Syndromes Hyperéosinophiliques
Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital Foch, Suresnes CEREO: Centre de Référence des Syndromes Hyperéosinophiliques
Grenoble, 23 Avril 2018
2 Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
- Subventions recherches, invitation Congrès : GSK
0,5 to 1,5 G/L
1,5 to 5 G/L
>5 G/L
Ins Surrénale Atopie (rhinite, asthme, DA)
Oxyure, taenia Allergie alimentaires Oesophagite a PNE
ABPA, Polypose NS Maladies inflammatoires systémiques
(GPA, IgG4, MICI…) Helminthes
Cancers, hémopathies Maladies restreintes à 1 organe
Helminthes GEPA -PAN
Cancer, hémopathies Hypersensibilité Med
SHE
LIEN ENTRE TAUX de PNE et ETIOLOGIES: OUI
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
Ne jamais négliger une HE >1 G/L (1000/mm3), même asymptomatique
ETIOLOGIQUE
Causes fréquentes
Médicaments
Parasites, virus
Cancers et hémopathies malignes
Causes plus rares
Maladies systémiques inflammatoires
Maladies spécifiques d’organes
Syndromes hyperéosinophiliques
RETENTISSEMENT
Rechercher une infiltration tissulaire de PNE
Cœur et thrombose
Poumons
Peau
Tube digestif
Système nerveux central et/ou périphérique
• 274 cas d’éosinophilies médicamenteuses (EDR)
• Incidence des EDR : 16.67 pour 10 000 admissions (IC95%: 9.90–
25.98)
• EDR asymptomatiques: n=154 (56.2%)
• EDR symptomatiques: n=120 (43.8%)
o Atteinte cutanée: n=36 (13.1%)
o Atteinte viscérale (sans la peau): n=19 (7.0%)
o DRESS: n=65 (23.7%)
6 Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
COMMENT DEFINIR UN HES ?
Coeur Poumons
Vessie Colon
SHE = DYSFONCTION D’ORGANE DIRECTEMENT LIEE A L’INFILTRATION TISSULAIRE EOSINOPHILIQUE
MALADIES A EOSINOPHILES « SPECIFIQUES d’ORGANES »
avec ou sans HE sanguine
Valent, JACI 2012
Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)
Cholangite à éosinophiles
Pancréatite à éosinophiles
Ascite à éosinophiles
Asthme éosinophilique
Bronchite et bronchiolite à éosinophiles
Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles
Néphrite interstitielle à éosinophiles
Cystite à éosinophiles
Mastite à éosinophiles
Myocardite à éosinophiles
Myosite à éosinophiles
Endométrite à éosinophiles
Synovite à éosinophiles (NERDS)
Fasciite à éosinophiles
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SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2018
SHE LYMPHOIDES
LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5
EOSINOPHILIE FAMILIALE
SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT
SHE NON DEFINIS « IDIOPATHIQUES »
SHE CLONAUX
1-FIP1L1-PDGFRA+++
2-Autres
LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE
Autres SHE réactionnels
LES SHE : UN DIAGNOSTIC D’EXCLUSION !!!
Klion AD, Blood 2015. How I treat HES
374 HYPEREOSINOPHILIES
« INEXPLIQUEES »
Encore 15%
d’étiologies
« usuelles »
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
37%
25%
14%
5%
69%
44%
38%
20%
LES SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES:
MANIFESTATIONS CLINIQUES
N = 188 patients
Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
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« Urticaire » « Eczema » – SHE-L
Angioedeme (Gleich) SHE-L
Eruption vésiculeuse
nail bed bleedings
Ulcérations muqueuses LCE FIPL1-PDGFRA
Hemorragies sous-unguéales
Livedo
• TVP-EP
• Budd Chiari et Thromboses portes
• Thromboses veineuses cérébrales
• PTT
• Ischémie et gangrènes des MI
• Mais surtout les embolies d’origines cardiaques ++++
THROMBOSES GRAVES ET HYPEREOSINOPHILIES
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0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1975 (N=57) 1989 (n=40) 2009 (n=49)
EVOLUTION DE LA SURVIE DANS LES SHE
5 ans
10 ans
15 ans
Décès d’origine cardiaque
Leucémies aigues
Chusid, Medicine, 1975
Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89
F Ackermann, IES, Bruges 2009
12%
25%
80%
42%
100%
66%
PRONOSTIC DES SHE
87,5%
2 years
4 years
Suivi: 11,3 ans
Décès: 11
Suivi: 10,5 ans
Décès: 2
Diagnostic précoce
Traitement précoce
Imatinib
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< 200 cas en Fr - incidence:0,15 cas / millions/an
Moins de 10% des SHE
Maladie « exclusivement » masculine
Cardiopathie (33%), SMG (50%), érosions muqueuses
Diagnostic: PCR et/ou FISH sur sang
Total Hommes Femmes
Patients, n 145 137 8
Age, moyenne ± EC
(Min - Max)
50 ± 16
(6 - 88)
49 ± 15
(15 - 88)
53 ± 24
(6 - 81)
Diagnostic, n LCE (71)
LAM (2)
LCE (67)
LAM (2)
LCE (4)
LAM (0)
PNE (G/L), moyenne ± EC
(Min - Max)
11,0 ± 9,0
(1,5 - 46,3)
11,4 ± 9,2
(1,5 - 46,3)
6,7 ± 4,0
(1,6 - 13,6)
14
10 7
3
6
5
45
8
22
5
9
10
2003 à 2016
1
Positivité FP+ dans 3 CHU
108/6610 (1,6%)
LA LEUCEMIE A PNE FIP1L1-PDGFRA +
15 patients / 44 (34%)
- Fibrose endomyocardique: n=7
- Regurgitation valvulaire: n= 6
- Thrombose intra cavitaire: n=3
- Myocardite aigue: n= 3
ATTEINTES CARDIAQUES DANS LES LCE FIP1L1-PDGFRA +
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LAM avec HE :
Purpura Thrombotique
Thrombocytopenique
Lymphome lymphoblastique
à cellules T, n=3
Leucémie
myélomonocytaire
chronique sans HE
Leucémie à PNN sans HE
PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE
• Masses paraspinales et
atteintes des Nfs craniens
• Claude Bernard Horner
• Sarcome myéloïde non
leucémique avec HE
• Cellulite à PNE Masse
intra-cranienne
• GEPA (Churg-Strauss)
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714
UNE ENQUÊTE HEMATALOGIQUE
EXHAUSTIVE EST INDISPENSABLE
DEVANT TOUTE HE INEXPLIQUEE
Surtout si cytopénie, basophilie,
monocytose, SMG, corticorésistance…
10/29 patients SHE « sélectionnés » ONT UNE
ANOMALIE EN NGS (panel 33 gènes)
A Couteau, JE Kahn. CEREO. SNFMI 2018
Lee J-S PlosOne, 31 oct 2017
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PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE
• NGS+ corrélé à l’âge (ARCH?)
• 2 patients allogreffés /10 NGS+
• Littérature
– Wang (Modern Pathol 2016): 27% (14/51)
– Pardanani (Leukemia 2016): 11% (11/98)
• Rôle causal ?
• Impact thérapeutique ?
• Impact sur la survie? acutisation ?
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PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE
HyperEo > 1.5 G/L confirmée et Autres causes éliminées
JAK 2-V617F ou PCM1-JAK2/t(8;9) +/- bcr-abl +/- KIT +/- Calréticuline si
thrombocytose
Caryotype médullaire et/ou FISH interphasique (réarrangements PDGFRA,PDGFRB,FGFR1)
Autres éléments d’orientation • tryptase et/ou B12 ↑ • autre lignée anormale sur hémogramme • échec corticoïdes • splénomégalie • fibrose endomyocardique
Bilan mutationnel NGS
-
-
Eosinophilies clonales EN PRATIQUE
Sujet masculin et corticorésistance,
F/P (RT-PCR) +/- FISH
F/P (RT-PCR) +/- FISH
-
INTERET DE LA BOM et SHE - Mastocytose - LNH-T - Pas d’intéret pronostic démontré
• Hyperéosinophilie secondaire:
– Population lymphocytaire T clonale circulante, profil Th2
– Phénotype T « aberrant »
Cogan, NEJM, 1994 ; Roufosse Immunol Allergy Clin North Am 2007 ; Lefèvre Medicine 2014 ; Lefèvre Haematologica 2015
SHE LYMPHOIDES
Diagnostic = CMF (et non le TCR en BM)
• CD3-CD4+: dès 1% des lympho.
totaux
• CD3+CD4+CD7-: dès 5 à 10% selon l’âge
• CD3+CD4-CD8-TCRab
IL-5 intracell. en cas de doute (et non IL5 sérique)
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• 13 F / 8 H
• 42 ans [5-75]
• Atteinte dermato
• Cardiopathie rare
• IgE élevées
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
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SITUATIONS « CARICATURALES »
Population CD3-CD4+ > 10% DIAGNOSTIC PLUS « COMPLEXE »
Population CD3-CD4+ < 10%
• Phénotypage lymphocytaire sur sang : discuter avec cytométriste +++
– CD3-CD4+ dès 0,5% – CD3+CD4+CD7- dès 5 à 10% selon âge – CD3+CD4-CD8-TCRab
• Clonalité T: dans le sang + tissu – !! Ne pas faire un diagnostic de SHE-L sur clonalité T
• Biopsies: marquage T complet (CD10/TFH) + clonalité T – !! Ne pas diagnostiquer lymphome T par excès
• TDM TAP systématique +/- TEP – !! Ne pas biopsier la moindre ADP… mais au moindre
doute 28
QUELS EXAMENS POUR LES SHE LYMPHOIDES ?
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• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un syndrome lymphoprolifératif T périphérique indolent, avec hyperéosinophilie secondaire
• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire
• Critères histopathologiques et immunophénotypiques homogènes, « LAI-like », mais TFH-
• Chronique, indolent > 20 ans
• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI
• Mécanismes transformation en LAI : - Mutation et/ou activation STAT3? - EBV ? - Autre mutation ?
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
Lefevre, Haematologica, 2014
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MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES
SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+
• Mutation somatique activatrice de STAT3 (n=1)
• Signature STAT3 (n=3)
mRNA STAT3 CD3-CD4+ vs CD3+CD4+
(n=3)
Sanger STAT3 B vs T CD3-CD4+ (n=1)
HE/SHE Secondaires (ILC2, Th2, mastocytes..)
HE/SHE idiopathiques
(50 à 70%)
HE/SHE clonaux (NGS…)
LES SHE « INEXPLIQUES »
The Year 2011 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes, Valent, JACI, 2012
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Diagnostic algorithm for HE incorporating 2016 WHO
categories of eosinophilia-associated neoplasms.
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714
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JACI 2015
HE-US: IL NE FAUT PAS TRAITER UNE NFS
• 8 patients HE-US (dont 4 HE-L; 3 CD3-CD4+)
• PNE: 1,8 G/L-7,8 G/L
• Suivie médian 11 ans (7-29 ans)
• AUCUNE MANIFESTATION CLINIQUE SANS TRAITEMENT
ON NE TRAITE PAS UNE NFS
ASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle
Ogbogu P. JACI, 2009
PREDNISONE
Inhibition Th2
Pro apoptotique
Activation des PNE
INTERFERON α
Myélopoïese +Inhibition Th2 Arrêt chez 85%
HYDROXYUREE
Myélotoxique Arrêt chez 75%
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RESPONSE TO IMATINIB IN F/P+-CEL
ReiterBlood 2017
DOSES FAIBLES: 100 à 200 mg/j en attaque,
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute chez 11 patients :
61% à 1 an 42% à 2 ans
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013
Klion Blood 2007
Metzregoth EHA 2015
NECESSITE D’UNE ETUDE PROSPECTIVE
Patients en rechute: retraitement efficace, pas
de résistance
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PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
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Helbig Leuk Lymp 2015
FACTORS OF HEMATOLOGICAL RESPONSE TO IMATINIB IN
19 F/P- HES-PATIENTS
IM
responder
IM
non responder
Sex M/F 7/1 5/6
« OLD but GOOD » criteria of MNs are associated with
RESPONSE TO IMATINIB IN F/P- HES PATIENTS
Legrand. IES Quebec 2011
o 12 Patients « réfractaires »
o RHC: 83% (10 RHC+ 2 RHP)
o Délai médiane de réponse: 1 semaine
o Durée médiane de réponse: 66 semaines
o 1 lymphome EBV induit
o 3 décès par progression, 1 apres allogreffre
o 3 patients encore en vie sans traitement…
SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 2eme ligne
Guillaume Lefevre,
Medicine 2014
Réponse clinique
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MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES
SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+
Inhibiteurs JAK-STAT: Tofacitinib (n=4) - Ruxolitinib (n=1)
Réponse hématologique n=5
Réponse clinique: n=5
• Spécifique
– anti IL-5 (mepolizumab)
– Anti-IL5-R (benralizumab:
asthme)
– Anti Eotaxine1/CCR3
– Anti Integrine
– Agonistes Siglec 8
• Non spécifique
– Ciclosporine
– Methotrexate
– Anti IL13-IL4
(dupilimumab: asthme, DA,
polypose)
– Anti TSLP
– Anti IgE-omalizumab
– Anti CRTH2
CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE
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EPARGNE CORTISONIQUE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS
BENRALIZUMAB ET SHE
• Efficace sur l’éosinophilie à S12 vs placebo, à S48 (réponse 14/20) - Réduction de l’éosinophilie tissulaire (Moelle-tube digestif)
• Réduction des autres traitements de fond a S48 (8/14)
• Inefficace chez SHE JAK2+
• Bonne tolérance
Benra (n=10) Placebo (n = 10)
Age 46 ans 43,5 ans
PNE (moyenne) 2,3 G/L 2,5 G/L
Traitements
Corticoïdes 9 4
Interferon alfa 1 3
Hydroxyurée 2 1
Type de SHE
SHE lymphoïde 3 3
SHE clonal 1 1
Overlap 4 2
SHE idiopathique 2 4
Manifestations cliniques
Atteinte cutanée 4 3
Atteinte pulmonaire 6 5
Atteinte digestive 5 2
Atteinte cardiaque 2 1
Etude randomisée vs placébo 10 vs 10 (NIH-AstraZen)
Kuang FL, Klion AD IES 2017
TRAITEMENT DES URGENCES HYPEREOSINOHILIQUES
• Si « SHE » et défaillance grave, les CORTICOIDES EN URGENCE, quelque soit la maladie sous jacente: 1 mg/kg…ou plus ? (myocardite, thrombose AV, SDRA, angiodeme « grave »)
• Traitement étiologique dès qu’un diagnostic est établit – Anti parasitaire…. parfois retardé ++++
– Arrêt d’un médicament (déjà fait souvent)
– En l’absence de diagnostic établi et dans les situations cortico-réfractaires (rares):
• Hydrea, interferon, Imatinib, anti JAK
• 2CDA-fludarabine, alemtuzumab….
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LES SHE EN 2018: quels traitements?
HE inexpliquée asymptomatique
Surveillance
SHE idiopathique ou lymphoïde
Atteinte localisée Corticoïdes
topiques
Atteinte systémique
Corticoïdes PO
SHE clonal
FIP1L1-PDFGRA + Imatinib
SHE réfractaire
Augmentation de l’imatinib
Interféron-α
Hydroxyurée
Autres ITK
2CDA-Fluda
Ruxolitinib-Tofa
Alemtuzumab
Lenalidomide
Allogreffe
How I Treat HES. Klion and al. Blood. 2015 Guideline for the investigation and management of eosinophilia. BJH 2017
Aspirine AVK
Test aux corticoïdes ?
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
• Progrès majeurs dans la compréhension des pathologies à éosinophiles – Formes clonales – Formes réactionnelles-lymphoïdes
• Avancées thérapeutiques majeures: imatinib dans les formes clonales
• Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales
• Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïdes
• Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
Remerciements
CEREO
• Annecy: Dr Morati-Hafsaoui, Dr Alice Berezne
• Bordeaux: Pr Viallard
• Foch-Surenes: Dr JE Kahn, Dr M Groh, Dr F Ackermann
• Lille: Dr G Lefevre, Dr N Etienne, Pr Staumont Salle, Dr Terriou, Pr Launay, Pr Hatron, Pr Hashulla, Morschhauser,
• Marseille: Pr Schleinitz
• Nantes: Pr Hamidou
• Strasbourg: Pr Martin
• Lyon: Pr Salles, Dr Khouatra, Pr Ninet, Pr Seve, Pr Cordier
• Paris: Pr Baruchel, Pr Rousselot, Pr Michel, Pr Fain, Dr Barete, Pr Sene, Pr Haroche, Pr Costedoat-Chalumeau
Immunologie – Pr M Labalette J. Trauet, V. Lekeux,
V. Bétrancourt, V. Dutriez
Anatomo-pathologie – Pr Copin
Hématologie – Pr Preudhomme Collaboration: Dr C. Roumier
Clonalité T / PCR: Dr N. Grardel
Séquençage: S. Geffroy, Dr S. Poulain
Cytogénétique Dr C. Roche-Lestienne
Plate-forme de génomique fonctionnelle U837
M Cheok, P Peyrrouze
www.marih.fr - [email protected]
Centres de référence maladies rares
Associations de patients
Sociétés savantes