Neuroplasticité et Neuroplasticité et pharmacologie de la pharmacologie de la
dépressiondépression
Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire, P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault, G. Shadili, F. Kochman et R. Schwan
Czéh et al. , 2007
Pharmacologie et dépression – Introduction
Pharmacologie et dépression – Introduction
• Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique
- Perturbations des conditions de vie
- Stress de relation dominant/dominé (Tupaya)
• Au niveau cellulaire et topographique :
- Mécanisme physiopathologique de la dépression
- Identification des cibles pharmacologiques antidépressives
• Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique
- Perturbations des conditions de vie
- Stress de relation dominant/dominé (Tupaya)
• Au niveau cellulaire et topographique :
- Mécanisme physiopathologique de la dépression
- Identification des cibles pharmacologiques antidépressives
Czéh et al. , 2007
Neuroplasticité : effets neurotoxiques des stress chroniques
B Czéh, PJ Lucassen - European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2007
Modifications aboutissant à une réduction du Modifications aboutissant à une réduction du volume de l’hippocampevolume de l’hippocampe
Atrophie et mort neuronaleInhibition de la neurogenèse hippocampique
Support trophiqueCapacité énergétique
BDNF
Ca 2+
Oxygène
radicaux libres
Glutamate
GR
Stress, dépression
Transporteurs du glucose
Facteurs trophiquesSupport énergétique
Cellules gliales
CRF, Cortisol
AMPA
De Duman, McEwen & Sapolsky
Mécanismes impliquésMécanismes impliqués
Le lithium rétablit le volume de la substance grise
VolumeInitial
Lithium
Vo
lum
e d
e su
bst
ance
gri
se (
no
rmal
isé)
Moore GJ et al. Lancet. 2000 Oct 7;356(9237):1241-2
Vo
lum
e d
e s
ub
sta
nc
e g
ris
e e
n c
m3
730
740
750
760
770
Volume initial Lithium
*
1,10
1,08
1,06
1,04
1,02
1,00
0,98
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
long
ueur
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driti
que
(µm
)
Le lithium prévient l’atrophie dendritique induite par le stress
Lithium sans stress
Pas de stress
Stress Stress etlithium
Wood GE et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(11):3973-3978
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
nom
bre
de c
onne
xion
s
Témoin Lithium Stress Stress + lithium Témoin Lithium Stress Stress +
lithium
Effets neurotrophiques du valproate
• Pousse dendritique
• Survie cellulaire
Yuan PX et al. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):31674-83
Modification de la neuroplasticité en réponse au traitement antidépresseur
BDNF/trkB
cAMPPDEInhibiteur
PKA
Ca2+-dépendant ou MAP cascade kinase
Neuroplasticité : -Synaptogenèse,-Dentrogenèse, -Neurogenèse
noyaux CREB
GsAdénylylCyclase
bAR5-HT4,7
Inhibition de la recapture de la dégradation de
la Na ou de 5-HT
Gi/o AR5-HT1A
• BDNF ?
• Glutamate ?
• Stress et glucocorticoïdes ?
• Autres voies ?
• BDNF ?
• Glutamate ?
• Stress et glucocorticoïdes ?
• Autres voies ?
Neuroplasticité : des voies d’abord différentes ?
Le BDNF produit un effet antidépresseur dans le modèle “Learned Helplessness”
*P<.0,05 vs témoin.
Nombred’échecs
* **
051015202530
Sal 0,05 0,25 1,00 0,25 0,25
BDNF (µg) NT-3 NGF (µg)
0
10
20
30
Veh IES IES+IMI
Veh BDNF BDNF
D’après R. DUMAN. CINP 2008
0
50
100
150
200
Veh STL DSP TCP FLX ECS MOR COC HAL
BDNF RNAm
(% of Veh)
COC = cocaine; DSP = désipramine; ECS = choc électroconvulsif; FLX = fluoxétine;HAL = halopéridol; MOR = morphine; STL = sertraline; TCP = tranylcypromine; Veh = vehicule.
*
*
*
*
*
Le traitement antidépresseur et le BDNF dans l’hippocampe en Le traitement antidépresseur et le BDNF dans l’hippocampe en administration chronique, mais non en aiguadministration chronique, mais non en aigu
Traitement Antidépresseur et BDNF
D’après R. DUMAN. CINP 2008
Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.
Action des antidépresseurs et neurogenèse
Antidépresseurs
??
Mécanismes « neurogenèse-dépendants »Influent sur les fonctions du gyrus denté :
• Encodage• Excitabilité du gyrus denté
Mécanismes « neurogenèse indépendants »
• Hippocampe• Cortex préfrontal• Amygdale• Noyaux accumbens• Axe HHS
Antidépresseurs Effets sur le comportement
antidepressant or sham
BrdU marqué
Cells/DG
Le traitement antidépresseur augmente la neurogenèse dans l’hippocampe adulte
*P<0,05 vs témoin.DG =gyrus denté.REB = reboxétine.
14 jours 2 hr 24 hr
BrdU analyseAntidépresseur ou placeboAntidépresseur ou placebo
0
2 000
4 000
6 000
8 000
Témoin ECS TCP FLU REB
*
* **
D’après Duman
(A) Placebo(A) Placebo(B) IMAO(B) IMAO(C) ECT(C) ECT(D) IRS (D) IRS
Malberg JE et al. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10
Effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité ?
Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse viavia la stimulation de la sécrétion du BDNF la stimulation de la sécrétion du BDNF
Transmission glutamatergique dans la dépression
• Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de
victimes de suicidevictimes de suicide
• Réduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaireRéduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaire
• Réduction de la synthèse de GLN, fonction de la cellule gliale
• L’administration chronique d’antidépresseurs diminue la sensibilité L’administration chronique d’antidépresseurs diminue la sensibilité
du récepteur NMDAdu récepteur NMDA
• TCA, ISRS, IRSNa, ECT répétés
• Les antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseursLes antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseurs
• Eg, lamotrigine, riluzole, kétamine, scopolamine
Nowak G, et al. Brain Res 1995; 675 157-164 - Drevets et al. In: Neurobiological Foundation of Mental Illness; Oxford Press, 2004 - Sibson et al. 1998. PNAS, 95: 316-21 - Paul IA, et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269(1) 95-102 - Sporn & Sachs, J Clin Psychopharmacol 1997; 17(3) 185-189; Furey & Drevets, Arch Gen Psych, In press - Senacora et al 2005
15
Augmentation de la neurogenèse par blocage (MK-801) des récepteurs NMDA
Okuyama et al. (2004) J of NeuroChem, 88: 717-725.
Segal et al. (2000) TINS 23:53-57
Effets opposésd’une exposition
brève/longueau glutamate sur les épines dendritiques
de neurones hippocampiques
en culture
Exposition brève : +
Exposition longue : -
Segal et al. (2000) TINS 23:53-57
Le glutamate, une voie vers une meilleure prise en charge de la dépression ?
Action plus rapide ?
Protection à long terme ?
Prévention des récidives ?
Reznikov et al. , 2007
Effets différentiels du stress, de la fluoxétine et de la tianeptine
sur la libération de glutamate dans l’amygdale chez le rat
McEwen BS et al. Eur Psychiatry. 2002 Jul;17 Suppl 3:318-30.
glutamate
neurone
glutamate
astrocyte
neuronal death
EAAC1
AMPAreceptor
AMPANMDA
Récepteur métabotropique [CA2+]
[CA2+]
ROS
ROS
LTP
GLT1and
GLAST
Le système glutamatergique, un rôle clé dans la neuroplasticité
La tianeptine et les thymorégulateurs protègent des effets neurotoxiques du glutamate