Les traitements antibiotiques Les traitements antibiotiques empiriquesempiriques
DES Médecine Interne
Samedi 18 nov. 2006, ULB
B. Delaere
M ONT-GODINNE
Ere moderne de l’antibiothérapie ?
• La découverte– 1936 sulfonamides
– 1940 la pénicilline
• La croissance– A partir de 1960, diversification des classes AB
• L’âge d’Or– Les années 80
Evolution de la résistance de S. aureus aux antibiotiques
1940Pénicilline G
1950Macrolides G
1975Fluoroquinolones
1995Glycopeptides
Emergence de la résistance aux
aminosides (1950s)
Emergence de la résistance aux Fluoro-quinolones (‘1980s’)
Emergence of resistance to vancomycin (2000s)
Multirésistance
D’après D. Guillemot, Sem. Resp Crit Care Med
1960Oxacilline
Emergence de la résistance à la
méticilline (1960s)
1945Aminosides
Emergence de la production de
pénicillinase (1944)
Emergence de la résistance à
l’erythromycine (1960s)
Ere moderne de l’antibiothérapie ?
• Actuellement– Pas de nouvelles molécules anti-Gram négatif dans
le pipeline – Multiplication des ‘GMR’: BLSE, MRSA, VRSA ,
VRE…
Les AB ne sont plus un fer de lance des firmes pharmaceutiques ..
La difficulté ?
• Utilisation adéquate des AB pour minimiser l’ émergence résistance et l’ impact global sur l’épidemiologie
• Le retard au traitement d’une infection sévère : impact démontré sur la mortalité, la morbidité, la longueur de l’hospitalisation, le coût global, …
Impact d’un traitement antibiotique approprié sur la mortalité
Author Disease
Appropriate
(%)
Inappropriate
(%) p value
Kollef 1999
Community and nosocomial
infections (169) 17.7 42.0 <0.001
Luna 1997
VAP
(132) 38.0 91 0.01
Alvarez-Lerma 1996
HAP
(430) 16.2 24.7 0.039
Rello 1997
VAP
(113) 41.5 63.0 0.06
Ibrahim 2000
BSI
(147) 28.4 61.9 0.001
Traitement inadéquat plus fréquent dans les infections nosocomiales
0
10
20
30
40
50
60
Nosocomialinfection after
communityacquired infection
Nosocomialinfection
Communityacquired infection
% of inadequate treatment
Medical or surgical ICUInadequate treatment in 25.8%of the infected patients
Kollef Chest 1999; 115, 462-474
P< 0.001
Pathogènes associés à un traitement antibiotique inadéquat
• Germes plus résistants
Adapted from Kollef. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138
Inadequate treatment (%)
0
10
20
30
40
P. aeruginosa S. aureus(MRSA)
Acinetobacter spp Other K. pneumoniae
H. influenzaeE. coliP. mirabilis
Définitions …
• Fièvre nue prolongée ………choc septique ≠ Degré d’urgence d’antibiothérapie …
SIRS
Sepsis
Sepsis sévère
« SIRS »
Réponse physiologique aigue à toute agression , infectieuse ou non (trauma, brûlure, pancréatite …)
= présence ≥ 2 critères suivants:
• T° > 36 ou > 38
• FC > 90/m
• FR > 20/m ou PaCO2 < 32 mmHg
• GB < 4000 ou > 12.000 ou > 10% formes immatures
« SEPSIS »
• SIRS causé par une infection
SIRSSEPSISINFECTION
bactéries
fungi
virus
parasites
Sepsis sévère et choc septique
• SEPSIS Sévère– Sepsis associé à une dysfonction d’organe, des
anomalies de perfusion ou une hypotension Acidose lactique, oligurie, altération du statut
mental
• Choc septique– Sepsis avec hypotension et anomalies de perfusion
malgré un remplissage
Multiples déterminants de l’évolution d’un sepsis sévère
• Avant début sepsis– Sévérité des comorbidités
– 1 ou plus dysfonction organe
– Génétique et physiologique (réponse au stimuli inflammatoire)
– Durée hospitalisation/USI
– immunodépression
– Statut nutritionnel
– Score de severité:• APACHE, SAPS, …
• Après le début du sespis– Traitement antibiotique
adéquat
– Traitement supportif adéquat
– Traitement chirurgical/drainage adéquat = contrôle de la source
– Développement d’une dysfonction d’organe
– Support nutritionnel
– Durée de la ventilation …
Traitement antibiotique empirique
≠ traitement antibiotique de spectre large !
= traitement antibiotique raisonné en fonction• du suspecté site de l’infection , • de la probabilité des pathogènes en cause et de leur sensibilité attendue• des FR risque du patient,• de la toxicité médicamenteuse potentielle (IR, IH, …)• du coût (forfaitarisation des médicaments)
– Indication antibiothérapie empirique rapiderapide dans sepsis sévère/choc septique
• Dans les autres situations, au cas par cas selon:– Type d’ infection suspectée– Facteurs de l’hôte
Evaluation du patient
• Antécédents pertinents:– Origine patient: domicile, MR/MRS, ..– Valvulopathies, manipulations urologiques, prothèses,
chirurgie récente, hospitalisation récente …– Immunosuppression: neutropénie, corticoides,
immunosuppresseurs, splénectomie– Voyages …
• Antibiotherapies actuelles et précédentes– Durée et type de molécules– Allergies (vraies !)
• Si réhospitalisation: – rechercher la notion de colonisation/infection préalable
Evaluation du patient
• Site suspecté d’infection– Anamnèse, ex. clinique minutieux– Répétition de examen clinique
• Ex. complémentaires
Infection « Communautaire ou Nosocomiale » ?
Infection « Communautaire ou Nosocomiale »?
Community-acquired infections
– Patients venant du domicile• Sans hospitalisation récente• Sans histoire de antibiothérapies multiples ou prolongées, non
immunodéprimé• Sans plaies chroniques … (soins à domicile)
Infection « Communautaire ou Nosocomiale »?
Hospital acquired infections (> 48h)
– Moins de 5-7 jours d’hospitalisation sans FR de germes R• = community acquired infection
– Plus de 5-7 jours d’hospitalisation et/ou FR de germes R• Procédures invasives (séjour USI > 48h)
• Antibiothérapies préalables
• Hospitalisations récentes (ou MRS)
• BPCO stade 3-4
• Immunosuppression, dialyse
• Plaies chroniques
• Colonisation connue GMR…
MR/MRS acquired infection
• Maison de Repos:– Sans FR = community-acquired
– Avec FR = « hospital-acquired »
• Maison de repos et soins:– Le plus souvent dans décours hospi. prolongée =
« hospital acquired »
Epidémiologie Communautaire et Nosocomiale
• Community-acquired Poumon: S. pneumoniae
Moraxella catarrhalisH. InfluenzaS. aureus (Oxa-S)
Abdomen: Flore mixteE. coli ampi-R , Anaerobies, Strepto
sp., autres entérobactéries Diarrhées Salmonella,Campylobacter
Urinaire: E. coli ampi-R (FQ -R !)autres entérobacteries
Cutané: S. aureus, Strepto ß hémolytiques…
(plaies chroniques ! Flore mixte et GMR )
• Hospital acquired Enterobactéries plus diversifiées et
moins sensibles (E. coli, Proteus sp, Klebsiella sp, Enterobacter sp.)
– BLSE +, céphalosporinases
Gram - non-fermentants
Pseudomonas aeruginosa• AB multiples, séjour USI,
corticoides, ID, BPCO sévère
Stenotrophomonas, …
Gram +
MRSA (VISA), Entérocoques (VRE), SCN oxa-R
Profil de résistance hospitalière spécifique …
Rôle de l ’antibiothérapie préalable
% de pneumopathies à P. aeruginosa (USI)
antibiothérapie pas d’antibiothérapie préalable préalable
Fagon et al. 65% 19% p<0.001
(Am J Respir Dis 1989)
Rello et al. 40.3% 4.9% p<0.01
(Chest 1993)
Distribution of Gram – bacilli Belgian Multicentric NPRS6 study
(2000-2001)
20%
12%
22%3%8%
4%
3% 8%
23%
Enterobacter spp Klebsiella spp. E. coli
M. morganii Proteus spp. Serratia spp.
P. aeruginosa S. maltophilia Others
(N=1703 isolates; 25 ICU)
MSD, Unpublished data
Pseu
dom
onas
spp
.0%
5%
10%
15%
20%
25%
Stap
hyloco
ccus
aur
eus
Ente
roba
cter
spp
.
Esch
ericia spp
.
Candi
da spp
.
Kleb
siella
spp
.
Haem
ophi
lus sp
p.
Serrat
ia spp
.
Stre
ptoc
occu
s sp
p.
Prot
eus sp
p.
Sten
otro
phom
onas
spp
.
Acine
toba
cter
spp
.
Mor
gane
lla spp
.
Ente
roco
ccus
spp
.
Asper
gillu
s sp
p.
<D7 >=D7
Most frequently isolated micro-organisms in early and late nosocomial pneumonia
1997-2002 (n=5119)
C. Suetens, IPH Seminar, 22/11/2002Scientific Institute of Public Health
0
5
10
15
20
25
30
35
40
CTAZ CFEP PIP/TAZO IMIP CIPRO AMIK GENTA
Perc
en
tag
e o
f re
sist
an
t is
ola
tes
1994/5 (n=397; 25 hosp.)1996/7 (n=274; 16 hosp.)1998/9 (n=344; 20 hosp.)2000/1 (n=340; 21 hosp.)
Percentage of resistance in P.aeruginosa
isolates in Belgian ICUs: Evolution over time
Belgian NPRS surveys, ’94, ’96, ’98, ‘00
0102030405060708090
100
Tem
ocill
in
Cef
otax
ime
Cef
tazi
dim
e
Cef
epim
e
Imip
enem
Mer
open
em
Am
ikac
in
Gen
tam
icin
Isep
amic
in
Cip
roflo
xaci
n
ESBL - (105) ESBL + (204)
Antimicrobials
% s
usce
ptib
le s
trai
ns
Antimicrobial susceptibility according to the production of ESBL (Enterobacter sp.)
Qualité des prélèvements !
• Hémocultures– Au moins deux paires dont au moins une par ponction !
• Urines culture et sédiment
• Expecto/AET si possible – pas la peine d’envoyer un prélèvement salivaire
– Examen direct !
• Polynucléaires, cellules épithéliales, germes
Qualité des prélèvements !
• Frottis• Le moins bon !
• Préférer le liquide de ponction à la seringue !!!– Vésicules, collection, cellulite, …
– Culture aérobie et anaérobie
• Prélèvement tissulaire
• Aucune utilité de ‘frotter des escarres’ en absence de signe locaux d’infection ( en dehors dépistage GMR)
Qualité des prélèvements !
• Autres prélèvements selon site infecté suspect– LBA
– PL, ponction d’ascite , ponction articulaire …
– Coproculture + CD/Tox (si AB récente ou épidémie)
Pas toujours attendre les prélèvements avant de traiter !Méningite bactérienne suspectée = hémoc. de suite mais AB avant le CT et PL !
• Pas de dérapages sérologiques …
Traitement antibiotique empirique
= traitement antibiotique raisonné en fonction• du suspecté site de l’infection
• de la probabilité des pathogènes en cause et de leur sensibilité attendues
• des FR risque du patient
• des antibiothérapies préalables– Changer de classe et élargir le spectre
» Si céphalosporines: infection à entérocoque, MRSA, BLSE, levures» Si méronem: infection à Stenotrophomonas, pyo résistant, levures» Si tazocin: BGN résistant, pyo résistant, levures
• de la toxicité (IR, IH, …)
• du coût
A EVITER• Ne pas administrer une antibiothérapie « de couverture » ou
dans les infections chroniques (attente de documentation bactériologique de qualité)
• Ne pas administrer une antibiothérapie empirique « large » dans les infections communautaires
• Ne pas administrer une antibiothérapie empirique large sans documentation microbiologique complète
• Ne pas retarder administration d’antibiotique en cas de sepsis sévère pour documentation bactériologique.
• Eviter l’escalade « anarchico-émotive » d ’antibiotiques successifs.
Revoir la situation après 48-72 heures …
• Ne pas prolonger l ’antibiothérapie (>72hj) si échec clinique et infection non documentée---> arrêt de l ’antibiothérapie et ré-examens (para-) cliniques et
bactériologiques
• Eviter de maintenir une antibiothérapie large alors que germe identifié et antibiogramme continu
• ! Durée excessive d ’antibiothérapie (par anxiété, oubli d’ arrêt)
Antibiothérapie empirique
• Infection communautaire ou hospitalisé <5-7j sans FR :
– Poumon: ≤ céphalo 2 ou amoxy-clav (+/- aminoside)
– Abdomen: amoxy-clav ou céphalo 2 + métronidazole (+/- aminoside)
– Urinaire : amoxy-clav iv ou céphalo 2 ou FQ po (+/- aminoside)
– Cutané: oxacilline (clindamycine)
Antibiothérapie empirique
• Infection nosocomiales hospitalisé > 5-7j et/ou FRantibiothérapies préalables = changer de classe et élargir le spectre
– Poumon: céphalo 3 ou 4 piperacilline-tazobactam (ou meropenem) +/- aminoside
– Abdomen: piperacilline-tazobactam
céphalo 4 + métronidazole meropenem +/-
aminoside
– Urinaire : céphalo 3 ou 4 +/- aminoside (tazocin si céphalo préalable: entérocoque)
– Sepsis sur KT suspecté: vancocin +/- céphalo 3-4 (sepsis sévère)
• A priori pas de carbapenem en première ligne (sauf épidemio BLSE +)• Vancocin: seulement si colonisation connue MRSA ou contexte épidémique ou sepsis sévère sur KT
Antibiothérapie empirique• Place des aminosides
– Sepsis sévère (48-72h)– Élargissement du spectre en cas de suspicion de germes multi-R (48-72h)– Traitement documenté d’ infection à germes multi-R (selon le site
d’infection): P. aeruginosa, Acinetobacter-R, Enterobacter aerogenes BLSE +
– Endocardite (selon le pathogène)– Amikacine: 15 mg/kg (20-25 mg/kg si choc septique) (sauf endocardite: genta)
• Once daily (excepté endocardite)
• Si insuffisance rénale, la 1ère dose reste inchangée– Dose initiale: sert à remplir le volume de distribution– Doses ultérieures: compense l’élimination
Pas d’équivalence microbiologique et pharmacologique entre aminosides et fluoroquinolones !!!
• résistance BLSE + et Pyo aux FQ• Pas de synergie ß-lactams et FQ (discutable !)
Antibiothérapie empirique
• Posologies adéquates !AB temps dépendant:
• Bactéricidie f° temps au-dessus de la CMI/j (> 50%)
• Importance du nombre d’ administrations journalières (ou AB à longue durée d ’action: p.ex: ceftriaxone)
-lactams, vancomycine, lincosamides
AB concentration dépendant:• Bactéricidie f° pic sérique (Pic > 8-10x CMI)
• Une dose la plus élevée possible
• Aminosides, quinolones, imidazoles
strepto entéro staph BGN Pyo anaérobiesdoré
pen +++ ++ 0 0 0 +ampi +++ ++ 0 +/- 0 +augmentin +++ ++ ++ ++ 0 +++oxa ++ 0 +(+) 0 0 0pip-tazo +++ ++ +(+) +++ +++ +++
Activités comparées des pénicillines
Activités comparées des céphalosporinesGermes 1ère G 2ème G 3ème G 4ème G
(céfazoline) (cefuroxime) (ceftriaxone/ céfépime/ceftazidime)
Strepto ++ +++ +++/++ ++++
Staph. +++ ++ ++/+ ++doré oxa-S
entérocoques 0 0 0 0
E. coli, Klebs, + ++ +++ ++++P. mirabilis, HI
Enterobacter 0 + +(+) ++Citrobacter
P. aeruginosa 0 0 0 (ceftri)/+++ (ceftaz) +++
Anaérobies 0 0 0 0
Aucune de ces céphalosporines n ’a d ’activité sur
Staph. doré oxa-R
entérocoque
Listeria
Anaérobies
Germes Meropenem/Imipenem
Strepto +++
Staph. doré oxa-S ++
MRSA 0
Entérocoques 0/+ (0 faecium, + faecalis)
E. coli, Klebsiella, P. mirabilis, HI +++
Enterobacter, Citrobacter +++
P. aeruginosa +++
Anaérobies +++
Listeria 0
Activité Mero > Imi sur Gram -Activité Imi > Méro sur Gram +Activité Mero = IMI sur anaérobies
Imi et Méro pas d ’activité sur: - Entérococcus faecium - MRSA - Stenotrophomonas maltophilia