Insuffisance Rénale• Syndrome qui exprime l’adaptation de l’organisme à la suppression plus ou moins totale du fonctionnement rénal
• Insuffisance rénale aiguë si l’agression rénale est :– Brutale, – Quelques heures
• Insuffisance rénale chronique si l’agression rénale est :– Progressive– Mois, années
Rôles essentiels• Sous l’influence d’hormones:
• ADH, aldostérone, Facteur atrial natriurétique , PTH, calcitriol
• régulation des équilibres par adaptation de l’excrétion aux besoins:– Hydrique et Électrolytique pression artérielle (NaCl)– Minéral (Calcium/Phosphore)– Acido-basique (H+/HCO3-)
• Formation d’hormones:– Calcitriol– Rénine/angiotensine– Erythropoïétine
• Fonctions métaboliques:– Formation d’ammoniaque à partir de la glutamine– Néoglucogenèse– Inactivation des hormones
IRA obstructive: mécanisme de la diminution du DFG
• = Augmentation de la pression hydrostatique intra tubulaire
• normalement il existe un gradient de pression hydrostatique à travers le capillaire glomérulaire
• pression hydrostatique (πH) capillaire (45 mmHg) > πH capsule de Bowman (10 mmHg)
• en cas d'obstruction, πH Bowman augmente et vient annuler πH capillaire.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
Conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
Conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Médiateurs de la vasoconstriction
Système rénine-angiotensine? • Angiotensine induit:
– une constriction des artérioles afférentes et efférentes du glomérule
– une libération locale de prostaglandine vasodilatatrice agissant sur l'artériole afférente
– la persistance de la constriction de l'artériole efférente empêchant la chute de la filtration glomérulaire malgré la diminution du flux sanguin rénal.
• Un déséquilibre entre angiotensine et prostaglandine a donc été incriminé pour expliquer le maintien de la vasoconstriction de certaines IRA expérimentales
• il est actuellement impossible d'affirmer le rôle de l'angiotensine II dans la pathogénie de l'IRA humaine.
Médiateurs de la vasoconstriction Prostaglandines
• Participent au maintien de l'autorégulation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal
• Modulation de l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II, de la vasopressine et des catécholamines
• PGE2, vasodilatatrice, ne semble pas intervenir chez l'homme
• Thromboxane TXA2 oui– puissant constricteur de l'artériole afférente
glomérulaire– synthèse stimulée par les radicaux libres
Médiateurs de la vasoconstriction Facteurs vaso-
actifs dérivés de l'endothélium• L’altération de la cellule endothéliale est un
facteur important dans la perte de l'autorégulation locale induite par l'ischémie.
• L'endothélium des vaisseaux rénaux synthétise des facteurs: – Vasoconstricteurs: endothéline (ET-1)
constriction pré et post-glomérulaire• contraction des cellules mésangiales qui réduit le Kf.
– Vasodilatateur: monoxyde d'azote (NO)• dans la médullaire • régule le flux sanguin médullaire et participe au
contrôle de l'hémodynamique glomérulaire.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Vasoconstriction intrarénale
• Diminution du coefficient d'ultrafiltration (Kf):– surface de filtration du glomérule x perméabilité hydraulique de
la paroi capillaire.
– Cette surface de filtration est régulée par les cellules mésangiales glomérulaires qui contiennent des myofilaments contractiles.
– Les produits vasoconstricteurs comme l'angiotensine II entraînent une contraction des cellules mésangiales, diminuant le Kf.
Vasoconstriction intrarénale
• Diminution du flux sanguin rénal : – de 25 à 50 %: joue un rôle essentiel à la phase
initiale. augmentation de la résistance vasculaire. – topographie hétérogène :
• cortex pâle, médullaire hypertrophique, congestionnée
– les capillaires sont obstrués par des hématies, des plaquettes et des leucocytes, du fait de:• la vasoconstriction prédominante dans cette région• du fait d'une réaction inflammatoire engendrée par l'ischémie
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• ATP : – l'ATP du cortex rénal diminue par hydrolyse de 60 à
90%, quelques minutes après l'ischémie– inhibition des transports actifs (Na/K ATPase et Ca2
ATPase),– modifications du potentiel de membrane et du volume
cellulaire :• la cellule gonfle, • le contenu cellulaire en Na+, Cl- et Ca2+ augmente, • le K+ sort de la cellule
• Adénosine : – produit de l'hydrolyse de l’ATP– augmente les résistances vasculaires,diminue le Kf
glomérulaire
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Calcium : – la déplétion anoxique en ATP entraîne une augmentation
de la concentration du calcium intracellulaire– responsable d'une activation de diverses protéases et
des phospholipases altérant la perméabilité membranaire
– cette accumulation est à l'origine de lésions cellulaires intéressant:• le cytoplasme, • la chromatine, • les mitochondries • réseau du cytosquelette.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Acidose : – l'accumulation de protons dans les tissus ischémiques
entraîne une acidose :
• modérée, peut avoir un effet protecteur :
– effet stabilisateur de membrane,
– maintien de la composition électrolytique intracellulaire
– diminution de l'activité des phospholipases
– Inversement, la correction rapide du pH
intracellulaire qui suit la restauration de l'apport
d'oxygène (reperfusion) contribue aux lésions
cellulaires de cette reperfusion.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Radicaux libres : – produits lors de la reperfusion d'un organe ischémique– Origine: intracellulaire (voie de la xanthine oydase)
ou extracellulaire (polynucléaires neutrophiles). – Principales formes actives de l'oxygène: anion
superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H202), et le radical hydroxyle (OH-).
– Effets:• peroxydation des phopholipides de la membrane plasmique dont la perméabilité augmente,
• perturbations des systèmes de transport membranaire• lésions des organelles subcellulaires • favorisent la synthèse de thromboxane vasoconstricteur
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Altérations du cytosquelette :– L'ischémie altère ce cytosquelette:
• redistribution des Na et K-ATPase basolatérales qui viennent en situation apicale: anomalies dans le transport du sodium.
• Les intégrines, qui sont des protéines transmembranaires assurant l'adhésion des cellules aux membranes basales, sont altérées par l'ischémie: détachement des cellules épithéliales
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Rôle des neutrophiles : – source de radicaux libres– peuvent créer des lésions de l'endothélium
directement ou par la production de cytokines.
• Apoptose : – observée dans certains protocoles expérimentaux
de reperfusion après hypoxie :– Ces données introduisent le concept que le
travail des cellules en éyat d'hypoxie active certains gènes régulant l'apoptose.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Dysfonctionnement tubulaire
• Desquamation cellulaire:– débris dans les lumières tubulaires, pouvant obstruer le tube
proximal et l'anse ascendante large de Henle. – Cette obstruction entraîne une diminution de la pression
d'ultrafiltration par augmentation de la pression hydrostatique dans la capsule de Bowman
• Modification du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire : – le tube proximal lésé ne peut plus réabsorber le filtrat
glomérulaire:• une augmentation de l'apport de sodium au niveau de l'anse ascendante
large corticale, d'où une• stimulation de la macula densa et une vasoconstriction du glomérule.
• Rétrodiffusion de l'ultrafiltrat glomérulaire : – l'ultrafiltrat peut diffuser à travers la membrane basale mise
à nu et être repris par la circulation péritubulaire
Conséquences de l’ischémie rénale
Clinique• Premiers jours = phase oligurique
– Élimination urinaire faible ou nulle
– Urine peu concentrée
– Créatinine urinaire basse et plasmatique élevée
• Phase polyurique– Augmentation graduelle de la filtration
glomérulaire
– Réabsorption tubulaire encore altérée
• Guérison totale: restitution ad integrum de la fonction rénale
Phase de récupération
• L'IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique est:– le plus souvent totalement réversible
– parfois partiellement si les lésions épithéliales ont été suffisamment importantes pour rendre impossible la régénération de l'unité néphronique:• cicatrisation sous forme d'une foyer de fibrose focale,
responsable des séquelles possibles après IRA.
Phase de récupération• Cette régénération :
– se fait par hyperplasie - et non hypertrophie compensatrice comme après une néphrectomie unilatérale -, impliquant un accroissement du taux de division des cellules tubulaires : les cellules épithéliales restées intactes aux extrémités d'un segment tubulaire nécrosé prolifèrent, migrent le long de la membrane basale, et vont reconstituer la structure tubulaire.
– implique l'intervention de facteurs locaux :• facteur de croissance épidermique (EGF) dont les segments
distaux du néphron sont l'un des principaux lieux de synthèse, et qui possède une puissante activité mitogène
• insuline like growth factor (IGF-1)