CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS

Place de la TEP comme marqueur dans les Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdeshémopathies lymphoïdes

Alain DELMER Hématologie CliniqueCHU de Reims

Réunion Biomarqueurs Grand Est 2013Strasbourg 3-4 mai 2013♦

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS

AD 2

lymphome Hodgkinien de stade localisé sus-diaphragmatique ♦ PET initial

AD

Principales variétés de lymphome

lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome

nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas)

lymphomes non Hodgkiniens

3

Principales variétés histologiques fréquence

lymphome folliculaire (FL) 25-30%

lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT)

10-15%

lymphome à cellules du manteau (MCL) 8%

lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40%

lymphomes T périphériques 8-12%

AD

PET-scan ♦ données principalement disponibles pour :

lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome

nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas)

lymphomes non Hodgkiniens

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Principales variétés histologiques fréquence

lymphome folliculaire (FL) 25-30%

lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT)

10-15%

lymphome à cellules du manteau (MCL) 8%

lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40%

lymphomes T périphériques 8-12%

V

V

AD

Utilisation de la TEP dans les lymphomes

bilan d’extension initial stratégie thérapeutique conditionnée par le stade (entre autres

paramètres pronostiques) dépistage par l’imagerie métabolique de lésions non visualisées sur

l’imagerie conventionnelle (tomodensitométrie car IRM peu utilisée dans les lymphomes) ou non recherchée systémati-quement en l’absence de symptômes (os)

5

AD

Utilisation de la TEP dans les lymphomes

bilan d’extension initial

évaluation de la réponse au traitement TEP recommandée pour l’évaluation de fin de traitement

(essais cliniques) critères de Cheson 2007 : négativité du PET-scan exigée pour

confirmer une réponse complète (plus de catégorie « RCu ») évaluation des nouvelles stratégies et nouveaux médicaments selon

les critères de Cheson 2007 (1ère ligne et lignes ultérieures)

6

AD 7

Cheson et al., JCO 2007

AD

Utilisation de la TEP dans les lymphomes

bilan d’extension initial

évaluation de la réponse au traitement

dépistage de transformation histologique avidité pour le 18-FDG plus importante des lymphomes agressifs (par

comparaison aux lymphomes « indolents » type FL, MZL et MCL) transformation d’un lymphome B à petites cellules (folliculaire ou autre)

en lymphome B à grandes cellules SUV max > 12 suspect de transformation syndrome de Richter dans la leucémie lymphoïde chronique

8

AD

Utilisation de la TEP dans les lymphomes

bilan d’extension initial

évaluation de la réponse au traitement

dépistage de transformation histologique

guider la stratégie thérapeutique TEP = marqueur de l’efficacité du traitement et paramètre pronostique

de l’évolution ultérieure ? par l’évaluation de la réponse métabolique précoce (indépendamment

de la réponse volumétrique) adaptation du traitement dépistage des patients réfractaires ou mauvais répondeurs chez lesquels

il est inutile de poursuivre jusqu’à son terme un traitement voué à un échec prévisible modification du traitement ? (si utilité démontrée)

réduction de l’intensité du traitement (désescalade thérapeutique)

9

AD

Utilisation de la TEP dans les lymphomes

bilan d’extension initial

évaluation de la réponse au traitement

dépistage de transformation histologique

guider la stratégie thérapeutique

pas de place validée pour le suivi post-thérapeutique

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AD

Pourquoi évaluer précocement la réponse au traitement ?

dans les lymphomes (B diffus à grandes cellules notamment) tout « se joue » lors de la première ligne de traitement

efficacité limitée des traitements de rattrapage (après une première ligne moderne : R + chimiothérapie [DLBCL], BEACOPPesc [HL])

cf. résultats étude CORAL (R-ICE vs. R-DHAP autogreffe pour les DLBCL en rechute après R-chimiothérapie)

envisager dès lors rapidement des traitements alternes (« innovants ») si forte probabilité d’échec

notion de résultat « maximal » dès la première ligne de traitement (conditionnant l’évolution ultérieure = survie globale) également applicable aux lymphomes indolents voire la LLC.

11

AD

DLBCL ♦ études du GELA 1987, 1993 et 1998 ♦ PFS et OS

12

AD

Pourquoi la TEP comme marqueur dans les lymphomes ?

marqueur « global » de l’efficacité du traitement, indépendamment de la biologie intrinsèque des cellules tumorales du microenviron-nement qui conditionne leur survie (?)

ne guide pas le choix du traitement initial mais indique que l’évolution observée n’est pas optimale avec forte probabilité d’échec à court terme ou repère les bons répondeurs (rapides)

ne guide pas non plus le choix du traitement de rattrapage étude des multiples facteurs d’échec : cellule tumorale : génétique et signalisation, microenvironnement, polymorphismes impliqués dans la réponse aux drogues, …

13

AD

Valeur prédictive de la réponse métabolique précoce

retrouvée dans : lymphomes B diffus à grandes cellules lymphomes Hodgkiniens (stades avancés principalement) lymphomes folliculaires

résultats parfois discordants

14

AD

DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire

15

N total (N DLBCL)

timing PET interm.

suivi médian TEP négatif TEP positif rituximab

1 28 (16) ≈ 3 cycles 17.5 mo SSP (2 ans) 62% SSP (2 ans) 0% non

2 70 (47) 3-4 cycles 36.3 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 4% non

3 30 (13) 1 cycle 19 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 15% non

4 120 (75) 2-3 cycles 24.4 mo SSP (5 ans) 87% SSP (2 ans) 34% ?

5 90 (85) 2 cycles 24 mo SSP (2 ans) 82% SSP (2 ans) 43% 41%

6 103 (103) 4 cycles 53 mo SSP (5 ans) 80% SSP (2 ans) 36% 49%

7 50 2-3 cycles 34 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 63% 100%

1- Jerusalem, Haematologica 2000, 2- Spaepen, Ann Oncol 2002, 3- Kostakoglu, J Nucl Med 2002, 4- Mikhaeel, Ann Oncol 2005, 5- Haioun; Blood 2005, 6- Dupuis, Ann Oncol 2009, 7- Cashen, J Nucl Med 2011

AD

DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire

16

Haioun et al., Blood 2005

analyse des TEP en lecture visuelle

AD

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)

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Cohorte de l’étude PRIMA / LF 1ère ligne 122 PET-scan réalisés en fin d’induction (RC 49 pts, RCu 39 pts, RP 26 pts, SD 3 pts et PD 5 pts). Majorité de chimiothérapie R-CHOPPET-scan (+) : 32 pts (26%)

Trotman et al., JCO 2011

AD

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)

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PFS et OS inférieures si PET(+) en fin d’induction

PFS

OS

Trotman et al., JCO 2011

AD

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)

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author N pts treatment % PET(+) prognostic significance

Bodet-Milin2008 (1)

22 Y90 epratuzumabrelapsed pts

62% med PFS 5.8 mo (vs 15.6 mo)

Lopci 2010 (2)

59 Y90 ibritumomab tiotexanrelapsed/refractory

54% 3-yr PFS 10% (vs 40%)

Le Dortz2010 (3)

45 R-CHOP1st line

29% med PFS 17.2 mo (vs 48 mo)

Trotman2011 (4)

122 R-CHOP, R-CVP 1st line

26% 4-yr PFS 33% (vs 71%)

Lopci2012 (5)

91 not reported1st line (58%) and relapsed (42%) pts FL grade 3a/3b 58%

26% med PFS ≈ 20 mo (vs ≈ 42 mo)

(1) Haematologica 2008, 93: 390, (2) Ann Oncol 2010, 21: 1877, (3) Eur J Nucl Mol Imaging, 2010, 37: 2307, (4) J Clin Oncol 2011, 29: 3194, (5) Eur J Nucl Mol Imaging, 2012, 39: 864

AD

TEP intermédiaires ♦ les écueils et questions

moment optimal de l’évaluation de la réponse métabolique précoce ? après 2 cycles ? (autre moment ?)

quid des faux positifs et des faux négatifs avidité pour le 18-FDG non uniquement le fait des cellules tumorales

(microenvironnement cellulaire, remaniements inflammatoires) faux négatifs : réalisation trop à proximité de la chimiothérapie

méthode d’évaluation des TEP ? lecture visuelle (positif/négatif) - critères de Deauville ? décroissance métabolique : Δ SUVmax ? volume métabolique ? recommandations pour l’évaluation des TEP intermédiaires revues

régulièrement par les médecins nucléaires (Menton)

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AD

DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B

21

pts < 60 ansscore AaIPI 2-31ère ligne de traitement

Casasnovas et al., Blood 2011

AD

DLBCL ♦ lecture visuelle vs. quantitative (Δ SUV max)

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Casasnovas et al., Blood 2011

PET 2/ PET 0lecture visuelle

PET 2/ PET 0Δ SUV max (cut off 66%)

PET 4/ PET 0lecture visuelle PET 2/ PET 0

Δ SUV max (cut off 70%)

AD

DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B

évaluation multicentrique avec relecture centralisée en temps réel des images acquises faisable (plateforme de relecture)

valeur prédictive de l’évaluation quantitative (décroissance métabo-lique = Δ SUV max) supérieure à la lecture visuelle

recul encore limité mais survie des patients auxquels il n’a pas été réalisé d’intensification (car PET2-/PET4-) superposable à celle de ceux qui ont eu l’autogreffe (car PET2+/PET4-)

évolution péjorative des patients PET4+

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AD

DLBCL AaIPI 1 à 3 ♦ étude GAINED (LYSA) ♦ 2012 …

24

PET 2-/4-: ΔSUVmaxPET0-2>66% and ΔSUVmaxPET0-4>70%PET 2+/ 4-: ΔSUVmaxPET0-2≤66% and ΔSUVmaxPET0-4>70%

PET 4+: ΔSUVmaxPET0-4≤70% and ΔSUVmaxPET0-2 ≤66% or >66%

CHEMO14 selon le choix du centre:- ACVBP14- CHOP14

MTX BEAM + ASCT

Traitement de rattrapage

SUV 0-2 > 66%

2-/4-

Résultats de la TEP

TEP 0

D SUV0-≤ 70% 4+

4

En fonction du bras de randomisation et du régime de CHIMIO14

GA101-CHIMIO14

R

Bras A

Bras B

MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac

A

B GA101-CHOP-14 x 4

TEP 2 TEP 4

Induction

D SUV0 -4>70% 4-

SUV 0-2 ≤ 66%

2+/4-

C1 C2 C3 C4

C1 C2 C3 C4R-CHIMIO14

Consolidation

MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac

R-CHOP-14 x 4TEP 0 TEP 2 TEP 4

pts < 60 ansscore AaIPI 1 à 31ère ligne

AD

DLBCL ♦ étude LNH2009-1B (GELA LYSA) ♦ 2010 …

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pts 18-80 ansstades localisés score AaIPI 01ère ligne

AD

lymphomes Hodgkiniens (st. localisés) ♦ protocole H10 (clos)

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EORTCGELA

AD

lymphomes Hodgkiniens (stades avancés) ♦ protocole AHL2011

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Evaluation fin de traitement

3 semaines : PET e PET e : 3 semaines

PET C2 19 j après J1C2

PET C4 12 j après J15C4

19 j après J1C2 PET C2

19 j après J1C4 PET C4 PET C4

PET e

BEACOPPesc q3wks ABVD q4wks

pts < 60 ansStades III & IV (+ II bulky)1ère ligne de traitement

AD

Hodgkin ♦ TEP fin de traitement ♦ recommandations

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AD

Hodgkin ♦ TEP intermédiaire ♦ recommandations

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AD

La TEP comme marqueur dans les lymphomes

réponse métabolique précoce (TEP intermédiaire) est un marqueur global de la réponse au traitement, prédictif de la survie sans progression et de la survie globale (DLBCL)

modifications des stratégies thérapeutiques guidées par la TEP envisageables mais validation encore nécessaire pour évaluer leur impact réel désescalade thérapeutique identification des patients mauvais répondeurs pour lesquels une

modification du traitement est justifiée … mais comment ? attitude applicable uniquement à la première ligne ne permet pas d’expliquer les causes d’échec ni de guider le

traitement ultérieur

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