Dr Virginie JUBIN Pneumologie et Allergologie Pédiatriques, Mucoviscidose
HFME, Lyon
Congrès Francophone d’Allergologie 2013
LA MUCOVISCIDOSE: UN MODELE D’ETUDE
DES HYPERSENSIBILITES AUX ANTIBIOTIQUES
8e Congrès Francophone d'Allergologie
V. Jubin (Lyon)
Aucun conflit d’intérêt
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V. Jubin (Lyon)
Surinfections bactériennes bronchopulmonaires Staphylocoque auréus, Pseudomonas aeruginosa
LA MUCOVISCIDOSE (CF)
Maladie génétique autosomique récessive Altération de la molécule CFTR (canal Chlore) Dysfonction de la clairance mucociliaire bronchique
Canal Chlore normal
Canal Chlore mutant
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V. Jubin (Lyon)
Surinfections bactériennes bronchopulmonaires récurrentes
LA MUCOVISCIDOSE (CF)
Risque de réaction d’hypersensibilité sous ATB
Exposition répétée à de nombreux antibiotiques (ATB) Per os: Bétalactamines, Cotrimoxazole, Ciprofloxacine Intraveineux: Bétalactamines + aminosides
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HYPERSENSIBILITE (HS) AUX ANTIBIOTIQUES
Non allergique Allergique
Immunité innée Infection, stress….
Effet toxique
Immunité spécifique Ac et/ou lymphocytes T spécifiques
SENSIBILISATION ANTERIEURE ++ MEMOIRE ++
Dose/durée dépendant Variabilité des symptômes
Dose indépendante Récidive systématique
Symptômes avec le temps Délai de survenue avec temps
Réintroduction Contre indication
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HS AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ LES PATIENTS CF
Fréquence des réactions d’HS aux ATB?
Pourquoi développent-ils des réactions d’HS aux ATB?
Quels ATB sont impliqués?
Caractéristiques des réactions d’HS rapportées?
Place des HS allergiques vraies?
Quelles solutions proposées?
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FREQUENCE DES HS AUX ATB?
Prévalence variable avec l’âge et la sévérité de la maladie Peu d’études pédiatriques Wills R.et al. J Paediatr Child Health 1998 60 enfants/ado (Moy: 9,5 ans (0,2-22,2 ans) 34% d’HS aux ATB rapportées par la famille 9,5% des cures IV d’ATB
Adultes Burrows et al J Cystic Fibrosis 2007
Evaluation par questionnaires et analyse du dossier médical 150 patients, Age médian 26 ans (17-57 ans) 36% ont eu 1 réaction ≥1 bétalactamine 3,2% (42/1321) des cures d’ATB
Koch C. Rev Infect Dis 1991 121 patients 2793 cures d’antibiotiques IV 62% d’HS aux ATB jeunes adultes colonisés chroniques à P. aeruginosa
Prévalence plus élevée que dans la population générale
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POURQUOI LES PATIENTS DEVELOPPENT DES HS AUX ATB?
Traitement IV, à forte dose, de durée prolongée: favorisant la sensibilisation?
Réduction du seuil de réactivité aux ATB Susceptibilité à développer une réponse Th2
La mucoviscidose: une pathologie inflammatoire ++ de signaux pro-inflammatoires régulées par l’activité NFκB et signaux Ca2+ intracellulaires
• IL-1β, TNF-α, LPS et maturation des DC • IL-8, IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α et recrutement de PNN
Altération des voies de signal anti-inflammatoires (IL-10)
Rôle direct de la mutation de CFTR exprimée par les LT Développement de LTh2 sécréteurs d’IL-4, IL-13
Jennifer L Taylor-Cousar J Infl Res, 2010 Mueller C. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011
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ANTIBIOTIQUES IMPLIQUES DANS LES HS AUX ATB?
BETALACTAMINES PAR VOIE INTRAVEINEUSE ++
% de patients traités
Pipéracilline ++ 26-50,9
Ticarcilline 5-30
Ceftazidime 3-37,1
Imipénème/méropénème 4-25
Aztréonam 6,5
AUTRES Aminosides :rares Cotrimoxazole: 5-6% EMP, réaction exfoliatives non immédiates Ciprofloxacine: photosensibilité, arthralgies Glycopeptides: Red Man Sd, DRESS, PEAG
Ramesh S Clin Rev Allergy Immunol 2002, Moss Clin Rev in Allergy 1991, Levy 1990, Perret 2004, Chu 2001
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QUELS SONT LES SYMPTOMES D’HS AUX ATB?
Burrows et al J Cystic Fibrosis 2007
Réactions retardées++ (> 24h): 60% Rash, prurit après 7 j de ttt
Réactions précoces: 40% Dyspnée, Angiodème
2 réactions anaphylactiques nécessitant de l’adrénaline (Ticarcilline, Ceftazidime)
Autres réactions: Cystites hémorragiques (Ticarcilline), hépatites….
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PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB DANS UNE POPULATION D’ADULTES ET ENFANTS CF? Caimmi S. et al, Clin Trans Allergy 2012
CRCM Adultes/Enfants Montpellier, France
BL: Beta-‐lactamin ST: Skin Test DPT: Drug Provoca9on Test
35 réactions
Considérés allergiques: 4,1% Allergie prouvée: 2,3%
Suivi prospec9f 1999-‐2009
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Antibiotiques en cause: Ceftazidime (13/35- 37,1%) Piperacilline (10/35- 28%) Imipénem (5/35- 14,3%)
Clinique: Anaphylaxie, choc anaphylactique: 6/35-17,3% Urticaire: 7/35-29% Exanthème: 4/35-11,4%
réactions immédiates (<1h): 10 patients (45,5%) réactions non immédiates: 12 patients (54,5%)
Suivi à 1an: Réintroduction de l’ATB bien tolérée chez 16 patients
1 patient ayant ressenti un prurit sensible aux Anti-H1
PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB DANS UNE POPULATION D’ADULTES ET ENFANTS CF? Caimmi S. et al, Clin Trans Allergy 2012
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285 patients suivis au CRCM pédiatrique de Lyon
de 2004 à 2007
8 patients ayant présenté 1 ou 2 réactions d’HS aux ATB
11 réactions (3,9%)
10 HS non allergiques 1 HS allergique
Explorations allergologiques
PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB CHEZ DES ENFANTS CF?
Jubin et al
0,35%
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HS NON ALLERGIQUE Arthur Virginie Clémence Hugo Marjorie Alexis Héloïse Julie
Antibiotique Ticarcilline-acide
clavulanique
Ceftazidime Meropenem Céfixime Teicoplanine Ticarcilline Meropenem Ceftazidime Cotrimoxazole Rifampicine et acide fusidique
Voie: PO/IV IV IV IV PO IV IV IV IV PO PO
Exposition antérieure Même ATB Même classe d’ATB
Non Non
Non Oui
C3G orales
Non Non
Non Oui
C3G PO/IV
Non Non
Oui Oui Oui Oui Oui
Délai de survenue : -par rapport au début du traitement -par rapport à la prise
J9
Pendant la perfusion
J10
Pendant la perfusion
J7
H 12 puis H 3
J5
quelques heures
J11
H3
J4 J5
Quelques heures
J12
Pendant la perfusion
J0
Pendant la perfusion
J10-J15
H2
J10
< 1 h
Type d’éruption urticaire localisée
et plaques érythémateuses généralisées
Urticaire localisée
Rash scarlatiniforme
Erythème scarlatiniforme des joues et des
membres inférieurs
Urticaire généralisée
Urticaire Urticaire généralisée
Plaques érythémateuse
s du visage
Eruption généralisée µpapuleuse prurigineuse œdème des
mains
Eruption généralisée µpapuleuse prurigineuse œdème des
mains Signes associés Prurit de
langue Gêne
respiratoire
Non fièvre frissons
Non Non Non Non Non Non Non
Durée de l’éruption 1 h 1 h < 48 h entre 2 et 7 jours
< 48 h 5 jours Quelques heures
Quelques heures
<1h <1h
Tests cutanés -
Prick-test,IDR Mais délai de
réalisation
- Prick-test,
IDR
- Prick-test,IDR
- Prick-test, IDR
Patch-test
- Prick-test,
IDR
NF - - - -
Réintroduction Eruption transitoire à pleine dose
Bien tolérée Bien tolérée Cefpodoxime-proxetil bien
toléré
Bien tolérée NF NF Bien tolérée NF
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HS ALLERGIQUE Arthur
Antibiotique Piperacilline-tazobactam
Voie: PO/IV IV Age 18 Exposition antérieure Même ATB Même classe d’ATB
Non Oui
Délai de survenue : -par rapport au début du traitement -par rapport à la prise
J0
Pendant la 1ère perfusion
Type d’éruption Urticaire Généralisée
Signes associés Non
Durée de l’éruption 1 h
Tests cutanés +
Prick-test
Réintroduction CI
HSI IgE-dépendante à Pipéracilline-Tazobactam
Alternatives thérapeutiques: Amoxicilline, Ceftazidime
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IDENTIFICATION DE LT SPECIFIQUES DE PIPERACILLINE AU COURS DE REACTIONS D’HSR
Whitaker et al. J Immunol 2011 28 patients CF. Réaction non immédiate sous Pipéracilline/Tazocilline
Prolifération de PBMC en présence de pipéracilline chez 19/28 patients
Prolifération in vitro temps et concentration dépendante
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IDENTIFICATION DE LT SPECIFIQUES DE PIPERACILLINE AU COURS DE REACTIONS D’HSR
El Gaiesh S. et al, The J of Pharmacol and Exp Ther 2012
Stimulation spécifique de LT CD4+, CD8+ et CD4+CD8+ de patients HS à la pipéracilline en présence de pipéracilline
Sécrétions cytokiniques de LT CD4+/CD8+ spécifiques de pipéracilline
CD4+ Th2 sécréteurs d’IL-4, IL-5 et IL-13
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V. Jubin (Lyon)
QUE LEUR PROPOSER? PROTOCOLES DE DESENSIBILISATION AUX ATB?
Principes: Accoutumance Administra9on graduelle dose sous op9male dose thérapeu9que +/-‐ sous couverture d’an9-‐H1 et/ou cor9coïdes
En cas d’HSI: Legere et al JCF 2009 15 pa9ents avec Histoire clinique d’HSI et Tests cutanés + quand possible. 52 protocoles de désensibilisa9on (12 étapes/20 min) Réussite: 96% Limites:
très peu de TC réalisés. Pas de TPO diagnos9c 1 cas: Résolu9on de la réac9on avec diminu9on du débit de perfusion
En cas de réacAon non immédiate Whitaker P. J CysAc Fibrosis 2011 42 pa9ents HS non immédiate (> 24 h après début TTT, >1h après prise) 275 protocoles de désensibilisa9on (7 étapes/20min, cor9coïdes +/-‐ An9H1) Colimycine, Tobramycine, Tazocilline, Ce]azidime, Meropenem, Aztreonam Succès 91% des cas variable selon ATB
Limites++ de ces études: « désensibilisaAon » de paAents ayant présenté une HSNA
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CONCLUSION
La mucoviscidose conduit à une exposition répétée aux ATB
Prévalence élevée de réactions d’HS aux ATB
Facteur favorisant de l’inflammation sous jacente ++
Résistances bactériennes croissantes limitant les possibilités TTT
Explorer les réactions d’HS aux ATB dans la mucoviscidose++ Prédominance d’HS non allergique
• Infections, inflammation, médicament… • Réintroductions bien tolérées
Evite de contre-indiquer inutilement un antibiotique efficace Evite de prescrire des antibiotiques plus toxiques et plus couteux Proposer une alternative thérapeutique en cas d’HS allergique
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