Dr. BEKHTI I. Cours de pharmacologie 3eme année Médecine

I. Introduction

La douleur est une sensation normale dans la vie de tous les jours et c’est une fonction vitale de défense. Cependant, la douleur non maitrisée peut considérablement amoindrir la qualité de la vie. Elle est souvent associée à une gamme d’autres troubles psychologiques et centraux (l’anxiété, la dépression, l’insomnie) et à des modifications importantes des fonctions végétatives (la fréquence cardiaque, la pression artérielle).

II. La douleur 1. Physiopathologie

La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle.

2. Classification des douleurs Différentes classifications existent :

a. Classification temporelle a.1. Douleur aigue : elle est récente, transitoire. Elle peut être provoquée par une brulure, une piqure et persiste jusqu’à la cicatrisation. On la rencontre surtout en postoperatoire, en traumatologie. a.2. Douleur chronique : On parlera de douleur chronique lorsqu’elle se prolonge plus de 3 à 6 mois. Elle est associée à des troubles de l’appétit et des pertes de sommeil. Elle devient la préoccupation dominante du sujet et entraine souvent une dépression.

b. Classification selon le mécanisme physiopathologique b.1. Douleur par excès de nociception : il existe une situation excessive des récepteurs périphériques qui peut être due à : des destructions lésionnelles (traumatisme, brulure), une inflammation, une ischémie. b.2. Douleur par désafférentation ou neurogène : Elle provient d’une interruption des voies de la nociception qui peut être due à des lésions du système nerveux périphériques (douleur des amputés, neuropathie périphérique du diabétique et de l’alcoolique), aux douleurs liées à une compression tumorale ou à des lésions du SNC (accident vasculaire thalamique, paraplégie, …).

3. Le traitement médicamenteux de la douleur

Ces médicaments sont appelés antalgiques. On peut également utiliser des co-antalgiques pour combattre la douleur.

III. Les antalgiques 1. Définition Les antalgiques sont des médicaments capables de diminuer la douleur sans entrainer la perte de connaissance à l’inverse des anesthésiques généraux. Il est toujours préférable de connaitre la cause du problème avant de traiter les symptômes. En d’autres termes, les antalgiques peuvent soulager une douleur, mais peuvent également masquer la cause de cette douleur, ce qui risque d’aggraver le problème. 2. Classification des antalgiques L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a établi une échelle d’emploi des antalgiques selon l’intensité de la douleur évaluée. Les analgésiques du palier I, parfois appelés "non morphiniques", ont la puissance antalgique la plus faible Les analgésiques du palier II sont dits "morphiniques faibles", car ils sont actifs sur la perception de la douleur au niveau cérébral. Ils sont utilisés seuls (par exemple le tramadol), ou en association avec les analgésiques de palier I (par exemple codéine-paracétamol). Les analgésiques du palier III regroupent des agonistes morphiniques forts et des agonistes antagonistes. Dans certains cas, les antalgiques peuvent être associés à des médicaments dits "adjuvants" ou "coanalgésiques". Ce sont des médicaments dont l’effet antalgique propre est relativement modeste, mais qui, associés à un autre analgésique, peut renforcer ou compléter l’action de celui-ci, voire limiter la prescription de médicament opioïde. Le groupe des traitements adjuvants inclut également des médicaments actifs sur les douleurs neuropathiques (antidépresseurs tricycliques ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, d’anticonvulsivants, de glucocoticoides, du mélange protoxyde d’azote/oxygène, anesthésiques locaux) et des traitements non médicamenteux (kinésithérapie, ergothérapie, psychothérapie de soutien, physiothérapie, acupuncture,… voire l’effet placébo). 3. Mécanisme d’action des antalgiques

a. Antalgiques non opioïdes : Ces antalgiques ont une action périphérique au niveau des lésions tissulaires et sont donc appelés « périphériques » pour cette raison. Ils agissent en inhibant les cyclooxygénases et donc la synthèse des

LES ANTALGIQUES

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prostaglandines. Il en résulte une diminution de la sensibilisation des fibres aux médiateurs algogènes (histamine, sérotonine, bradykinine,…). Toutefois, les antalgiques « périphériques » peuvent parfois avoir une action centrale. Ainsi, le paracétamol, agit surtout en inhibant la cyclooxygénase cérébrale. Le terme d’antalgique « périphérique » doit être substitué par celui d’antalgique non opioïde.

b. Antalgiques opioïdes Ces antalgiques ont une action centrale mais possèdent également une action périphérique. C’est la raison pour laquelle le terme d’antalgique opioïde est préférable à celui-ci. Ces antalgiques opioïdes se fixent tous sur les récepteurs opiacés, mais avec des affinités variables selon les produits, on distingue :les agonistes, les agonistes antagonistes ou agoniste partiel et les antagonistes. 4. Les différentes classes antalgiques Chaque antalgique sera détaillé de façon précise sous forme de tableau, exploitant pour tous la famille, les noms commerciaux, les contre-indications et les effets secondaires.

a. Les antalgiques non opioides : (palier I) Utilisés dans le traitement des douleurs légères à moyennes.

DCI NC Posologie Effets indésirables Contre indications

Les salycilés : Aspirine

Aspégic, ASPIRINE UPSA,..

ADULTE V.O :

2 g/ prise – 6 g / 24 H ENFANT : 60 mg / kg / 24 H Intervalles de prise : 4 à 6 heure

Troubles digestifs Syndrome hémorragique Allergie Baisse de l'acuité visuelle Céphalées,..

Ulcère gastrique Traitement par avk Métrorragie, maladies

hemorragiques,.. Allergie Grossesse : ≥ 500 mg/j

après 24 SA CI formelle

Paracétamol

Paramol paralgan, doliprane, dafalgan, perfalgan…

ADULTE V.O : 1 g/ prise – 4 g / 24 H ENFANT : max : 80 mg / kg / 24 H Intervalles de prise : 4 à 6 h ANTIDOTE : N-acétylcystéine (MUCOMYST®)

Bonne tolérance sauf : Erythème, urticaire Hépatites rares Thrombopénie rare

Allergie Hépatopathie, IH Alcoolisme Dénutrition Insuffisance rénale

Nefopam Acupan

ADULTE : 120 mg /24h Intervalle entre les prises : toutes les 6h Somnolence

Vertiges Troubles atropiniques

Allergie Epilepsie Risque de glaucome

rétention urinaire Enfant

Antalgiques du palier I :

Antalgiques du palier I :

A I NS

Famille DCI Exp Effets indésirables Contre indications

Les Pyrazolés Phenyl Butazone Butasone 100 mg -ulcération gastrique, hémorragie digestive +++ -IR fonctionnelle, rétention hydrosodée, élévation de la tension artérielle -bronchospasme -allergie prurigineuse, érythème -hausse des transaminases, hépatite réactionnelle Grossesse : allongement du temps de travail

-gastrite -déshydratation -traitements diurétiques -hypertension artérielle -asthme grossesse : risque malformatif 1er trimestre, CI au-delà du 24 SA

Les Indoliques Indometacine Indocid 100 mg

Les Arylcarboxyliques

Diclofenac Ketoprofene ibuprofene Naproxène Na

Voltarène 75 mg Profenid 100 mg Advil 400 mg Nopain 550 mg

Les Fénamates Ac nuflimique Nifluril 250 mg

Les Oxicams Piroxicam Fèldene 20 mg

Les Coxib Celecoxib Celebrex 200 mg

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NB : Surdosage au paracétamol : Le surdosage en paracétamol arrive trop fréquemment car ce médicament est en vente libre et un des produits les plus utilisé dans l'automédication, or une personne non informée sur la dose journalière à prendre risque d'être confrontée dans les premières 24 heures aux signes suivants en cas d'excès: nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales, risque de cytolyse hépatique plus ou moins importante selon la quantité absorbée ( risque augmenté >10 g) Antidote: Fluimicil (mucolytique)

b. Les antalgiques centraux faibles (palier II) Ces antalgiques opiacés faibles sont souvent associés à d'autres substances .Sur le marché nous trouvons la codéine ou du dextropropoxyphène souvent couplée à un antalgique palier I.

Antalgiques du palier II :

DCI posologie Exemples Nom commercial

Effets indésirables Contre indications

Codeine + paracétamol puissance 10x < morphine

Respecter les DM en cas d’association avec d’autres molécules :

Adulte : 30-60 mg 4 à 6x/j, dose max: 360mg/j

Enfant DM codéine : 1mg/kg/ et 6mg/kg/24 heures Intervalles de prise : 4 à 6 heures

CODOLIPRANE® DAFALGAN®

CODEINE

Digestif : constipation, nausées, vomissements

Respiratoire : bronchospasme, dépression respiratoire

Neurologie : somnolence, vertiges Cutané : allergie > dose normale: risque de

dépendance et de syndrome de sevrage

Enf < 1 an Allergie Insuffisance respiratoire Asthme

(+celles du paracétamol)

Dextropropoxyphene

Respecter les DM en cas d’association avec d’autres molecules Intervalles de prise : 4 à 6 heures

DIANTALVIC®

Digestif : nausées, vomissements, douleur abdominales, constipation

Neuropsy : Céphalées, asthénie, euphorie, vertiges, somnolence, désorientation

Troubles visuels Hypoglycémie Allergie cutanée

Allergie IH Irenale sévère < 15 ans Grossesse allaitement

Tramadol Puissance 6-10x < morphine

Dose : 25-50mg 4-6x/j dose max : 400mg/j

TOPALGIC ®

Urticaire, oedème de Quincke Bronchospasme Convulsions Nausées, vomissement Céphalées, somnolence, vertiges Sécheresse buccale, hypersudation,

constipation Rarement: douleurs abdominales,

rash, euphorie, troubles mineurs de la vision

Allergie au tramadol ou aux opiacés

Insuffisance respiratoire sévère

Insuffisance hépatocellulaire grave

Enf <3ans Epilepsie non controlée Allaitement et grossesse à

discuter

NB : Surdosage à la codéine Il est possible chez les toxicomanes et autres que les doses normales soient largement dépassées .Ainsi des signes de surdosage apparaissent entraînant des conséquences plus ou moins graves. Adulte : dépression aiguë des centres respiratoires, oedème pulmonaire, Somnolence, ataxie, Rash cutané, prurit Enfant :Bradypnée, Myosis, convulsions, Visage bouffi, urticaire, Rétention urinaire, Collapsus NB : Surdosage au tramadol Signes : myosis, vomissements, collapsus cardio-vasculaire, dépression respiratoire voire arrêt, coma, convulsions

c. Les antalgiques opioides forts (palier III) Le Pavot est un produit datant de l'antiquité où il était utilisé pour ses vertus calmantes. De cette plante a été extrait l'opium qui est en fait la substance au pouvoir analgésique grâce à la morphine, son principal alcaloïde. D'autres substances aujourd'hui reproduisent les effets de la morphine, on les appelle les substances opioïdes. Les antalgiques opioïdes sont classées selon leur action au niveau des récepteurs opioïdes, ainsi nous distinguons plusieurs classes : o Action agoniste : les agonistes purs comme la morphine vont directement sur les récepteurs opioïdes et

reproduisent tous les effets de la morphine, en augmentant les doses on peut atteindre un effet maximal

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o Action agoniste/antagoniste ou agoniste partiel : ils ont une efficacité limitée car ils ont un effet plafond même si l'on augmente les doses. Ils ne reproduisent pas tous les effets de la morphine et s'ils prennent la place d'un agoniste pur ils en réduisent l'effet

o Action antagoniste : Ils se fixent sur un des récepteurs opioïdes mais ne l’activent pas et empêchent les agonistes d’agir. ,La NALOXONE est un antagoniste c’est l’antidote de la morphine en cas d’intoxication.

5. Critères de choix d’un antalgique Ils reposent sur la recherche de la plus grande efficacité et de la meilleure tolérance. Efficacité : elle est fonction de la nature de la douleur, de son intensité et de son caractère aigu ou chronique. La douleur est qualifiée de légère, moyenne ou sévère. Chaque palier ne sera atteint que lorsque les médicaments du palier précédent, utilisés à dose optimale, se révèlent insuffisants ou inefficaces. La voie orale doit être privilégiée.

- Palier I : douleurs modérées. Analgésiques non opioïdes, type aspirine, paracétamol ou AINS. - Palier II : douleurs moyennes. Associations d’analgésiques non opioïdes et d’analgésiques opioïdes

faibles : codéine, dextropropoxyphène, tramadol. L’association paracétamol et codéine est recommandé par l’OMS. En raison de l’addition des effets la similitude des profils pharmacologiques des deux molécules.

- Palier III : douleurs sévères : opioïdes forts. Morphine, péthidine, fentanyl, buprénorphine,..

Caractère de la douleur :

Antalgiques du palier III : FAMILLE NOM EFFETS SECONDAIRES CONTRE INDICATION

AGONISTES

MORPHINE

MOSCONTIN, SKENAN,

CHLORHYDRATE DE MORPHINE

Analgésie, psychodyslepsie, sédation

Actions respiratoires dose-dépendantes: bradypnée, apnée centrale, broncho-constriction, dépression de la toux

Actions cardio-vasculaires: bradycardie, hypotension artérielle si hypovolémie

Actions digestives: vomissements, stase gastrique,constipation

Action neurologique: somnolence, excitation, dépendance physique et psychique, augmentation de la pression intra-crânienne

Syndrome de sevrage: bâillement, mydriase, larmoiement, contraction musculaire,…

Allergie à la morphine Insuffisance respiratoire Syndrome abdominal aigu d'étiologie inconnue Insuffisance hépato-cellulaire grave Trauma crânien, hypartension intra-crânienne,

état convulsif Alcoolisme aigü, délirium tremens

PETHIDINE DOLOSAL Hypotension orthostatique en plus des effets de la morphine (voir ci -

dessus)

Nourrisson<30 mois traitement aux IMAO (en plus de celles de la morphine (voir ci -dessus)

FENTANYL SUFENTANIL

FENTANYL SUFENTA

Dépression respiratoire ++ Rigidité musculaire surtout

thoracique Nausées, vomissements

Absence d'assistance respiratoire allergie

AGONISTE/ANTAGONISTES

BUPREMORPHINE

TEMGESIC

Actions digestives: constipation, nausées, vomissements

Actions neuro-psy: insomnie, asthénie,

Actions respiratoires: dépression respiratoire

Allergie au composant Insuffisance respiratoire sévère Insuffisance hépatique sévère Alcoolisme chronique voire délirium tremens

ANTAGONISTES NALOXONE

antidote du surdosage à la morphine

NARCAN syndrome de sevrage: (chez personnes dépendantes aux opiacés) frissons, agitations, anxiété, hyperventilation, nausées, vomissements, tachycardie

Insuffisance cardiaque ou coronarienne grave et hypertension artérielle

Allergie

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Les modalités de traitement sont différentes s’il s’agit d’une douleur aigue ou chronique. Si la douleur est chronique, le traitement doit être régulier et préventif. Si la douleur est aigue, le choix peut se faire, au contraire, à la demande du patient.

Tolérance Il faut respecter certaines règles :

- Respecter les contre-indications : par exemple, le paracétamol sera préféré à l’aspirine chez un patient ayant des antécédents allergiques ou gastriques.

- Choisir le produit le mieux toléré, à posologie efficace et tenir compte de sa cinétique pour l’espacement des prises.

- Choisir des doses modérées lors des toutes premières prises. - Etre prudent chez les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes. - Bien connaitre les effets indésirables des antalgiques et leurs modalités particulière

d’administration : par exemple, administrer l’aspirine au milieu des repas pour en améliorer la tolérance digestive.

- Respect des règles générales de la prescription des « stupéfiants » : durée : 7,14 ou 28j…

IV. Antalgiques et grossesse : Antalgiques non opiacés (palier I) : On préférera le paracétamol, quel que soit le terme de la grossesse. L’aspirine peut être utilisée ponctuellement pendant les cinq premiers mois de grossesse (24 semaines d’aménorrhée). Au-delà de 24 SA, l’aspirine ≥ 500 mg/j est formellement contre-indiquée jusqu’à l’accouchement.Tous les AINS sont formellement contre-indiqués à partir de 24 SA (5 mois de grossesse révolus). Avant 24 SA, on les évitera si possible, même en traitement ponctuel. Antalgiques opioïdes faibles (palier II) : On préférera la codéine (Codoliprane®), quel que soit le terme de la grossesse. En cas d’inefficacité de cette option, on pourra avoir recours au tramadol quel que soit le terme de la grossesse. Antalgiques opioïdes forts (palier III) : On préférera la morphine, quel que soit le terme de la grossesse.

V. Antalgiques et allaitement : • Antalgiques non opiacés (palier I) : Le paracétamol, L’ ibuprofène, Le kétoprofène, Le diclofénac, Le

célécoxib, L’ aspirine en prise unique. • Antalgiques opioïdes faibles (palier II)

– Dans les 2 à 4 jours qui suivent l’accouchement, on pourra utiliser : • En 1ère intention, le tramadol • En 2e intention, la codéine.

– Au-delà des 2 à 4 jours qui suivent l’accouchement, on peut utilisé la codeine et le tramadol à la posologie la plus faible possible et en traitement bref (de l’ordre de 2 à 3 jours).

Antalgiques opioïdes forts (palier III) – Dans les 3 jours qui suivent l’accouchement : L’utilisation de la morphine est possible. – Au-delà de 3 jours de vie, si un traitement par un antalgique de palier 3 est nécessaire,

l’allaitement sera suspendu,

VI. Conclusion L’évaluation de la douleur est une démarche indispensable et préalable à toute prescription d’antalgique. L’évaluation n’est pas faite par le médecin mais par le patient : c’est en effet lui et lui seul qui est l’«expert de sa douleur ». Le médecin n’interprète pas l’évaluation faite par le patient mais l’utilise, de concert avec d’autres arguments cliniques ou paracliniques, pour la prise de décision et le suivi thérapeutiques.