LES HYPERFERRITINEMIES EN MEDECINE INTERNE

Dr V Loustaud-RattiService Pr Vidal Limoges

INTRODUCTION

F LA FERRITINE : paramètre biologique de référence pour évaluer le stock en fer de l’organisme

UNE FERRITINE BASSE: Facile!Mais une FERRITINE ELEVEE ?

F plus de 50 % des HF ne sont pas associées à une surcharge en fer

Questions: Quelle est la signification d ’une hyperferritinémie ? La ferritine est-elle un outil de dépistage en dehors des carences martiales?

F coût du dosage : nomenclature B 70 (18.80 EUROS)

PROTEINES ET METABOLISME DU FER Protéine de transport : transferrine et son récepteur Saturation transferrine >0.45 = surcharge

Protéine de stockage : ferritine

IRP : Iron Regulatory Proteins régulation de la synthèse de la ferritine et de la transferrine surcharge : augmentation ferritine diminution transferrine carence : diminution de la ferritine augmentation de la transferrine

Ferroportine : protéine de l ’excrétion du fer hors des cellules+++ pôle basal des entérocytes et autres cellules

Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d’orchestre de l’absorbption et de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins

PROTEINES ET METABOLISME DU FER Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d’orchestre de l’absorbption et

de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins Découverte de l’hepcidine par les Rennais en 2001 dans le modèle murin J Bio Chem 2001 Institut Cochin : Nature Genetics 2003 (Gaël Nicolas) Souris génétiquement modifiées

Hyperexpression du gène de l’hepcidine au niveau hépatique anémie (id anémie inflammatoire ou séquestration macroph du fer et

hyperproduction d’hepcidine Perspective : inhiber la production d’hepcidine à la source ou élaboration

d’antagonistes de l’hepcidine

Absence d’expression du gène de l’hepcidine au niveau hépatique Tableau de surcharge ferrique majeure et décès. Si hepcidine inj survie Pourparlers avec société de biotechnologie européenne pour traduire l’hepcidine en molécule pharmaceutique utilisable chez l’homme

Saturé

Transferrineferroportine

RécepteurTransferrine

ferritine

cellule

Hepcidine

Gène IRE

Pôle basal

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER 1996 : découverte du gène HFE mais mécanisme de l ’hyperabsorption du fer

non élucidé Mutation C282Y chromosome 6

• HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification ?

2000 : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3 Familles italiennes et portugaises.

2001 : Mutation du gène de la ferroportine 1 (SLC11A3) surcharge ferrique avec

hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticulo-endothéliale, saignées moins bien tolérées.Transmission familiale dominante

2002 : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l’hepcidine

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER 1996 : découverte du gène HFE mais mécanisme de l ’hyperabsorption du fer

non élucidé Mutation C282Y chromosome 6

• HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification ?

2000 : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3 Familles italiennes et portugaises.

2001 : Mutation du gène de la ferroportine 1 (SLC11A3) surcharge ferrique avec

hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticulo-endothéliale, saignées moins bien tolérées.Transmission familiale dominante

2002 : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l’hepcidine

HFE 1

HFE 2

HFE 3

HFE 4?

HFE 6

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE HFE1

HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, 399- 408)

S

S

Béta 2 microglob

H65C

H63D

Membrane plasmatique

Pas de mutation C282 Y : lien normal avec la béta 2 microglobuline. HFE joue son rôle régulateur

Re de la transferrine

Fer lié à la transferrineHEPCIDINE ?

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE

HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, 399- 408)

S

S

Béta 2 microglob

H65C

H63D

Membrane plasmatique

C282 Y empêche le lien avec la béta 2 microglobuline : le fer rentre en masse. HFE ne joue plus son rôle régulateur.

Re de la transferrine

Fer lié à la transferrineHEPCIDINE?

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE

En France, la mutation C282Y à l ’état homozygote est quasiment exclusive.

Elle correspond à 96 % des phénotypes hémochromatose (Italie : 79 %).

EXPRESSION PHENOTYPIQUE

Elle évolue en trois phases :

* de 20 à 30 ans : asthénie, ostéoarthropathie, cytolyse

* de 40 à 50 ans : diabète, cirrhose, cardiomyopathie, hypogonadisme,

* > à 50 ans : cancer du foie.

LE DEPISTAGE GENETIQUE FAMILIALInformation et consentement écrit. Remise par le médecin

On ne demande que la mutation C282Y

Pas de prise en charge

Il se fait chez les parents, dans la fratrie, chez les enfants.

La loi interdit la pratique du génotypage chez le sujet mineur.

ÖOn peut proposer le génotypage chez le conjoint.

ÖSinon, le génotypage peut se faire à partir de l ’âge de

15 - 17 ans.

L ’EXPRESSION PHENOTYPIQUELa pénétrance est variable et souvent incomplète. ÖElle varie en fonction du sexe :

* Hommes 25 - 40 ans : expression si saturation supérieure à 50 % constante mais variable

* Femmes 35 - 50 ans : expression si saturation supérieure à 45 % dans seulement 50 % des cas.

ÖFacteurs acquis ou génétiques ¥facteurs exogènes augmentant la surcharge ferrique

¥polymorphisme génétique (interactions avec les protéines jouant un rôle dans le métabolisme du fer).

QUELLE EST LA SIGNIFICATION

D ’UNE HETEROZYGOTIE C282Y ?

- L ’index hépatique en fer est le même dans la population C282Y et la population non mutée. La saturation de la transferrine n ’est pas différente dans les deux groupes.

- Seule la mutation C282Y - H63D à l ’état de double hétérozygotie s ’associe à une petite surcharge en fer (Feder Nat Genet 1996)

Et à une petite augmentation de la saturation de la transferrine.

QU ’EN EST-IL DE LA MUTATION H63D ?

L’hétérozygotie H63D correspond à un simple polymorphisme génétique sans conséquence clinique.

L ’homozygotie H63D s ’associe à une augmentation de la saturation de la transferrine mais pas d ’augmentation de la ferritine (Moirand Gastroenterology 1999).

FACTEURS FAVORISANT L ’EXPRESSION

DES HETEROZYGOTIES C282Y - H63D,

DE LA DOUBLE HETEROZYGOTIE H63D ET C282Y

ET DE L ’HOMOZYGOTIE H63D

* Insulinorésistance

* Alcool

* Cirrhose

* Porphyrie cutanée tardive

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE : HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, transmission auto récessive

Mutations : gène de l’hémojuvéline (OMIM 602390) située en 1q21

Ou gène de l’Human antimicrobial peptide (HAMP, OMIM606464)

Clinique : adultes jeunes 15 - 25 ans

Hospitalisation urgence : insuffisance cardiaque ou cirrhose décompensée + hypogonadisme

­ Pas de mutation C282Y

­ Recours thérapeutique :

- Vitamine C mobilise le fer à partir du cœur,

- Traitement par DESFERAL et saignées : efficacité +++ évite la double transplantation (Am J Human Genet 1999, 64 - 1388-93)

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE : Hepcidine : 2001 équipe rennaise : son absence est responsable dans

le modèle murin de surcharge en fer Description d ’une hémochromatose juvénile par mutation du gène de

l ’hepcidine : situé en 19q13 atteinte cardiaque gravissime et insuffisance endocrinienne majeure

première ou deuxième décennie différente de l ’HJ classiquement liée au chromosome 1 dont le gène

n ’est pas identifié.

Pigeon C J Biol Chem 2001; 16 : 7811-9Nicolas G Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 : 8730-5Roetto A Blood 2002; 100 : 733- 4

GENETIQUE ET METABOLISME DU FER Syndrome hyperferritinémie cataracte

Ë autosomal dominant

Ë cataracte nucléaire congénitale symptômes ou non

Ë 4 mutations décrites sur le gène IRE (iron responsive element) de la sous-unité L : augmentation de la L ferritine (non régulée par le fer)

Ë par hyperproduction cellulaire (cataracte?)

Ö sujet jeune hyperferritinémie sans surcharge = examen ophtalmologique

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE

HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE

& Surcharges primitivesHémochromatose génétique

& Surcharges secondaires par fréquenceØ hépatosidérose dysmétaboliqueØalcoolØanémies chroniquesØporphyrie cutanée tardiveØtransfusions érythrocytaires multiplesØinsuffisance rénale chronique dialysée (avant érythropoïétine)ØSIDA (stade avancé)

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE

HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE

& Surcharges raresacéruléoplasminémie congénitale (coeff sat normal)

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE

HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE

& Syndromes inflammatoires Maladies inflammatoires chroniques dont les pathologies de systèmeInfections& Lyses cellulairescytolyse hépatique aigüe ou chronique (ferritine non glycosylée)tumeurs solides ou hémopathies malignes (glycosylation faible ou nulle)& Les syndromes hémophagocytaires& Maladie de Still

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE

HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE

Pathologies à part

Dysthyroïdies

Syndrome hyperferritinémie cataracte héréditaire

Maladie de Gaucher

Quelques commentaires: Ferritine et inflammation

La ferritine est une protéine de l ’inflammation.

a) Hyperferritinémie majeure non corrélée aux autres protéines de l ’inflammation = rechercher une autre cause que l ’inflammation

b) Une ferritine normale ou discrètement élevée au cours d ’un syndrome inflammatoire majeur = rechercher la carence martiale (anémie non spécifique); intérêt de la ferritine érythrocytaire

Quelques commentaires: Ferritine et STILL

[ maladie inflammatoire hépatites aigües hémophagocytose mais aussi

[ Van Reeth : diminution de la fraction glycosylée 3.7% (vs 65 % chez les témoins, 30.2% autres M de Système)(J Rheumatol, 1994)

Outil diagnostique dans les atteintes articulaires fébriles?

Quelques commentaires: Ferritine et cancer

"Mécanismes possibles :- cellules néoplasiques : isoferritine acide glycosylation faible ou nulle- réponse inflammatoire : glycosylation normale- transfusions répétées : ferritine basique glycosylée- insuffisance hépatique

"Taux élevés : marqueur de métastase et évolutif hépatoK, ovaire, neuroblastomes, tm germinales, mélanomes poumons, sein LMC, LMNH

"Taux modérés ou bas : TD et urogénitaux

Syndrome hyperferritinémie cataracte

Ëautosomal dominant

Ëcataracte nucléaire congénitale symptômes ou non

Ë4 mutations décrites sur le gène IRE (iron responsive element) de la sous-unité L : augmentation de la L ferritine (non régulée par le fer) par hyperproduction cellulaire (cataracte?)

Ösujet jeune hyperferritinémie sans surcharge = examen ophtalmologique

METHODOLOGIE

ETUDE RETROSPECTIVE PATIENTS CONSECUTIFS RECRUTES SUR 3 ANS EN HOSPITALISATIONREPONDANT AU CRITERE D ’HYPERFERRITINEMIE > 240 ng/ml > 300 ng/ml

269 DOSSIERS EXPLOITABLES

F moyenne d’âge : 64 ans (extrêmes de 20 et 95 ans)

F sex-ratio H/F : 1,6

F motifs d’hospitalisation : - variés - HF dans 9 cas

OBJECTIFS

F déterminer les ≠ étiologies d’une ferritine élevée dans un recrutement de Médecine Interne

F étudier la signification biologique d’une ferritine élevée

F déterminer une CAT pratique devant une HF

METHODES STATISTIQUES

ÖLes comparaisons de moyennes : test t de Student ou analyse de variance (ANOVA) en fonction de la taille de l ’échantillon)

ÖLes corrélations : test r de Pearson ou rho de Spearman en fonction de la taille de l ’échantillon

ÖLe degré de signification a été retenu pour un risquealpha = 0.05

RESULTATS GLOBAUX

syndrome inflammatoire : 61 % des casanémie : 63 % des cas

18 % des patients ont 2 ou plus pathologies associées

2 %2 %3 %

12 %

12 %

19 % 21 %

29 %

HYPERFERRITINEMIES : REPARTITION DES ETIOLOGIES

Hépatopathies Pathologies malignesInfectionsMaladies systémiquesDiversLyses cellulairesHémochromatoses primitivesHémophagocytoses

pathologies associées : 11 %

**PATHOLOGIES ASSOCIEES 19,6 %

pathologies associées : * 18 %

RESULTATS EN FONCTION DES ETIOLOGIES

LES HEPATOPATHIES n = 100

syndrome inflammatoire : 30 % des cascirrhose : 5 % des cas

Les hépatosidéroses dysmétaboliques (n = 32) :caractères cliniques et paracliniques

F sexe masculin (Sex ratio 7)F âge moyen (55.8 +/-12.6)F pléthoriqueF pas de pathologie associée le plus souventF pas d’expression clinique de la maladieF un élément du syndrome X dans plus de 95 % des cas : - BMI >25 : 78 % - HTA : 34% - dyslipidémie : 68 % - perturbation du métabolisme glucidique : 41 % F HF modérée et CS normal dans 76 % des cas

Les hépatites chroniques C (n = 22) :caractères cliniques et paracliniques

F sexe masculin (sex ratio 2.1)

F âge moyen (53.7 +/- 14.5)

F hépatite chronique active : score de Knodell moyen 8,9 +/- 3,3

F réalisation du dosage à la recherche d’un facteur de résistance au traitement

F HF faible (59% <500 et 0 >1000), 50 % sat > 0.45)

563 614 483 1120 4829 593

moyenne des taux de ferritine en ng/ml

le CS et le fer sérique sont significativement plus élevés vs autres étiologies corrélation faible entre ferritine et CS les HCC et les hémochromatoses ont un CS plus élevé vs HSD

LES PATHOLOGIES MALIGNESn = 68

F Tumeurs solides : 26 caspoumon (5), foie (4), prostate (4), sein (3), rein

(3) ... F Hémopathies : 44 casmyélodysplasies (14), lymphomes (12), sdmyéloprolifératifs (8), myélomes (6)... F métastases : 13 %F syndrome inflammatoire : 72% F pathologies associées : 34 %

FDans les pathologies malignes, les taux de ferritine (1246 ng/ml +/- 1903) sont significativement plus élevés vs autres étiologies (p < 0,0002)

ê

LES INFECTIONS n = 60

F infection bactérienne dans 97 % des cas

F broncho-pneumopathies (12) infections des voies urinaires (8) digestives (6), ostéoarthrites (6), endocardites (5)...

F syndrome inflammatoire : 97 % des cas

F fer sérique normal ou diminué : 77 % des cas

F le CS est significativement plus bas vs autres étiologies (p < 0,001)

moyenne des taux de ferritine : 793 ng/ml +/- 1259

ê

LES MALADIES DE SYSTEMEn = 38

nMaladie de Horton 7Polyarthrite rhumatoïde 6Syndrome de Gougerot 5Périartérite noueuse 4Dermatopolymyosite 3 Vascularite X 3 Lupus 2 Maladie de Still de l'adulte 2 Sarcoidose 1 Maladie de Crohn 1 Maladie de Whipple 1 Granulomatose systémique 1 Amylose 1 Syndrome de Sharp 1

l syndrome inflammatoire : 58 %

l pathologies associées : 29 %

ê

moyenne des taux de ferritine : 524 ng/ml +/- 266

PATHOLOGIES DIVERSESn = 38

nMaladies thrombo-emboliques 10Syndromes inflammatoires non documentés 7Hyperferritinémies isolées 4Arthrites microcristallines 3Dysglobulinémies monoclonales 2Insuffisance rénale chronique 2Péricardite 1Méningoencéphalite 1Cholécystite chronique 1BOOP 1Hyperthyroïdie 1Hyperparathyroïdie 1Ataxie cérébelleuse dégénérative 1PTAI 1Dénutrition sévère 1Acido-cétose 1

l Syndrome inflammatoire : 71 %

l MTE isolée dans 4 cas / 10

LYSES CELLULAIRES n = 10

Hémolyses* 8 casIDM 1 caspancréatite aiguë 1 cas

l Syndrome inflammatoire : 55,5 %

l pathologies associées : 40 %

auto-immunes 4anémies constitutive 2 médicamenteuses 1indéterminée 1

*

moyenne des taux de ferritine : 623 ng/ml +/- 359

ê

DISCUSSION

Comparaison avec l’étude de Lee Mark (The Am J of Med, 1995)

Etude rétrospective des hyperferritinémies >1000 % id de pathologies associées (17%) Tumeurs malignes et foie sont les 2 causes pp de

ferritine élevée Les hémochromatoses secondaires ont les valeurs les

plus élevées; Lee n ’a pas d ’hémophagocytose Le VIH est la 3è cause infectieuse chez Lee Pas de corrélation ferritine, CS et CRP

DISCUSSION (suite)

Óles pathologies associées à une surcharge en fer

" intérêt diagnostique de l’analyse moléculaire du gène HFE " l’individualisation récente du syndrome HSD modifie les critères diagnostiques de surcharge en ferlien avec la stéatose et la stéatofibrose non alcoolique (NASH) surcharge en fer = pour le foie fibroseet risque vasculaire théorique, carcinogénèse

DISCUSSION (suite)

Ð les pathologies non associées à une surcharge en fer :

$ HF et cancersMais dans cette série tous les cancers étaient symptomatiques

Bilan paranéoplasique peu raisonnable ?

Doit-il être discuté si ferritine >1000? Exhaustif ou limité au dépistage non invasif?

Notre attitude...

DIAGNOSTIC D ’UNE HYPERFERRITINEMIE

CAT

HYPERFERRITINEMIE CAT

CS normal ou abaissé < 0.45 CS >0.45

- CRP surcharge en fer- transaminases secondaire- paramètres du SD X oui non alcool,séro VHC VIH- Ferritines majeures transfusions X gène HFE - ferroportine 1 haptoglobine- HF / Cataracte sidéroblastes- Acéruléoplasminémie- Bilan paranéoplasique ? + HG ferritine >1000 HG non liée ou ALAT aN à HFE? ou gros foie

PBH SAIGNEES

CONCLUSIONS SUR CETTE ETUDE

les 2 principales limites sont :" le caractère rétrospectif, patients

hospitalisés" le % élevé des pathologies associées

intérêt des isoferritines : isoferritines acides sous-unités glycosylées ferritine intra-érythrocytaire

CONCLUSIONS GENERALES

paramètre biologique non spécifique

faible valeur discriminative de l’élévation des taux

interférences majorantes nombreuses

association ferritine et CS élevé surcharge en fer

Le dosage de la ferritine sérique n ’est pas un examen de première intention

Il doit être orienté par un contexte clinique ….