LA MUCOVISCIDOSE: UN MODELE D’ETUDE DES …

Dr Virginie JUBIN Pneumologie et Allergologie Pédiatriques, Mucoviscidose

HFME, Lyon

Congrès Francophone d’Allergologie 2013

LA MUCOVISCIDOSE: UN MODELE D’ETUDE

DES HYPERSENSIBILITES AUX ANTIBIOTIQUES

8e Congrès Francophone d'Allergologie

V. Jubin (Lyon)

Aucun conflit d’intérêt


V. Jubin (Lyon)

Surinfections bactériennes bronchopulmonaires Staphylocoque auréus, Pseudomonas aeruginosa

LA MUCOVISCIDOSE (CF)

  Maladie génétique autosomique récessive   Altération de la molécule CFTR (canal Chlore)   Dysfonction de la clairance mucociliaire bronchique

Canal Chlore normal

Canal Chlore mutant


V. Jubin (Lyon)

Surinfections bactériennes bronchopulmonaires récurrentes

LA MUCOVISCIDOSE (CF)

Risque de réaction d’hypersensibilité sous ATB

Exposition répétée à de nombreux antibiotiques (ATB)  Per os: Bétalactamines, Cotrimoxazole, Ciprofloxacine  Intraveineux: Bétalactamines + aminosides


V. Jubin (Lyon)

HYPERSENSIBILITE (HS) AUX ANTIBIOTIQUES

Non allergique Allergique

Immunité innée Infection, stress….

Effet toxique

Immunité spécifique Ac et/ou lymphocytes T spécifiques

SENSIBILISATION ANTERIEURE ++ MEMOIRE ++

Dose/durée dépendant Variabilité des symptômes

Dose indépendante Récidive systématique

  Symptômes avec le temps   Délai de survenue avec temps

Réintroduction Contre indication


V. Jubin (Lyon)

HS AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ LES PATIENTS CF

  Fréquence des réactions d’HS aux ATB?

  Pourquoi développent-ils des réactions d’HS aux ATB?

  Quels ATB sont impliqués?

  Caractéristiques des réactions d’HS rapportées?

  Place des HS allergiques vraies?

  Quelles solutions proposées?


V. Jubin (Lyon)

FREQUENCE DES HS AUX ATB?

  Prévalence variable avec l’âge et la sévérité de la maladie   Peu d’études pédiatriques   Wills R.et al. J Paediatr Child Health 1998 60 enfants/ado (Moy: 9,5 ans (0,2-22,2 ans) 34% d’HS aux ATB rapportées par la famille 9,5% des cures IV d’ATB

  Adultes   Burrows et al J Cystic Fibrosis 2007

Evaluation par questionnaires et analyse du dossier médical 150 patients, Age médian 26 ans (17-57 ans) 36% ont eu 1 réaction ≥1 bétalactamine 3,2% (42/1321) des cures d’ATB

  Koch C. Rev Infect Dis 1991 121 patients 2793 cures d’antibiotiques IV 62% d’HS aux ATB jeunes adultes colonisés chroniques à P. aeruginosa

  Prévalence plus élevée que dans la population générale


V. Jubin (Lyon)

POURQUOI LES PATIENTS DEVELOPPENT DES HS AUX ATB?

  Traitement IV, à forte dose, de durée prolongée: favorisant la sensibilisation?

Réduction du seuil de réactivité aux ATB Susceptibilité à développer une réponse Th2

  La mucoviscidose: une pathologie inflammatoire ++   de signaux pro-inflammatoires régulées par l’activité NFκB et signaux Ca2+ intracellulaires

•  IL-1β, TNF-α, LPS et maturation des DC •  IL-8, IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α et recrutement de PNN

  Altération des voies de signal anti-inflammatoires (IL-10)

  Rôle direct de la mutation de CFTR exprimée par les LT   Développement de LTh2 sécréteurs d’IL-4, IL-13

Jennifer L Taylor-Cousar J Infl Res, 2010 Mueller C. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011


V. Jubin (Lyon)

ANTIBIOTIQUES IMPLIQUES DANS LES HS AUX ATB?

  BETALACTAMINES PAR VOIE INTRAVEINEUSE ++

% de patients traités

Pipéracilline ++ 26-50,9

Ticarcilline 5-30

Ceftazidime 3-37,1

Imipénème/méropénème 4-25

Aztréonam 6,5

  AUTRES   Aminosides :rares   Cotrimoxazole: 5-6% EMP, réaction exfoliatives non immédiates   Ciprofloxacine: photosensibilité, arthralgies   Glycopeptides: Red Man Sd, DRESS, PEAG

Ramesh S Clin Rev Allergy Immunol 2002, Moss Clin Rev in Allergy 1991, Levy 1990, Perret 2004, Chu 2001


V. Jubin (Lyon)

QUELS SONT LES SYMPTOMES D’HS AUX ATB?

  Burrows et al J Cystic Fibrosis 2007

  Réactions retardées++ (> 24h): 60% Rash, prurit après 7 j de ttt

  Réactions précoces: 40% Dyspnée, Angiodème

  2 réactions anaphylactiques nécessitant de l’adrénaline (Ticarcilline, Ceftazidime)

  Autres réactions: Cystites hémorragiques (Ticarcilline), hépatites….


V. Jubin (Lyon)

PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB DANS UNE POPULATION D’ADULTES ET ENFANTS CF?   Caimmi S. et al, Clin Trans Allergy 2012

CRCM Adultes/Enfants Montpellier, France

BL: Beta-‐lactamin ST: Skin Test DPT: Drug Provoca9on Test

35 réactions

Considérés allergiques: 4,1% Allergie prouvée: 2,3%

Suivi prospec9f 1999-‐2009


V. Jubin (Lyon)

  Antibiotiques en cause:   Ceftazidime (13/35- 37,1%)   Piperacilline (10/35- 28%)   Imipénem (5/35- 14,3%)

  Clinique:   Anaphylaxie, choc anaphylactique: 6/35-17,3%   Urticaire: 7/35-29%   Exanthème: 4/35-11,4%

 réactions immédiates (<1h): 10 patients (45,5%)  réactions non immédiates: 12 patients (54,5%)

 Suivi à 1an:   Réintroduction de l’ATB bien tolérée chez 16 patients

1 patient ayant ressenti un prurit sensible aux Anti-H1

PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB DANS UNE POPULATION D’ADULTES ET ENFANTS CF?   Caimmi S. et al, Clin Trans Allergy 2012


V. Jubin (Lyon)

285 patients suivis au CRCM pédiatrique de Lyon

de 2004 à 2007

8 patients ayant présenté 1 ou 2 réactions d’HS aux ATB

11 réactions (3,9%)

10 HS non allergiques 1 HS allergique

Explorations allergologiques

PLACE DE L’HS ALLERGIQUE AUX ATB CHEZ DES ENFANTS CF?

  Jubin et al

0,35%


V. Jubin (Lyon)

HS NON ALLERGIQUE Arthur Virginie Clémence Hugo Marjorie Alexis Héloïse Julie

Antibiotique Ticarcilline-acide

clavulanique

Ceftazidime Meropenem Céfixime Teicoplanine Ticarcilline Meropenem Ceftazidime Cotrimoxazole Rifampicine et acide fusidique

Voie: PO/IV IV IV IV PO IV IV IV IV PO PO

Exposition antérieure Même ATB Même classe d’ATB

Non Non

Non Oui

C3G orales

Non Non

Non Oui

C3G PO/IV

Non Non

Oui Oui Oui Oui Oui

Délai de survenue : -par rapport au début du traitement -par rapport à la prise

J9

Pendant la perfusion

J10


J7

H 12 puis H 3

J5

quelques heures

J11

H3

J4 J5

Quelques heures

J12


J0


J10-J15

H2

J10

< 1 h

Type d’éruption urticaire localisée

et plaques érythémateuses généralisées

Urticaire localisée

Rash scarlatiniforme

Erythème scarlatiniforme des joues et des

membres inférieurs

Urticaire généralisée

Urticaire Urticaire généralisée

Plaques érythémateuse

s du visage

Eruption généralisée µpapuleuse prurigineuse œdème des

mains

Eruption généralisée µpapuleuse prurigineuse œdème des

mains Signes associés Prurit de

langue Gêne

respiratoire

Non fièvre frissons

Non Non Non Non Non Non Non

Durée de l’éruption 1 h 1 h < 48 h entre 2 et 7 jours

< 48 h 5 jours Quelques heures

Quelques heures

<1h <1h

Tests cutanés -

Prick-test,IDR Mais délai de

réalisation

- Prick-test,

IDR

- Prick-test,IDR

- Prick-test, IDR

Patch-test

- Prick-test,

IDR

NF - - - -

Réintroduction Eruption transitoire à pleine dose

Bien tolérée Bien tolérée Cefpodoxime-proxetil bien

toléré

Bien tolérée NF NF Bien tolérée NF


V. Jubin (Lyon)

HS ALLERGIQUE Arthur

Antibiotique Piperacilline-tazobactam

Voie: PO/IV IV Age 18 Exposition antérieure Même ATB Même classe d’ATB

Non Oui

Délai de survenue : -par rapport au début du traitement -par rapport à la prise

J0

Pendant la 1ère perfusion

Type d’éruption Urticaire Généralisée

Signes associés Non

Durée de l’éruption 1 h

Tests cutanés +

Prick-test

Réintroduction CI

HSI IgE-dépendante à Pipéracilline-Tazobactam

Alternatives thérapeutiques: Amoxicilline, Ceftazidime


V. Jubin (Lyon)

IDENTIFICATION DE LT SPECIFIQUES DE PIPERACILLINE AU COURS DE REACTIONS D’HSR

  Whitaker et al. J Immunol 2011 28 patients CF. Réaction non immédiate sous Pipéracilline/Tazocilline

Prolifération de PBMC en présence de pipéracilline chez 19/28 patients

Prolifération in vitro temps et concentration dépendante


V. Jubin (Lyon)

IDENTIFICATION DE LT SPECIFIQUES DE PIPERACILLINE AU COURS DE REACTIONS D’HSR

  El Gaiesh S. et al, The J of Pharmacol and Exp Ther 2012

  Stimulation spécifique de LT CD4+, CD8+ et CD4+CD8+ de patients HS à la pipéracilline en présence de pipéracilline

  Sécrétions cytokiniques de LT CD4+/CD8+ spécifiques de pipéracilline

CD4+ Th2 sécréteurs d’IL-4, IL-5 et IL-13


V. Jubin (Lyon)

QUE LEUR PROPOSER? PROTOCOLES DE DESENSIBILISATION AUX ATB?

  Principes:  Accoutumance  Administra9on graduelle dose sous op9male dose thérapeu9que  +/-‐ sous couverture d’an9-‐H1 et/ou cor9coïdes

  En cas d’HSI: Legere et al JCF 2009   15 pa9ents avec Histoire clinique d’HSI et Tests cutanés + quand possible.   52 protocoles de désensibilisa9on (12 étapes/20 min)   Réussite: 96%   Limites:

  très peu de TC réalisés. Pas de TPO diagnos9c   1 cas: Résolu9on de la réac9on avec diminu9on du débit de perfusion

  En cas de réacAon non immédiate Whitaker P. J CysAc Fibrosis 2011   42 pa9ents HS non immédiate (> 24 h après début TTT, >1h après prise)   275 protocoles de désensibilisa9on (7 étapes/20min, cor9coïdes +/-‐ An9H1)  Colimycine, Tobramycine, Tazocilline, Ce]azidime, Meropenem, Aztreonam  Succès 91% des cas variable selon ATB

Limites++ de ces études: « désensibilisaAon » de paAents ayant présenté une HSNA


V. Jubin (Lyon)

CONCLUSION

  La mucoviscidose conduit à une exposition répétée aux ATB

  Prévalence élevée de réactions d’HS aux ATB

  Facteur favorisant de l’inflammation sous jacente ++

  Résistances bactériennes croissantes limitant les possibilités TTT

  Explorer les réactions d’HS aux ATB dans la mucoviscidose++   Prédominance d’HS non allergique

•  Infections, inflammation, médicament… •  Réintroductions bien tolérées

  Evite de contre-indiquer inutilement un antibiotique efficace   Evite de prescrire des antibiotiques plus toxiques et plus couteux   Proposer une alternative thérapeutique en cas d’HS allergique


V. Jubin (Lyon)

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