IMMUNITÉ DE GREFFE
Dr. F. VELGE-ROUSSELEA 4245 «!CDG!»
Master 1
Immunologie 2010-2011
PlanI. Généralités
1. Les lois de la transplantationII. Bases structurales de la réponse allogéniqueIII. La réaction allogéniqueIV. Les traitements immunosuppresseursV. GrossesseVI. La GVHVII. L’avenir de la greffe
I. Généralités
Définitions
1. Les lois de la transplantation
Les lois de la transplantation
Les lois de la transplantation
II. Bases structurales de la réponse allogénique
II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissanceallogénique– Le CMH– Les bases moléculaires– Les bases cellulaires– L’alloréactivité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
La reconnaissance lymphocytaire
La présentation allogénique
La présentation allogénique directe
La présentation allogénique indirecte
Les bases cellulaires
• Pas de pré-sensibilisation• Réponse puissante in vivo
et in vitro• Pas nécessairement
restreinte par le CMH
II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique
Les différents mécanismes immunologiques du rejet
III. Les différents types de rejets de greffe
• Rejet hyper aigu• Le rejet aigu• Rejet chronique• Les diagnostiques
III.1. Le rejet hyper aigu
III.2. Le rejet aigu
III.3. Le rejet chronique
III.4. Diagnostiques
• ABO (Lewis)• HLA typage• Cross match• Réaction mixte lymphocytaire (MLR)
DiagnostiquesTest de micro-lymphotoxicité
Diagnostiques
Antibodies contre alloantigènes• HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques,• Le complément (cytotoxicité)• Présence Possible d’Ac préformés (transfusion, grossesse
répétées)• HLA caractérisation• Anticorps ABO, anti-HLA• Réaction lymphocytaire mixte (MLR)
Cross match = mise en évidence d’Ac préformés (sérumdu receveur en présence des lymphocytes du donneurplus complément).
Diagnostiques
La réaction mixte lymphocytaire (MLR)
IV. Les traitements immunosuppresseurs
Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la
co-stimulation lymphocytaire
Molécules de la co-stimulationsur la CPA
Récepteurs lymphocytairesde co-stimulation
Répartition cellulaireRépartitioncellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels
CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs
B7.1 sur CD et LB
B7.2 sur CD, LB, monocytes
CD, LB, monocytes
Induit sur LB et CD parLa liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales
TransitoirementSur LT, LB, après activation
CD maturesEt LB activés
LFA3 CD58 CD2 LFA2
LT
B7.1 CD80
CD28 Tp44LT4 (95%)LT8 (50%)
B7.2 CD86
ICOSLB7h/B7RP-1
B7-H2 ICOS LT activés
TNFSF4 OX40L CD134OX40TNFRSF4
LT4 et LT8 activés
CD27LTNFSF7
CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB
4-1BBLTNFSF9
CD1374-1BBTNFRSF9
LT4 et LT8 activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
CD40 CD40L
NFAT-P
calcineurine
calmoduline
NFAT
Noyau
Cytoplasme
cyclophiline
CsAMilieu extracellulaire
Gène IL-2
DiminutionDiminution
synthèsesynthèse
d'IL-2d'IL-2
La ciclosporineLa ciclosporine Mécanisme dMécanisme d’’actionaction
texte biblio mémo
G1 S
Signal 3
• Sirolimus
• Anti IL-2R
Signal 1
• Ciclosporine
• Tacrolimus
Signal 2
• Anti CD 40-L
• CTLA4-Ig
• Stéroïdes
Signal 4
• Azathioprine
• MMF
• Dérivés du leflunomide
• Cyclophosphamide
Signal 4
Signal 3Signal 2Signal 1
Y.L
Niveaux d’action des immunosuppresseurs
mab murins1975-1984(m)omab mab chimériques
1984ximab
mab humanisés1988zumab
Humanisation
mab humains1996umab
Immunisation constantefaible fixation FcR et CDemi-vie courte
non antigéniquesPlus actifsVie longue
Histoire des mab
1984ThérapeutiquehumaineOKT3
BasiliximabA CD25
1975 Milstein découverte des mab
B-alloreactive cells depletion
d down modulation
Partialsignaling
Anergy apoptosis
Effets biologiques des mab recherchés en transplantation
c-cell signaling
Immune regulationAnergie
Destruction
Ou inactivation
des effecteurs
Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3
Anti CD25
Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques
V. Grossesse = semi allogreffe
La grossesse représente une transplantation semi allogénique
HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE
VI. La GVHD
Graft-versus-host disease (GVHD)
• Maladie du greffon contre l’hôte
• secondaire à une allogreffe de moelle osseuse
• aiguë (dans les 2 mois) ou chronique
• réaction immunitaire entre :
- cellules immunitaires du greffon (MO)
- antigènes tissulaires du donneur
• mise en cause :
- Molécules du CMH +++
- Antigènes mineurs d’histocompatibilité +
• incidence entre 10 et 80 % variable :
- degré d’histo-incompatibilité- nombre de cellules T du donneur- âge du patient- traitement prophylactique anti-GVHD
• organes cibles : peaupeau, foiefoie et intestinintestin principalementgravité évaluée : stade I à IV
• Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)
"NK"Lymphocytes T spécifiques des protéines tumorales"Lymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs
d’histocompatibilité
Graft-versus-host disease (GVHD)
Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes
I Conditionnement
II Activation descellules T dudonneur
III Réactionseffectricescellulaires etinflammatoires
Reddy, Hematol oncol, 2003
La GVHD
VII. Conditions de la greffe aujourd’hui
En France,• Pour le donneur, consentement présumé mais demandé,• Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique,• Don anonyme et gratuit,• Inscription des receveurs sur listes gérées par l’agence de Biomédecine.
VIII. L’avenir de la greffe
http://www.france-adot.org/
http://www.agence-biomedecine.fr/
- donner son sang, ses plaquettes,…- s!’inscrire au Registre National des volontaires au don de MO- demander une carte de donneur et en parler à sa famille…..
http://www.don-organe.net
Pour nous et pour les autres…
FIN