Neuroplasticité et Neuroplasticité et pharmacologie de la pharmacologie de la

dépressiondépression

Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire, P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault, G. Shadili, F. Kochman et R. Schwan

Czéh et al. , 2007

Pharmacologie et dépression – Introduction

Pharmacologie et dépression – Introduction

• Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique

- Perturbations des conditions de vie

- Stress de relation dominant/dominé (Tupaya)

• Au niveau cellulaire et topographique :

- Mécanisme physiopathologique de la dépression

- Identification des cibles pharmacologiques antidépressives

• Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique

- Perturbations des conditions de vie

- Stress de relation dominant/dominé (Tupaya)

• Au niveau cellulaire et topographique :

- Mécanisme physiopathologique de la dépression

- Identification des cibles pharmacologiques antidépressives

Czéh et al. , 2007

Neuroplasticité : effets neurotoxiques des stress chroniques

B Czéh, PJ Lucassen - European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2007

Modifications aboutissant à une réduction du Modifications aboutissant à une réduction du volume de l’hippocampevolume de l’hippocampe

Atrophie et mort neuronaleInhibition de la neurogenèse hippocampique

Support trophiqueCapacité énergétique

BDNF

Ca 2+

Oxygène

radicaux libres

Glutamate

GR

Stress, dépression

Transporteurs du glucose

Facteurs trophiquesSupport énergétique

Cellules gliales

CRF, Cortisol

AMPA

De Duman, McEwen & Sapolsky

Mécanismes impliquésMécanismes impliqués

Le lithium rétablit le volume de la substance grise

VolumeInitial

Lithium

Vo

lum

e d

e su

bst

ance

gri

se (

no

rmal

isé)

Moore GJ et al. Lancet. 2000 Oct 7;356(9237):1241-2

Vo

lum

e d

e s

ub

sta

nc

e g

ris

e e

n c

m3

730

740

750

760

770

Volume initial Lithium

*

1,10

1,08

1,06

1,04

1,02

1,00

0,98

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

long

ueur

den

driti

que

(µm

)

Le lithium prévient l’atrophie dendritique induite par le stress

Lithium sans stress

Pas de stress

Stress Stress etlithium

Wood GE et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(11):3973-3978

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

nom

bre

de c

onne

xion

s

Témoin Lithium Stress Stress + lithium Témoin Lithium Stress Stress +

lithium

Effets neurotrophiques du valproate

• Pousse dendritique

• Survie cellulaire

Yuan PX et al. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):31674-83

Modification de la neuroplasticité en réponse au traitement antidépresseur

BDNF/trkB

cAMPPDEInhibiteur

PKA

Ca2+-dépendant ou MAP cascade kinase

Neuroplasticité : -Synaptogenèse,-Dentrogenèse, -Neurogenèse

noyaux CREB

GsAdénylylCyclase

bAR5-HT4,7

Inhibition de la recapture de la dégradation de

la Na ou de 5-HT

Gi/o AR5-HT1A

• BDNF ?

• Glutamate ?

• Stress et glucocorticoïdes ?

• Autres voies ?

• BDNF ?

• Glutamate ?

• Stress et glucocorticoïdes ?

• Autres voies ?

Neuroplasticité : des voies d’abord différentes ?

Le BDNF produit un effet antidépresseur dans le modèle “Learned Helplessness”

*P<.0,05 vs témoin.

Nombred’échecs

* **

051015202530

Sal 0,05 0,25 1,00 0,25 0,25

BDNF (µg) NT-3 NGF (µg)

0

10

20

30

Veh IES IES+IMI

Veh BDNF BDNF

D’après R. DUMAN. CINP 2008

0

50

100

150

200

Veh STL DSP TCP FLX ECS MOR COC HAL

BDNF RNAm

(% of Veh)

COC = cocaine; DSP = désipramine; ECS = choc électroconvulsif; FLX = fluoxétine;HAL = halopéridol; MOR = morphine; STL = sertraline; TCP = tranylcypromine; Veh = vehicule.

*

*

*

*

*

Le traitement antidépresseur et le BDNF dans l’hippocampe en Le traitement antidépresseur et le BDNF dans l’hippocampe en administration chronique, mais non en aiguadministration chronique, mais non en aigu

Traitement Antidépresseur et BDNF

D’après R. DUMAN. CINP 2008

Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.

Action des antidépresseurs et neurogenèse

Antidépresseurs

??

Mécanismes « neurogenèse-dépendants »Influent sur les fonctions du gyrus denté :

• Encodage• Excitabilité du gyrus denté

Mécanismes « neurogenèse indépendants »

• Hippocampe• Cortex préfrontal• Amygdale• Noyaux accumbens• Axe HHS

Antidépresseurs Effets sur le comportement

antidepressant or sham

BrdU marqué

Cells/DG

Le traitement antidépresseur augmente la neurogenèse dans l’hippocampe adulte

*P<0,05 vs témoin.DG =gyrus denté.REB = reboxétine.

14 jours 2 hr 24 hr

BrdU analyseAntidépresseur ou placeboAntidépresseur ou placebo

0

2 000

4 000

6 000

8 000

Témoin ECS TCP FLU REB

*

* **

D’après Duman

(A) Placebo(A) Placebo(B) IMAO(B) IMAO(C) ECT(C) ECT(D) IRS (D) IRS

Malberg JE et al. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10

Effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité ?

Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse viavia la stimulation de la sécrétion du BDNF la stimulation de la sécrétion du BDNF

Transmission glutamatergique dans la dépression

• Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de

victimes de suicidevictimes de suicide

• Réduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaireRéduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaire

• Réduction de la synthèse de GLN, fonction de la cellule gliale

• L’administration chronique d’antidépresseurs diminue la sensibilité L’administration chronique d’antidépresseurs diminue la sensibilité

du récepteur NMDAdu récepteur NMDA

• TCA, ISRS, IRSNa, ECT répétés

• Les antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseursLes antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseurs

• Eg, lamotrigine, riluzole, kétamine, scopolamine

Nowak G, et al. Brain Res 1995; 675 157-164 - Drevets et al. In: Neurobiological Foundation of Mental Illness; Oxford Press, 2004 - Sibson et al. 1998. PNAS, 95: 316-21 - Paul IA, et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269(1) 95-102 - Sporn & Sachs, J Clin Psychopharmacol 1997; 17(3) 185-189; Furey & Drevets, Arch Gen Psych, In press - Senacora et al 2005

15

Augmentation de la neurogenèse par blocage (MK-801) des récepteurs NMDA

Okuyama et al. (2004) J of NeuroChem, 88: 717-725.

Segal et al. (2000) TINS 23:53-57

Effets opposésd’une exposition

brève/longueau glutamate sur les épines dendritiques

de neurones hippocampiques

en culture

Exposition brève : +

Exposition longue : -

Segal et al. (2000) TINS 23:53-57

Le glutamate, une voie vers une meilleure prise en charge de la dépression ?

Action plus rapide ?

Protection à long terme ?

Prévention des récidives ?

Reznikov et al. , 2007

Effets différentiels du stress, de la fluoxétine et de la tianeptine

sur la libération de glutamate dans l’amygdale chez le rat

McEwen BS et al. Eur Psychiatry. 2002 Jul;17 Suppl 3:318-30.

glutamate

neurone

glutamate

astrocyte

neuronal death

EAAC1

AMPAreceptor

AMPANMDA

Récepteur métabotropique [CA2+]

[CA2+]

ROS

ROS

LTP

GLT1and

GLAST

Le système glutamatergique, un rôle clé dans la neuroplasticité

La tianeptine et les thymorégulateurs protègent des effets neurotoxiques du glutamate