IMMUNITÉ DE GREFFE

Dr. F. VELGE-ROUSSELEA 4245 «!CDG!»

Master 1

Immunologie 2010-2011

PlanI. Généralités

1. Les lois de la transplantationII. Bases structurales de la réponse allogéniqueIII. La réaction allogéniqueIV. Les traitements immunosuppresseursV. GrossesseVI. La GVHVII. L’avenir de la greffe

I. Généralités

Définitions

1. Les lois de la transplantation

Les lois de la transplantation

Les lois de la transplantation

II. Bases structurales de la réponse allogénique

II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissanceallogénique– Le CMH– Les bases moléculaires– Les bases cellulaires– L’alloréactivité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

La reconnaissance lymphocytaire

La présentation allogénique

La présentation allogénique directe

La présentation allogénique indirecte

Les bases cellulaires

• Pas de pré-sensibilisation• Réponse puissante in vivo

et in vitro• Pas nécessairement

restreinte par le CMH

II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique

Les différents mécanismes immunologiques du rejet

III. Les différents types de rejets de greffe

• Rejet hyper aigu• Le rejet aigu• Rejet chronique• Les diagnostiques

III.1. Le rejet hyper aigu

III.2. Le rejet aigu

III.3. Le rejet chronique

III.4. Diagnostiques

• ABO (Lewis)• HLA typage• Cross match• Réaction mixte lymphocytaire (MLR)

DiagnostiquesTest de micro-lymphotoxicité

Diagnostiques

Antibodies contre alloantigènes• HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques,• Le complément (cytotoxicité)• Présence Possible d’Ac préformés (transfusion, grossesse

répétées)• HLA caractérisation• Anticorps ABO, anti-HLA• Réaction lymphocytaire mixte (MLR)

Cross match = mise en évidence d’Ac préformés (sérumdu receveur en présence des lymphocytes du donneurplus complément).

Diagnostiques

La réaction mixte lymphocytaire (MLR)

IV. Les traitements immunosuppresseurs

Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la

co-stimulation lymphocytaire

Molécules de la co-stimulationsur la CPA

Récepteurs lymphocytairesde co-stimulation

Répartition cellulaireRépartitioncellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels

CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs

B7.1 sur CD et LB

B7.2 sur CD, LB, monocytes

CD, LB, monocytes

Induit sur LB et CD parLa liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales

TransitoirementSur LT, LB, après activation

CD maturesEt LB activés

LFA3 CD58 CD2 LFA2

LT

B7.1 CD80

CD28 Tp44LT4 (95%)LT8 (50%)

B7.2 CD86

ICOSLB7h/B7RP-1

B7-H2 ICOS LT activés

TNFSF4 OX40L CD134OX40TNFRSF4

LT4 et LT8 activés

CD27LTNFSF7

CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB

4-1BBLTNFSF9

CD1374-1BBTNFRSF9

LT4 et LT8 activés

A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

CD40 CD40L

NFAT-P

calcineurine

calmoduline

NFAT

Noyau

Cytoplasme

cyclophiline

CsAMilieu extracellulaire

Gène IL-2

DiminutionDiminution

synthèsesynthèse

d'IL-2d'IL-2

La ciclosporineLa ciclosporine Mécanisme dMécanisme d’’actionaction

texte biblio mémo

G1 S

Signal 3

• Sirolimus

• Anti IL-2R

Signal 1

• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2

• Anti CD 40-L

• CTLA4-Ig

• Stéroïdes

Signal 4

• Azathioprine

• MMF

• Dérivés du leflunomide

• Cyclophosphamide

Signal 4

Signal 3Signal 2Signal 1

Y.L

Niveaux d’action des immunosuppresseurs

mab murins1975-1984(m)omab mab chimériques

1984ximab

mab humanisés1988zumab

Humanisation

mab humains1996umab

Immunisation constantefaible fixation FcR et CDemi-vie courte

non antigéniquesPlus actifsVie longue

Histoire des mab

1984ThérapeutiquehumaineOKT3

BasiliximabA CD25

1975 Milstein découverte des mab

B-alloreactive cells depletion

d down modulation

Partialsignaling

Anergy apoptosis

Effets biologiques des mab recherchés en transplantation

c-cell signaling

Immune regulationAnergie

Destruction

Ou inactivation

des effecteurs

Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3

Anti CD25

Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques

V. Grossesse = semi allogreffe

La grossesse représente une transplantation semi allogénique

HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE

VI. La GVHD

Graft-versus-host disease (GVHD)

• Maladie du greffon contre l’hôte

• secondaire à une allogreffe de moelle osseuse

• aiguë (dans les 2 mois) ou chronique

• réaction immunitaire entre :

- cellules immunitaires du greffon (MO)

- antigènes tissulaires du donneur

• mise en cause :

- Molécules du CMH +++

- Antigènes mineurs d’histocompatibilité +

• incidence entre 10 et 80 % variable :

- degré d’histo-incompatibilité- nombre de cellules T du donneur- âge du patient- traitement prophylactique anti-GVHD

• organes cibles : peaupeau, foiefoie et intestinintestin principalementgravité évaluée : stade I à IV

• Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)

"NK"Lymphocytes T spécifiques des protéines tumorales"Lymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs

d’histocompatibilité

Graft-versus-host disease (GVHD)

Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes

I Conditionnement

II Activation descellules T dudonneur

III Réactionseffectricescellulaires etinflammatoires

Reddy, Hematol oncol, 2003

La GVHD

VII. Conditions de la greffe aujourd’hui

En France,• Pour le donneur, consentement présumé mais demandé,• Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique,• Don anonyme et gratuit,• Inscription des receveurs sur listes gérées par l’agence de Biomédecine.

VIII. L’avenir de la greffe

http://www.france-adot.org/

http://www.agence-biomedecine.fr/

- donner son sang, ses plaquettes,…- s!’inscrire au Registre National des volontaires au don de MO- demander une carte de donneur et en parler à sa famille…..

http://www.don-organe.net

Pour nous et pour les autres…

FIN