen clinique et marqueurs biologiques: peau, nerf, muscles, etc ….. protéinurie +++ et marqueurs cardiaques (amylose) - Traitement précoce fondamental : pour la survie et éviter les atteintes graves d’organes
Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance (MGCS):
MGCS: entité particulière dans les gammapathies monoclonales