Mécanismes d’action et action des Antalgiques et Anti-Inflammatoires
Non stéroïdiens
F Puisset20 dec 2012
PLAN1 Rappels sur la douleur
1.1Définition de la douleur
1.2 Voies de signalisation de la douleur
1.3 Douleurs par excès de nociception
1.4 Douleurs neurogènes
2 Mécanismes d’action des antalgiques
2.1 Antalgiques non opioïdes
2.2 antalgiques opioïdes
2.3 Traitement des douleurs neurogènes
3 Inflammation-anti inflammatoires
4 Classification des antalgiques
4.1 Palier I
4.2 Palier II
4.3 Palier III
1 Rappels sur la douleur1.1 Définition
La nociception caractérise la transmission d’un signal
permettant de ressentir une agression de l’organisme =
système qui vise à préserver l’intégrité de l’organisme.
La douleur est une sensation anormale et pénible perçue
par le cerveau. Elle est associée à une lésion tissulaire
réelle ou potentielle ou décrit comme tel par le patient.
Douleur : Composante sensorielle + émotionnelle
(subjectif)
1 Rappels sur la douleur1.2 Les voies de signalisations de la douleur
1 Stimulation des nocicepteurs par agression = création d’un signal douloureux
2 Transmission du signal douloureux par les nerfs sensitifs → moelle épinière
→ cerveaux (thalamus, cortex)
3 Interprétation du signal douloureux par le cerveau
1 Rappels sur la douleur1.2 Les voies de signalisations de la douleur
1 Rappels sur la douleur1.2 Les voies de signalisations de la douleur
Récepteurs impliqués dans la transmission du signal douloureux
Récepteurs inhibant la transmission du signal douloureux
1 Rappels sur la douleur1.3 La douleur par excès de nociception
Lésion tissulaire :
Libération de substances algogènes
•Rôle des prostaglandines +++ (inflammation)
•Histamine, sérotonine
•Acides aminés excitateurs
Stimulation des nocicepteurs
1 Rappels sur la douleur1.3 La douleur par excès de nociception
Rappel sur la production de prostaglandines :
Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
Thromboxane Prostaglandines « digestives »
Prostaglandines inflammatoires
Phospholipase
Cyclo-oxygénase 1 Cyclo-oxygénase 2
Inflammation, fièvre, douleurAgrégation plaquettaire, sécrétion de mucus digestif
1 Rappels sur la douleur1.4 Douleurs neurogènes
Douleurs sans lésion tissulaire (ex douleurs du mem bre fantôme)
Lésion nerveuse générant un signal douloureux spont ané
Types de douleurs :
sensation de brûlure, de piqûre
Réponse douloureuse exagérée à un stimulus faible intensité (ex contact des draps)
Paresthésies (fourmillements, picotement, engourdissement)
Circonstances :
Lésion nerveuse toxique (chimiothérapie), métabolique (diabète), immunologique (Sclérose en Plaque), infectieuse (zona)
Dénervation (amputation)
Mauvaise efficacité des antalgiques classiques
2 Mécanismes d’action des antalgiques2.1 Antalgiques non opioïdes
2.1.1 Paracétamol
Inhibition des cyclo-oxygénases
Inhibition de la production de prostaglandines
Au niveau tissulaire, également au niveau cérébral
Action antalgique, antipyrétiques, pas d’action anti-inflammatoire
2 Mécanismes d’action des antalgiques2.1 Antalgiques non opioïdes
2.1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Inhibition des cyclo-oxygénases périphériques : action anti-inflammatoires +++
Inhibition COX2Inhibition COX1
Effets indésirablesEffets recherchés
2 Mécanismes d’action des antalgiques2.1 Antalgiques non opioïdes
2.1.3 Néfopam
Action centrale : effet + sur sérotonine, noradrénaline, dopamine
2 Mécanismes d’action des antalgiques2.2 Antalgiques opioïdes
Action centrale : effet agoniste sur les récepteurs endorphiniques µ κ δ
Il existe des agonistes faibles (analgésiques opioïdes faibles)Agonistes puissants (opioïdes forts)
2 Mécanismes d’action des antalgiques2.3 Traitements des douleurs neurogènes
Faible efficacité des antalgiques précédents : action sur le contrôle descendant de la transmission du signal douloureux : sérotonine, dopamine, noradrénaline, GABA
Efficacité de médicaments non antalgiques comme :•Antiépileptiques (GABA)•Antidépresseurs (sérotonine, Noradrénailne, dopamine)
L’inflammation = ensemble de mécanismes réactionnels de défense de l’organisme.
Les causes de l’inflammation sont nombreuses et variées : agent infectieux, substance étrangère inerte, agent physique, lésion tissulaire post-traumatique
L’inflammation est un phénomène complexe qui fait intervenir : •Des cellules de l’organisme (monocytes, macrophages, lymphocytes) •Des protéines circulantes (anticorps, protéines du complément)•Des médiateurs (prostaglandines, histamine, cytokines) produits par différents types cellulaires qui régulent la réaction inflammatoire
Manifestation :•Vasodilatation et perméabilité vasculaire � Rougeur + chaleur•Œdème•Douleur•+/- fièvre Réaction de défense qui peut s’avérer délétère : utilisation d’anti-inflammatoires
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.1 Inflammation
Médicaments anti-inflammatoires :
Anti-inflammatoires stéroïdiens (« cortisone »)Anti-inflammatoires non stéroïdiens
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.1 Inflammation
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
AINS = blocage de production de prostaglandines
� La plupart des effets des AINS sont strictement en miroir de ceux d’uneProstaglandine
Les AINS sont utilisés principalement dans le traitement des douleurs articulairesou osseuses, et comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiagrégants.
Clasification
ArylcarboxyliquesDiclofénacAcéclofénacIbuprofèneFlurbiprofèneKétoprofèneNaproxèneAcide tiaprofèniqueFénamates Acide niflumiquePyrazolésPhénylbutazoneOxicam PyroxicamIndolique Indométacine
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
PrésentationsVoie orale, Voie IV, Voie rectale, voies cutanée localeEffets :Antalgique + antipyrétique + anti-inflammatoire
Effets indésirables :Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies (croisée avec aspirine), toxicité rénale
Traitements au long cours, patients à risque d’ulcères : protection par antisécrétoire gastrique (Inhibiteurs de la pompe à proton) ou par misoprostol
Contre indication :Insuffisance rénale, ulcère évolutif, associations d’AINS, grossesse
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Utilisation des AINSPropriétés antalgique antipyrétiques à faible dose
Certains présentés comme antalgiques ex : Ibuprofène 200 mg (non listé), kétoprofène 25 mg (Toprec), diclofénac 25 mg
Indication douleurs et fièvres
À plus forte dose = utilisation de leurs propriétés anti-inflammatoire
Traitement symptomatique des douleurs rhumatismales, douleurs post-opératoires
!!!! Même à faible dose les AINS conservent leurs effets indésirables
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Cas particulier des AINS inhibiteurs sélectifs de C OX 2célécoxib (Celebrex*)Etoricoxib (Arcoxia*)Parecoxib (Dynastat*)
Concept : inhibition sélective des prostanglandines impliquées dans l’inflammationPas d’inhibition du thromboxane (pas d’effet anti-agrégant), pas d’inhibition des prostaglandines digestives (meilleure tolérance digestive)
Sélectivité relative
Risques cardio-vasculaire (infarctus, AVC ont entrainé le retrait d’inhibiteurs sélectifs de COX 2 : rofécoxib (vioxx*))
3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
4 Classification des antalgiques
Classification des antalgiques selon l’Organisation Mondiale pour la Santé(OMS)3 paliers d’antalgiques :Palier I : antalgiques pour douleurs faibles à modéréesPalier II : antalgiques pour douleurs modérées à sévèresPalier III : antalgiques pour douleurs sévères à rebelles
Rque : les traitements des douleurs neurogènes ne font pas partie de cette classification.
4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I
Antalgiques non opioïdes :•Paracétamol•Aspirine•AINS•Néfopam
4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I
4.1.1 Paracétamol
PrésentationsVoie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvableVoie IV : solution pour perfusion (voie orale aussi efficace !!!)Voie rectale : suppositoires
Effets :Antalgique + antipyrétique
Effets indésirables :Bonne tolérance aux posologies usuelles : (Max 4 g/j)Surdosage : toxicité hépatique, risque max à 8 g en 1 prise (⇒ présentations des médicaments 8 g max par boîte)
Contre indication :Insuffisance hépatique
4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I
4.1.2 Aspirine
PrésentationsVoie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvableVoie IV : poudre à reconstituer pour injectionVoie rectale : suppositoires
Effets :Antalgique + antipyrétique (jusqu’à 3g/j)+ anti-inflammatoire (posologies supérieures, max 6 g/j)
Effets indésirables :Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies
Contre indication :Insuffisance rénale, ulcère évolutif, grossesse
4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I
4.1.3 Néfopam (Acupan*)
Présentations:Voie IV ou IM
!! Utilisation par voie orale 1 ampoule sur un morceau de sucre
Posologie usuelle 20 mg à répéter toute les 4 heures si besoin (max 120 mg/24heures)
Effets indésirables :Effets atropiniques : sécheresse buccale, tachycardie, confusion mentale
4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I
4.1.4 Choix entre AINS et antalgiques
Pour douleurs légères à modérées :Lombalgie, dorsalgie, douleurs articulaires, poussée aigue d’arthrose fièvre
AINS si intolérance ou échec aux autres traitements antalgiques et/ou antipyrétiques
4 Classification des antalgiques4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles
4.2.1 Codéine, dihydrocodéine
Présentations:Codéine seule : codenfan*, dicodin*Association paracétamol : dafalgan codéine*, co-doliprane*, efferalgan codéine*500/30 mg = liste I400/20 mg = dose exonéréeVoie orale
Propriétés :Antalgique, antitussif, antidiarrhéique
Effets indésirablesConstipation, nausée vomissements, dépression respiratoire
Contre indicationAsthme, insuffisance respiratoirePosologies Toutes les 4 à 6 heurs selon antalgie max 8 cp (500/30) par jour
4 Classification des antalgiques4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles
4.2.3 Tramadol
Présentations:Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IVAssociation paracétamol : Ixprim* Voie orale
Formes LP, LI
Propriétés :Antalgique
Effets indésirablesDiminution du seuil épileptogèneEtourdissement, nausées, vomissements, constipation, somnolence
4 Classification des antalgiques4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles
4.2.3 Tramadol
Présentations:Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IVAssociation paracétamol : Ixprim* Voie orale
Formes LP, LI
Posologies :Forme LI 50 à 100 mg toutes les 4à 6 heures max 400 mg/24h
Formes LP : 50 à 200 mg toutes les 12 heures max 400 mg/24h
À adapter selon antalgie
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.1 Classification
Agonistes purs:MorphineHydromorphoneOxycodonePethidineFentanyl
Antagonistes = antidoteNaltrexone Methylnatrexone (Relistor*) antagoniste périphérique
Agonistes antagonistes :NalbuphineBuprénorphine
Ne pas associer un agoniste pur à un agoniste-antagoniste !!
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.1 Classification
Si association d’un agoniste-antagoniste chez un patient sous agoniste pur :
Déplacement de la morphine de ses sites d’actions et perte d’efficacité �sevrage
Opioïdes voies injectables
• Chlorydrate de morphine– Morphine, amp IV ou SC!!!! Aux concentrations!!!
• 0.5 mg/5ml• 1 mg/1ml• 10 mg/1ml• 20 mg/1ml• 50 mg/5ml• 100 mg/10ml• 200 mg/10 ml• 400 mg/10ml• 500 mg/10ml
• Oxycodone– Oxynorm IV ampoules 50/1ml ; 200 mg/20ml
• Fentanyl voie IV péridurale anesthésie…
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.2 Présentations
Opioïdes voies non injectables à libération immédiate
• Sulfate de morphine– Sevredol, cp 10 et 20 mg (sécables, écrasables)– Actiskenan, gel 5, 10, 20 et 30 mg (mélangé à des aliments,
sonde d’alimentation)
• Oxycodone– Oxynorm , gel 5,10, 20 mg– Oxynormoro cp 5, 10, 20 mg
• Chlorydrate de morphine– Morphine, amp. buvable 10 et 20 mg/10 ml– Oramorph gouttes à 20 mg/ml (8 gouttes = 10mg)
• Fentanyl– Actiq , applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 µg– Abstral (comprimés transmuquex).
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.2 Présentations
Opioïdes voies non injectables à libération immédiate
• Fentanyl– Actiq , applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600
µg– Abstral (comprimés sublinguaux).– Effentora (comprimés gingivaux).– Instanyl, Pecfent (solution nasale)
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.2 Présentations
Opioïdes voies non injectables à libération prolongée• Sulfate de morphine
– Moscontin, cp à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h)– Skenan LP, gel à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h)– Kapanol LP, gel à 20, 50, 100 mg (/24h)
• Hydromorphone– Sophidone LP, gel 4, 8, 16, 24 mg (/12 h)
1mg hydromorphone = 7,5 mg morphine• Oxycodone
– Oxycontin LP, cp 10, 20, 40, 80 mg– 1 mg oxycodone = 2 mg morphine
• Fentanyl transdermique– Durogesic, patch 25, 50, 75, 100 µg/h (/72 h) prescription selon
les abaques du laboratoire
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.2 Présentations
Voie Temps d ’action
IV 10 minutesSs-cut 20 minutesOrale 20 mn à 2 hTransdermique 12-24 h
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.2 Présentations
• Douleurs sévères : EVA > 6• Evaluation par Echelle Visuelle Analogique
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.3 Indications
Côté patient
Côté soignant
Principe d’utilisation des opioïdes :
Dose d’opioïdes à Longue Durée d’ActionPermet de soulager le fond douloureux chronique
+Opioïde à courte durée d’action Pour soulager les accès douloureux aigusDose cumulée de CDA = dose quotidienne de LDA
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.4 Initiation
Patients sous dose maxi d’opioïde faible: dose de départ = 60 mg de morphine LDA / j
Morphine LDA: début à 30 mg x 2 (Skenan, Moscontin) ou Oxycodone (Oxycontin LP 10 mg x 2)
+ Morphine CDA: 10-15% dose 24h/4h ou à renouveller / 45 mn sans dépasser 3 interdoses en 4 heures
ou…
Morphine transdermique : Durogesic patch 25 µg/h / 72h + Morphine CDA
efficace en 12-24 h(Si impossibilité voie orale, malabsorption, ..)
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.4 Initiation
J1: Morphine LDA 30 mg x 2 + Morphine CDA10 mg (x 6)conso = 60 mg + (4 x 10) = 100 mg
J3: Morphine LDA 50 mg x 2 + CDA 10 mg (x6)conso = 100 mg + (10 x 2) = 120 mg
J5: Morphine LDA 60 mg x 2 + CDA 20 mg (x6)conso = 120 mg + 0
J6…. : idem
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.5 Titration
• Nausées, vomissements: antinauséeux conseillés les 2 à 8 premiers jours – soit à action centrale: (Haldol, Largactil), – soit à action gastrokinétique (Primperan , Motilium),– soit Zophren. – intérêt du Durogésic, de la Sophidone.
• Constipation: – laxatifs systématiques (osmotique ou stimulant)– conseils diététiques (+++)– intérêt du Durogesic, de la Sophidone, rechercher un
fécalome...– Methylnaltrexone (Relistor*) en situation palliative
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.6 Effets indésirables
• Respiratoire: – FR < 6/mn, rare, – ++ si I Rénale, voie centrale, interaction.
• Urinaire– Rétention vésicale.– Agitation et douleurs
• Neurologique: – somnolence +++ (attention parfois récupération de la dette
en sommeil), – confusion, hallucinations
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.6 Effets indésirables
• Insuffisant respiratoire– Surveillance clinique + SaO2– Petits paliers
• Insuffisant hépatique– Risque d ’inefficacité (dégradation hépatique en
prodrogue active)– Augmenter les doses
• Insuffisant rénal– Risque de surdosage– Diminuer les doses
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.7 Précautions d’emploi
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.8 Rotations des opioïdes
MorphineOxycodone
Fentanyl
Hydromorphone
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.8 Rotations des opioïdes
Fentanyl
• Prescription avec dosage en toute lettre• Sur ordonnances sécurisées• Si chevauchement doit être explicité• Durée de prescription max 28 jours• Morphine injectable : 7 jours• 28 jours pour : morphine orale, morphine injectable avec
système actif de perfusion, Systèmes transdermiques mais délivrance fractionnée (14 jours)
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.8 Rappels règles de prescription/dispensation
4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts
4.3.8 Rappels règles de prescription/dispensation
Remarque : Patient Controled Analgesia (PCA)
Débit de base programmé+ bolus déclenchés par le patientDose par bolus programméPériode réfractaire + nombre max de bolus programmés
MorphineOxycodone
HospitalisationAmbulatoire