NAFLD• Épidémiologie• Physiopathologie• Clinique et circonstances diagnostiques• Diagnostic:
– Biologique– anatomopathologique– Stéatose ou stéatohépatite ?– Stéatose alcoolique ou non alcoolique ?
• Evolution pronostic• Perspectives thérapeutiques
Définitions, histoire, épidémiologie
• NAFLD: non alcoholic fatty liver disease• Steatosis: prévalence USA 20-30%• Nash: non alcoholic steato-hepatitis : 2-3%• Cirrhosis
Westwater et Fainer Gastroenterology 1958Adler et Schaffner Am J Med 1979
NAFLD épidémiologie
• Évolution de la prévalence de l’obésité
L’obésité et la stéatose : L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (1)(1)
AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé
• Évolution de la prévalence
de la stéatose
1992 1996 2000 2004 2006
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
7 000
No
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re d
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FemmesHommes
No
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1992 1996 2000 2004 2006
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
7 000FemmesHommes
Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH
NAFLD: épidémiologie
Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH
L’obésité et la stéatose : L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (2)(2)
AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé
Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du nombre de CHC
No
mb
re d
e ca
s
1992 1996 2000 2004 2006
0
5
10
15
20
25
30
35FemmesHommes
mécanismesDe base présence de stéatose + facteur(s) associé(s)
• Stress oxydatif:Augmentation des marqueurs de stress oxydatif ( 3-nitrotyrosinedans le
foie, thioredoxine dans le sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez l’obèse
• Dysfonction mitochondriale:Les produits de la peroxydation des lipides altèrent le fonctionnement
mitochondrial; le TNF interagit avec la fonction mitochondriale, constatation d’anomalies morphologiques et fonctionnelles
• Anomalies des cytokines:– Augmentation du TNF et IL-8– Diminution de l’adiponectine
• Leptine: diminuée dans les lipodystrophies, augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité de la stéatose: résistance hépatique à la leptine?
• Adiponectine: abaissée parallèlement aux stocks de graisse intra-hépatique, à la gravité de l’inflammation
Adiponectine et TNF-α
Hui JM Hepatology 2004
Adiponectine et TNF-α
Hui JM Hepatology 2004
Insulino-résistance
3 possibilités– Résistance à l’insuline=> Stéatose et Nash– Stéatose hépatique=> insulino-résistance– Facteur commun => insulino-résistance et stéatose
• L’insulino-résistance – favorise l’accumulation des Acides gras libres dans le foie et
prédispose au stress oxydatif en stimulant les peroxydases microsomales.
– Favorise la lipolyse périphérique et l’apport au foie des acides gras
– Diminue la β oxydation hépatique des acides gras
C.Z. Larter J Hepatol 2006
SOCS=suppressors of cytokine signalling
IRS= insulin receptor substratesSREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c
Protein kinase c θ
Causes d’insulino-résistance:
↑ SOCS: direct ou via SREBP-1c
↑ Fatty Acyl CoA direct via PKcθ ou via NFκB
C.Z. Larter J Hepatol 2006
PPARα= peroxisome proliferator-activated receptor- αAMPK= cyclic-AMP dependent protein kinaseLXR= liver x receptor
SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1cChREBP-1c: carbohydrate regulatory element binding protein-1c
TZD
Homéostasie lipidique hépatique
Foie Normal
stéatose
stéatohépatite
cirrhose
Hémorragie/AsciteInsuffisance hépatique
CHC
Sensibilité à l’insuline
insulinorésistance ? 15%
NAFLD: contexte clinique• Explique 70 à 80% des élévations inexpliquées des
transaminases• 80% des patients avec syndrome métabolique dont les
critères diagnostiques sont présence de 2 ou plus critères:– obésité abdominale: TH>102 ho, 88 fe– triglycérides >2,50g/l– HDL < 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe– TA > 130/85– glycémie à jeun > 1,10g/l
• trouvé dans 3 circonstances:– symptomes atypiques– bilan systématique– suivi de traitement hypocholestérolémiant
NAFLD: cliniquesymptômes Stéatose % Stéatohépatite %
asymptomatique 60 55
fatigue 30 45
prurit 2 4I nconfort hypochondre Dt 30 32
oedèmes 4 5hépatomégalie 22 28Signes d’hépatopathiechronique
8 10
obésité 65 60
diabète 45 50HTA 60 65dyslipidémie 65 69
S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005
NAFLD: biologieBiologie stéatose stéatohépatite
AST (<75uI / l) 65 + 55 76 + 66
ALT (<75uI / l) 135 + 70 148 + 78
Phos. Alc.(<110ui/ l)
132 + 21 128 + 34
Bilirubine(<20mg/ l)
8 + 3 7 + 7
Albumine g/ l 38 + 4 37 + 1
TP en sec 10,9 + 0,6 11,1 + 0,6
Proportion decirrhoses
0 16
S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005
NAFLD: diagnostic
• Diagnostic de la stéatose– gold standard = biopsie– méthodes non invasives oui mais pas de différenciation:
stéatose- stéato-hépatite• échographie: hyperéchogènicité et flou périvasculaire
VPP=62• scanner: atténuation >10 uH sans contraste > 20uH avec
contraste du foie/rate VPP=76
• Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite• Diagnostic du caractère non alcoolique
– consommation alcoolique: 40g/s– AST/ALT >2 :suggère alcool– AST/ALT<1 :suggère non alcool
• Éliminer les causes secondaires
Diagnostic: stéatose et NASH
stéatose NASH p
n=64 N=76
Age 42 53 <0,0001
BMI (median) 25,9 29,4 <0,0001
HTA % 9 29 <0,003
Insuline (μuI/l) 10 18 0,001
Glucose(mmol/l 5,5 6,5 0,0005
Triglycerids(mmol/l)
1,4 1,8 0,01
Ferritine (ng/ml) 236 470 <0,001
Prédicteurs indépendants de Nash: Age, BMI, Homa, Triglycérides Ratziu EASL 2006
NAFLD: histologie
stéatose
Stéatose nue
stéatohépatite
Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire
Lésions d’intérêt pronostique:
Fibrose périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale
Lésions d’intérêt diagnostique
NAFLD: histologie, NASH score
Kleiner Hepatology 2005
Stéatose nue Ballonisation 1+ Ballonisation 2+
Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique
Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de l’histologie hépatique et recherche d’athérosclérose (aorte et coronaire)
Un facteur de risque précoce d’athéroscléroseUn facteur de risque précoce d’athérosclérose
AASLD 2005 – D’après J.B. Schwimmer et al., San Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé
Minime Modérée Sévère0
5
10
15
20
25
Po
urc
enta
ge
Foie normal
Stéatose
La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce d’athérosclérose indépendant de l’obésité
Athérosclérose
Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique
Caractéristiques cliniques des patients
La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiquesLa stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques
AASLD 2005 – D’après L. Adams et al., Rochester, États-Unis, abstract 1061 actualisé
La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques
Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques
Variable RR IC95 p
Âge 50-60 ans 2,490,95-6,55
0,06
Âge 60-70* ans
8,113,40-19,33
< 0,0001
Âge > 70 ans17,7
87,39-42,79
< 0,0001
Sexe masculin 1,280,84-1,92
0,2
Stéatose 1,631,04-2,56
0,03
* pour le groupe de référence : âge > 50 ans
* p < 0,05
5463
34
7059
32
5745
0
40
80
Âge (a
ns)
Femm
es (%
)
IMC (k
g/m²)
Obèses
(%)
Diabète + stéatose Diabète sans stéatose
Étude de cohorte de 337 patients diabétiques
%* *
*
*
NAFLD secondaire• Médicaments:
– corticoïdes– tamoxifène– amiodarone– Diltiazem– inhibiteurs des protéases
• Lipodystrophie• NPT• grêle court, bypass jejuno-iléal• pullulation microbienne du grêle• maladies inflammatoires chroniques ( PR,
Lupus…)• Toxiques environnementaux ( pétrochimie…)
Cave J. Nutr. Biochem. 2007
Pronostic de la stéatose non alcoolique vs alcoolique
Analyse rétrospective d’une cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose (1976-1987)
Suivi longitudinal de la stéatose pureSuivi longitudinal de la stéatose pure
AASLD 2005 – D’après S Dam-Larsen et al., Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé
40 50 60 70 80 90 1000
0,5
1,0Femme, stéatose alcooliqueHomme, stéatose alcooliqueFemme, stéatose non alcooliqueHomme, stéatose non alcoolique
Âge du décès
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
1,2 %
22 %
0
10
20
Pourcentage de cirrhose
Stéatose alcooliqueStéatose non alcoolique
%
Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi
Survie en fonction du sexe et du type de stéatose
Pronostic: Survie à long termeNAFLD n=129 avec élévation inexpliquée des ALT
suivi: 13,7 ans Ekstedt Hepatology 2006mortalité liée au foie: 2,8% vs 0,2%, mortalité CV 15,5% vs
7,5%
Treatment Mechanism of actionDiet
↑ Insulin sensitivity
↑ Adiponectin
Reversal of thyroid hormone deficiency?
Physical exercise ↑ GH
↑ Insulin sensitivityGH Replacement/integration in cases with
overt/sub-clinical deficiencyImproved body composition
Thyroid hormones Replacement/integration in cases with overt/sub-clinical deficiency↓ Metabolic efficiency
Sex steroids Improved body compositionEstrogens Modulation of GH secretion/action
Improved body composition
↑ Insulin secretionCorrection of metabolic syndrome in aromatase-deficient man
GLP-1 receptor agonists ↑ Beta-cell trophism
↑ Insulin secretion
Up-regulation of plasma adiponectin/adiponectin receptors adiponectin receptors agonists
↑ Insulin sensitivity
Leptin Replacement/integration in lipodistrophy
Tissue-selective antagonists of glucocorticoid receptors and synthesis
↑ Insulin sensitivity
Inhibitors of renin–angiotensin–aldosterone system ↑ Insulin sensitivity
↑ Adiponectin
↓ TNF-α
Traitement
• Réduction pondérale, exercice physique
• Chirurgie bariatrique
• Glitazone?
• Autres…
AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé
NASH: traitement
Rosiglitazone(n = 32)
Placebo(n = 31)
Taille de la biopsie(mm)
25 20
Stéatose > 20 % (%) 32 (100 %) 31 (100 %)
Ballonisation (%) 19 (59 %) 19 (61 %)
Nécrose lobulaire (%) 28 (87 %) 26 (84 % )
Score de NASH (médiane)
4 3
Rosiglitazone : une option d’avenir ?Rosiglitazone : une option d’avenir ?(1)(1)
Étude randomisée, prospective, monocentrique en double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n = 32) versus placebo (n = 31) pendant un an et un suivi supplémentaire de 4 mois
• Une biopsie a été réalisée avant et en fin de traitement
Lésions histologiques à J0Lésions histologiques à J0
AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé
NASH : traitement
47 %
16 %
Rosiglitazone Placebo
p < 0,015
↓ ↓ de stéatose de stéatose 30 % 30 %
Rosiglitazone Placebo
Réduction stéatose
(%)
- 20 % - 5 %
p = 0,02
Données individuellesDonnées individuelles
Rosiglitazone : une option d’avenir ?Rosiglitazone : une option d’avenir ?(2)(2)
15/32 5/310
10
20
30
40
50
- 80
- 60
- 40
- 20
0
20
40
60
Pat
ien
ts (
%)
Del
ta s
téat
ose
fin
de
tra
item
en
t (%
)
AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé
NASH : traitement
Évolution biologique sous traitement
38 %
7 %
Rosiglitazone Placebo
p = 0,005
Normalisation ALAT à M12Normalisation ALAT à M12
Rosiglitazone : une option d’avenir ? Rosiglitazone : une option d’avenir ? (3)(3)
0
10
20
30
40
12/32 2/31
À l’inclusion EOT EOFx ALAT à l’inclusion
M0 M4 M8 M12 M160
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Évolution des ALATÉvolution des ALAT
Placebo
RSG
EOT : end of treatmentEOF : end of follow-up
%
AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé
NASH : traitement
• La rosiglitazone, agoniste PPARγ, diminue la stéatose et les transaminases sans qu’il soit observé de toxicité hépatique et en dépit d’une augmentation moyenne significative de poids de 1,5 kg
• Des études évaluant une durée de traitement de plus d’un an sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires
Rosiglitazone : une option d’avenir Rosiglitazone : une option d’avenir (4)(4)
• Analyse multivariée : facteurs prédictifs de réponse
r OR [IC95] p
Rosiglitazone versus placebo
1,91 6,7 [1,5-31] < 0,015
Diabète - 2,4 0,09 [0,01-0,6] < 0,01
Stéatose: 20-33 %, 33-66 %, > 66 % 1,74 ND < 0,001
AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé
Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueLe bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance est corrélé à l’insulinorésistance (1)(1)
NASH : traitement
VariablesÉvolution
de 0 à 5 ansp
IMC (kg/m²) ↓ 12,4 ± 6,8 < 0,0001
Index d’insulinorésistance ↓ 0,19 ± 0,42 0,0003
Stéatose (en %) ↓ 27 % ± 30 % < 0,0001
Pourcentage de patients avec stéatose sévère
↓ 42,4 % à 15 % 0,03
TG (g/l)↓ 0,53 ± 0,74
g/l< 0,0001
Cholestérol (g/l)↓ 0,26 ± 0,41
g/l< 0,0001
Fibrose (Metavir) ↑ 0,35 ± 0,55 NS
Suivi au long cours d’une cohorte de 108 malades avec une obésité morbide(IMC > 40 kg/m²) traités par chirurgie bariatrique
Évolution 5 ans après chirurgieÉvolution 5 ans après chirurgie
AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé
Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueLe bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance est corrélé à l’insulinorésistance (2)(2)
NASH : traitement
Stéatose (en %) Stéatose (en %) Index d’insulinorésistanceIndex d’insulinorésistance
La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère dont le bénéfice persiste à 5 ans. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose et son évolution à long terme Aucune aggravation de la fibrose et aucune cirrhose n’ont été observées
2,852,74
3,1
2,4
2,6
2,8
3
3,2
3,4
1 an 5 ans
42,9
1616,8
0
10
20
30
40
50
60
Préopératoire 1 an 5 ans
p < 0,0001
p = NS
p < 0,0003
p = NS
Préopératoire