INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE ET RADIOTHÉRAPIE
EN ONCOLOGIE THORACIQUE …
QUELLE STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ?
Marie BELLEFLEUR
TKIs et RT : pourquoi, pour qui, quand et comment… ?
1. Radiothérapie et cancérogénèse
2. Contexte • 2.1 Tumeurs localement avancées • 2.2 Oligoprogressions • 2.3 Oligométastases • 2.4 Métastases cérébrales
3. Toxicité
1. RADIOTHÉRAPIE ET CANCÉROGÉNÈSE
Begg et al. Nat Rev Cancer 2011
Radiothérapie et cancérogénèse
Irradiation • Activation de voies de signalisation dans la cellule tumorale • Radiorésistance secondaire
RT et TKIs-EGFR Etudes précliniques associant RT et TKI-EGFR : effet additif démontré dans les modèles cellulaires et animaux Majoration de l’effet des rayonnements ionisants => effet radio-sensibilisant par divers mécanismes : • Effet antiprolifératif • Synchronisation du cycle cellulaire et accumulation en phase radiosensible • Majoration de l’apoptose radio-induite • Inhibition des mécanismes de réparation des lésions radio-induites • Effet anti-angiogénique
• L’association TKI-EGFR (erlotinib) + RT augmente la sensibilisation aux rayons avec un effet synergique sur le contrôle de la tumeur (1)
• Etude de la radiosensibilisation d’un nouveau TKI-EGFR (HS 10182) (2)
1-Chinnaiyan et al. Cancer Res 2005 / 2-Liu N. et al. - ASCO©2016 - Abs.#e20635
2. CONTEXTE
Contexte
Traitement des tumeurs localement avancées/stade III inopérables Traitement des oligoprogressions et métastases Association : • RT + TKIs pour diminuer la toxicité ou améliorer la tolérance • RCT + TKIs pour augmenter l’efficacité anti-tumorale • Efficacité dans le traitement des cancers des VADS (association Cetuximab et
RT) Bonner et al. NEJM 2006, développement dans le traitement des glioblastomes
Absence de recommandation dans le cancer du poumon
Difficultés De plus en plus de TKIs disponibles et à venir en oncologie thoracique : • EGFR (10%) : erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib • EML4-ALK (5%) : crizotinib, ceritinib, alectinib • ROS1 (2%) : crizotinib • + BRAF (3-5%) : vemurafenib, dabrafenib • … Nombreuses techniques et schémas de RT disponibles : • WBRT : radiothérapie encéphalique in toto • SRS/SBRT : radiothérapie stéréotaxique • HRT : radiothérapie hypofractionnée • RC3D/RCMI 3D : radiothérapie de conformation (avec modulation
d’intensité) en 3 dimensions • …
2.1 Tumeurs localement avancées
Tumeurs localement avancées
Peu d’études : • Phase I pour la plupart • Petits effectifs
Évaluation de la faisabilité et de la tolérance d’une association RT + TKIs-EGFR (gefitinib le plus souvent) ± CT
Toxicité rare mais potentiellement sévère (toxicité pulmonaire et œsophagienne +++)
Xu et al. Lung Cancer 2011
Tumeurs localement avancées
2.2 Oligoprogressions
Oligoprogressions Etude rétrospective incluant 65 patients traités par TKIs Réarrangement ALK ou EGFR mt Oligoprogression (51) : • Progression métastatique cérébrale sans extension leptoméningée • Ou ≤ 4 sites extracérébraux
25 ont bénéficié d’un traitement local (LAT) : radiothérapie stéréotaxique (24) ou chirurgie (1) puis poursuivi le TKI PFS1 : initial sous TKI, PFS2 : après TKI + LAT à partir de PFS1 • Median PFS1 (n=25) : 9,8 mois (ALK 9 mois ; EGFR 12 mois) Median PFS1 (n=26) : 12,8 mois (Alk 7,2 mois ; EGFR 13,9 mois) • Median PFS2 (n=25) : + 6,2 mois
Toxicité grade 3 : fatigue, pas d’autre toxicité grade ≥ 3
Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012
Oligoprogressions
Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012
Figure A, PFS1 and PFS1 + PFS2 survival curves of all 25 patients treated with LAT. Figure B, ten patients treated with LAT who first progressed only in the CNS. Figure C, fifteen patients treated with LAT who first progressed in extra-CNS locations, including three patients with simultaneous CNS and eCNS progression. PFS1, medianprogression-free survival; PFS2, progression-free survival from the time of first progression; LAT, local ablative therapy; CNS, central nervous system; eCNS, extra-CNS.
Bénéfice de PFS chez les patients en oligoprogression cérébrale ou extra-cérébrale.
Intérêt à poursuivre le TKI jusqu’à progression significative (durée moyenne de 6,2 mois après RT ou chirurgie).
Oligoprogressions
Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012
Oligoprogressions
Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012
Schéma thérapeutique proposé :
• Critères permettant d’envisager une « local ablative therapy » dans un contexte d’oligoprogression et d’un traitement par TKI associé :
1. CBNPC métastatique EGFR muté ou Alk+ 2. Traitement par TKI associé et bien toléré 3. Oligoprogression définie par : - Progression cérébrale sans extension leptoméningée éligible à la radiothérapie encéphalique in toto ou stéréotaxique ou à
la résection chirurgicale. - Progression de moins de 4 sites extracérébraux éligibles à la radiothérapie de conformation, la radiothérapie
stéréotaxique ou à la résection chirurgicale
Oligoprogression
Maladie étendue
SBRT ou chirurgie des sites de progression
Poursuite du crizotinib ou TKI-EGFR
Chimiothérapie ou essai clinique
CBNPC ALK+ crizotinib
or CBNPC EGFR-MT
EGFR-TKI
33 patients Alk+ progressant sous Crizotinib • 14 oligoprogressions : ≤ 4sites extracérébraux • LAT : SBRT/HRT (13) ou chirurgie (1) Taux de contrôle local à 6 mois : 100% et 12 mois : 86% A 12 mois, taux de contrôle local dose dépendant : • Dose > 25Gy : 100% vs dose ≤ 25Gy : 60% (p=0,001) Durée du traitement par Crizotinib : • Crizotinib + LAT : 28 mois vs crizotinib seul : 10,1 mois Pas de toxicité grade ≥ 2
Gan et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014
Oligoprogressions extracérébrales
Contrôle des sites de progression extra-cérébraux des patients sous Crizotinib avec la RT SBRT/HRT. Réponse dose dépendante. Allongement de la durée de traitement par crizotinib avec une augmentation de la survie globale.
2.3 Oligométastases
Oligométastases 25 patients stade IIIb-IV de statut mutationnel inconnu répondant aux TKIs EGFR en 1ère ligne Radiothérapie multisite HRT précoce 40-50Gy en 16-20fc • ORR : 84% (lésions mesurables M+2 de la RT) • Median PFS : 16 mois • OS 3 ans : 62,5%
Pneumopathies radiques : 18 grade 1-2 ; 1 grade 3 ; 2 cas de grade 5 (décédés des suites de la pneumopathie)
Chang et al. Lung Cancer 2011
n %
Efficacité de la radiothérapie HRT sur des lésions métastatiques accessibles chez les patients répondeurs aux TKIs-EGFR en termes de PFS et OS.
ASCO-Educational-Book 2016 Iyengar et al. JCO/ASCO 2014
Gomez DR. et al. - ASCO®2016 - Abs.#9004
1ère ligne de traitement systémique
Maintenance ou surveillance
LCT (chirurgie ± radiothérapie de la tumeur primitive et
métastases)
LCT (chirurgie ± radiothérapie de la tumeur primitive
et métastases)
Maintenance ou surveillance
Pas de LCT n=24
LCT n=25
Crossover autorisé quand progression
n=74
Local consolidative therapy (LCT) to improve progression-free survival in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who receive induction systemic therapy :
Results of a multi-institutional phase II randomized study Inclusion : • CBNPC de stade IV • Absence de progression RECIST après 1ère ligne de traitement systémique :
≥ 4 cycles doublet CT avec sel de platine ≥ 3 mois TKI-EGFR (EGFRmt) ≥ 3 mois TKI-ALK (EML4-ALK)
• ≤ 3 métastases après 1ère ligne de traitement • Absence d’effusion pleurale maligne
Median PFS : • Bras no-LCT : 3,9 mois (95%CI 2,2-6,6
mois) • Bras LCT : 11,9 mois (95%CI 5,4 mois-
NA)
2 facteurs pronostiques : • Nombre de métastases après la 1ère
ligne de traitement (p=0,0423) • Statut EGFR/ALK (p=0,035)
OS : données encore indisponibles (median OS time non atteint) Median TNSF : • Bras LCT : 11,9 mois • Bras no-LCT : 5,7 mois (p=0,0497)
Pas de différence de toxicité entre les 2 bras
Amélioration de la PFS après LCT chez les patients oligométastatiques en l’absence de progression après 1ère ligne de traitement systémique.
Number at risk LCT 24 8 2 0
No LCT 24 2 0 0
LCT No LCT p = 0,005
SSP
(Pro
babi
lité)
Temps (années)
Gomez DR. et al. - ASCO®2016 - Abs.#9004
TNSF time to new site failure
2.4 Métastases cérébrales
Métastases cérébrales 25 à 40% des patients présentant un CBNPC développent des métastases cérébrales au cours de l’évolution de la maladie
Cerveau : 1er site métastatique ou de progression des patients sous TKI • Sous erlotinib ou gefitinib 14 à 33% des patients développent des métastases
cérébrales ou progressent au niveau cérébral • Sous crizotinib 20% des patients développent des métastases cérébrales
Preuve de l’efficacité TKI seul ou RT dans le traitement des métastases cérébrales
Pas de recommandation sur une éventuelle association TKI+ RT
Métastases cérébrales CONTROVERSE : • Bénéfice de l’association TKIs-EGFR + RT vs RT seule ± RCT :
WBRT + erlotinib vs WBRT (n=54) RR 96 vs 55% S ; median PFS 6,8 vs 5,2 mois S ; median OS 10,7 vs 8,9 mois S (1)
WBRT + gefitinib vs WBRT + VMP (Bortezomib/Melphalan/Prednisolone) (n=73) Median ST 13,3 vs 12,7mois S ; RR 54 vs 47% NS (2)
• Pas d’avantage en termes de PFS et OS à associer un TKI-EGFR à la RT, plus de toxicité : Erlotinib + WBRT (n=40) vs Placebo + WBRT (n=40)
Median PFS 1,6 mois dans les 2 bras ; median OS 3,4 vs 2,9 mois NS (3)
WBRT + SRS vs WBRT + SRS + temozolamide vs WBRT + SRS + erlotinib (n=126) Median ST 13,4 vs 6,3 vs 6,1 mois NS ; meilleur état général à 6 mois dans le groupe RT seule, 49% de toxicité grades 4-5 dans le groupe erlotinib (4)
1-Zhuang et al. Drug Design 2013 / 2-Wang et al. Cell Bioc hBiophys 20 Wang et al. Cell Bioc Biophys 2014 14 / 3-Lee et al. J Nat Cancer Inst 2014 / 4-Sperduto et al. Int J Radi Oncol Biol Phys 2012
S significatif, NS non significatif
Etudes Caractéristiques Critères de jugement Résultats Toxicité EI
Fan et al. OncoTargets and Therapy 2014
16 études : 6 phase II, 1 phase I, 5 prospectives, 4 rétrospectives 464 patients : 102 EGFRmt, 362 statuts indéterminés Origine : ½ asiatiques, ½ US TKI-EGFR+WBRT (4: 70) TKI-EGFR seul (12: 358)
Evaluer l’efficacité des TKI dans le ttt des métastases cérébrales : - IORR - DCR - PFS - OS
IORR 51,8% IDCR 75,7% Median OS 11,9 mois Median PFS 7,4 mois Analyses en sous-groupes : - ORR/DCR/Médian PFS/OS > chez les patients EGFRmt - Population statut EGFR inconnu : TKI-EGFR + WBRT/TKI-EGFR ORR : 66,2%/47,1% DCR : 94,4%/73,1% PFS : Gefitinib 14,1 mois/Erlotinib 9,7 mois
Diarrhée 0-60% Toxicité cut 7,4-100% Dysfonction hépatique 0-18,2% Pas d’analyse en sous-groupes
Jiang et al. Cancer Medicine 2016
15 études : 4 prospectives dont 1 phase II et 3 phase III 1552 patients WBRT/RTS+TKI (672) vs WBRT/RTS±CT (880)
Evaluer l’efficacité des TKI EGFR en association avec la RT chez les patients avec métastases cérébrales
RT + TKI > RT ± CT RR : RR=1,48 ; p=0,005 DCR : RR=1,29 ; p=0,035 CNS TTP : HR=0,56 ; p=0,000 Median O S: HR=0,58 ; p=0,000
Augmentation des EII (tous grades confondus) dans le groupe RT + TKI RR=1,25 ; p=0,009 Rash/sécheresse cutanée+ TKI : rash, fatigue, nausée/vomissement, diarrhée, pneumopathie
IORR intracranial overall response rate, IDCR intracranial disease control rate, CNS TTP time to central nervous systeme progression
Métastases cérébrales Etude rétrospective monocentrique 282 patients avec métastases cérébrales traités par RT (WBRT ou SRS) ou par chirurgie • RT + TKI-EGFR (n=104) vs RT seul uniquement (n=178) EGFRmt : 55/109 testés • 26% dans le groupe RT + TKI • 24% dans le groupe RT seul
Facteurs pronostiques TKI + RT • OS, PFSE, PFSI : TKI > 8 mois • OS : absence de localisation extra-crânienne
Cai et al. J Neuro Oncol. 2014
Taux de survie et survie sans progression significativement plus importants chez les patients avec métastases cérébrales traités par RT + TKI-EGFR.
PFS IBM progression free survival of intracranial disease, PFS EBM progression free survival of extracranial disease
Métastases cérébrales Etude rétrospective sur 63 patients avec métastases cérébrales traités par WBRT Evaluation de la réponse clinique évaluée après 1 mois • 46% répondeurs
Meilleur taux de réponse chez les EGFRmt que les EGFRwt : • 54 vs 24% (p=0,045)
2 facteurs prédictifs indépendants de réponse à la WBRT : • Traitement par TKI EGFR (p=0,034) • Mutation de l’EGFR (p=0,029)
Meilleure survie des patients répondeurs à la WBRT (p=0,010) et ne présentant pas de métastases extra-crâniennes (p=0,002)
Gow et al. Clin Cancer Res. 2008
Targeted therapy in brain metastases: ready for prime time ?
TKI-EGFR et RT
Auteur Etude Combinaisons Nombre
de patients
Intracrânial PFS (mois) OS (mois)
Welsh et al. Phase 2 Erlotinib + WBRT 40 8 11,8
Lee et al. Phase 2 Arm A : WBRT 40 1,6 2,9
Arm B : WBRT + Erlotinib 40 1,6 3,4
RTOG-0320 Phase 3
Arm A : WBRT + SRS 44 8,1 13,4
Arm B : WBRT + SRS + TMZ 40 4,6 6,3
Arm C : WBRT + SRS + Erlotinib 41 4,8 6,1
Zhou et al. Phase 1 Icotinib + WBRT 15 18,9 NR
Sperduto et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85:1312-8. Lee et al. J Natl Cancer Inst. 2014;106. Welsh et al. J Clin Oncol 2013;31:895-902. Zhou et al. Lung Cancer 2016;96:93-100.
Ahluwalia M. et al. - ASCO®2016
Targeted therapy in brain metastases: ready for prime time ?
Osimertinib + SRS
Ahluwalia M. et al. - ASCO®2016
EGFR+ LCBM (1-10BM)
n=42
SRS + Osimertinib
Poursuite de l’étude jusqu’à progression cérébrale, extra-cérébrale ou toxicité
Essais à venir Study Design Targeted therapy Estimated enrollment
NCT01887795 Phase III, open label, randomized Erlotinib + WBRT vs WBRT 224 NCT019551469 Phase II, open label, randomized Gefitinib vs gefitinib + pemetrexed/cisplatin 160 NCT02655536 Phase II, open label, randomized Bevacizumab plus erlotinib vs erlotinib 109 NCT01724801 Phase II, randomized Icotinib vs WBRT 170 NCT02616393 Phase II, open label Tesevatinib 60 NCT02336451 Phase II, open label Ceritinib 125 NCT02521051 Phase I/II Alectinib and bevacizumab 43
NCT001449461 Phase I/II, open label Brigatinib 175
Targeted therapy in brain metastases: ready for prime time ?
Inhibiteurs-ALK et métastases cérébrales
ALK inhibitor Study design Number of patients Loco-regional control (ORR)
Crizotinib Post Hoc analysis of PROFILE-1005 and 1007
22 18%
18 33%
Ceritinib Post Hoc analysis of ASCEND-1 98 (ALK pretreated) 50%
26 (ALK naïve) 69%
Alectinib Phase 1-2 study 34 56%
Phase 2 study 13 69%
Costa et al. J Clin Oncol 2015;33(17):1881-8. Shaw et al. Neuro-Oncology 2014;16(suppl 5):v39. Gadgeel et al. Lancet Oncol 2014;15(10):1119-28. Kerstein et al. Annals of Oncology 2015;26(suppl 1):i60-i61.
Ahluwalia M. et al. - ASCO®2016
TKI + SBRT Recommandations association TKI + SBRT : • En l’absence de données : réalisation d’une fenêtre thérapeutique de
5 demi-vies entre le traitement systémique et la radiothérapie
Thariat et al. Cancer Radiother 2014
Molécule ½ vie (heures)
ERLOTINIB 36,2
GEFITINIB 41
AFATINIB 37
OSIMERTINIB 48
CRIZOTINIB 42
CERITINIB 41
3. TOXICITÉ
Cases reports CBNPC Cas Traitement Toxicité Remarques Muraoka et al. 2011
RT os centrée sur L5 (35Gy) + Gefitinib débuté à J25
Grade V péritonite sur perforation digestive à J35
Anatomopathologie : absence de pEGFR sur pièce opératoire
Huang et al. 2008
Gefitinibpuis Erlotinib + WBRT (37,5 Gy)
Hématome sous-dural bilatéral/rash cutané au niveau du champ d’irradiation à M1
Mitra et al. 2006
RT médiastinale (40 Gy) … WBRT+ SRS (30 + 19 Gy) + Erlotinib
Rash cutané sévère au niveau de toutes les zones irradiées
Silvano et al. 2008
RT lombaire sur compression médullaire (16 Gy) + Erlotinib
Diarrhée aiguë fatale à S1
Onal, awad 2012,2016
Erlotinib + RT palliative (30 Gy) Pneumopathie radique de rappel à M4
Pneumopathie radique de rappel 4,4% 7/160
Nanda, Zhuang 2008, 2014
Erlotinib + RT thoracique (50 Gy) Erlotinib + RT thoracique (46-66 Gy) 24 patients
Pneumopathie radique grade3 à S10 Pneumopathie radique 9/24 grade ≥ 2 dont 3 grade 5 fatal
Atmaca et al. 2014
Afatinib + RT médiastinale (sd cave sup) (25x2 Gy/j)
Grade I rash cutané
Nanda et al. Clinical Lung Cancer 2008 Mitra et al. JCO 2006
Femme de 55 ans, non fumeuse Erlotinib + RT thoracique LID Dose totale : 50 Gy, V20 : 31%, dose moyenne : 13,8 Gy
Pneumopathie radique grade 3, 10 semaines après la RT
Homme de 56 ans, ancien fumeur RT médiastinale et cérébrale avant traitement par erlotinib
Rash cutané sévère des zones irradiées
A phase II randomized, placebo-controlled trial evaluationg nintedanib versus placebo as prophylaxis against radiation pneumonitis in patients with unresectable non-small
cell lung cancer (NSCLC) undergoing chemoradiation therapy (CRT): a national comprehensive cancer network-sponsored study
Evaluation du nintedanib en prophylaxie primaire contre les pneumopathies radiques versus placebo chez des patients présentant un CBNPC localement avancé ayant reçu une RCT concomitante Essai de phase II randomisé, double aveugle, multicentrique En cours (NCT 02452463) 4 patients inclus à l’heure actuelle
Dy GK.et al. - ASCO®2016 – Abs.#TPS8572
CBNPC Stade II/III Non résécable
CBNPC Stage IV
oligométastatique
RCT concomitante CT : doublet avec sel
de platine RT : > 54 Gy
PLACEBO x 2/j n=33
NINTEDANIB 200 mg x 2/j
n=66
Traitement de 6 mois avec suivi jusqu’à 2,5 ans
Comparaison du taux
de pneumopathie radique (+ Qdv, PFS, fonction pulmonaire,
biomarqueurs)
S4-6 après la fin de la RT
Toxicités décrites dans l’association inhibiteur de BRAF et RT : • Dermatite grade 3, autres réactions
cutanées sévères • Toxicité viscérale (perforation intestinale) • Pneumopathie radique • Hémorragie hépatique, cérébrale et
pulmonaire
Anker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016
Association RT et TKI Nombreuses questions en suspens
Mécanismes d’interaction partiellement connus
Besoin d’essais cliniques randomisés, de plus grande puissance avec adaptation au profil moléculaire des patients
Nécessité de bien définir les populations qui pourraient en bénéficier
Besoin de recommandations
Essais cliniques en cours…
REMERCIEMENT AUX SPONSORS