Download pdf - NewsLetter 09 ADNET€¦ · Newsletter n°9 COVID-19 Frédéric Adnet Page 1 sur 6 Le mardi 7 Juillet 2020 Dans cette newsletter, beaucoup de données physiologiques : un nouveau

_______________________________________Newslettern°9COVID-19 FrédéricAdnet Page1sur6

Lemardi7Juillet2020

Danscettenewsletter,beaucoupdedonnéesphysiologiques:unnouveauvariantduvirus qui est en train denous envahir, une immunité cellulaire qui semble efficacemêmechez les séronégatifs, la vérité sur l’orage cytokinique et enfin la caractérisation duSyndrome Inflammatoire Multi-systémique chez les enfants post-COVID-19. Le (n+1)èmeépisode sur l’hydroxychloroquine n’est toujours pas convaincant. La vraie mortalité despatientsadmisenréanimationestrévéléedanscenuméro!Pourlescurieuxquiaimeraientdécortiquerlesarticlesoriginauxcitésdanscettelettre,ilsuffitdem’envoyerunmail.Idempourceuxquiveulents’inscriresurlalistedediffusion.Bonnelecture!Frédé[email protected], immunité cellulaire, mutation, orage cytokinique, hydroxychloroquine,SyndromeInflammatoireMulti-systémique,Kawasaki.IMMUNITEL’immunitécellulaire:lagrandeoubliée?

Nous savons presque tout sur l’immunité humorale, c’est-à-dire la productiond’immunoglobulines(IgGet IgM)quineutralise levirusquandelleestefficace.L’immunitécellulairemédiéepar les lymphocytesTpossède,outreuneactiondirectecontre lacelluleinfectéeparlevirus(fonctioncytotoxique)maisaussi lafonctiondegarderenmémoireceviruspourcontrerdenouvellesinfections.C’estlabasedel’efficacitédesvaccins.Alorsquela réponse humorale est variable et est considérée comme inconstante surtout dans lesformesasymptomatiquesoumineuresduCOVID-19,qu’enest-ilpourl’immunitécellulaire?Une équipe de chercheurs vient de rendre publique leurs travaux (en cours de reviewingdans le prestigieux journal Nature (bioRxiv, 29 Juin 2020)). Sans surprise, l’immunité


cellulaire est mise à contribution dans une large cohorte (N=203) de patients(asymptomatiques, convalescents,membres de familles exposés ou non, symptomatiquesenphaseaiguë,donneursde sangen2019et2020). Lesauteursontmisenévidencedeslymphocytes T présentant des phénotypes (CD38, PD-1, CD8) spécifiques du SARS-CoV-2dans tous les groupes. En phase aiguë, ces lymphocytes ont plutôt une profil cytotoxique(combattent l’infection) pour se transformer en phase de convalescence en lymphocytesmémoires(schéma).Lasurprisevientdufaitquepourlespatientsdevenantséronégatifs,lesmarqueurs d’une immunité cellulaire sont présents et efficaces, même chez les patientsasymptomatiques ou pauci-symptomatiques! Deux messages importants: (1) l’immunitécellulaire existemême chez les patients séronégatifs, élargissant un peu plus l’assiette depatientsprotégéset(2)unéventuelvaccinsembleunestratégiequidevraitmarcher.[MerciauDrAxelEllrodt]

Schéma:tauxdelymphocytesfonctionnelsorientéscontreleSARS-CoV-2dansdifférentsgroupesdepatients: 2019BD (vert) donneurs de sang sains en 2019; 2020BD (bleu) donneurs de sangasymptomatiquesen2020;Exp(rose)patientscontactsavecmembresdelafamilleCOVID-19+;MC(kaki) convalescents après frome pauci-symptomatique; SC (vin) convalescents après une formesévèredeCOVID-19.*p<0,05;**p<0,01;***p<0,001.PHYSIOPATHOLOGIELeSARS-CoV-2nouveauestarrivé!

LevirusSARS-CoV-2mute!Unnouveauvariantestentraindesedisséminerdanslemondeentierpourdevenir la formedominante. Il s’agitde la formeG419quiremplace levirusquiadisséminéenEuropeetenChine:leD614(Cell;26Juin2020).Lamutationvientd‘une région d’acide nucléique codant la protéine S (Spike) qui est responsable del’accrochage du virus sur les récepteurs ACE2 présents dans les membranes des cellulesrespiratoires (arbre trachéo-bronchique et pulmonaire). La forme D614 optimiserait la


reconnaissance du virus sur son récepteur cellulaire. Ainsi, les caractéristiques de soninfectiosité sont modifiées. Les chercheurs ont trouvé que ce nouveau variant, nonseulementenvahitlemondeentier,maisestàl’originedechargesviralesplusélevées.Dansune série de 999 patients infectés il n’y avait pas de différence entre le pourcentage deformesgravespourleG419etlenouveauD614.Ilsembleainsiquecevirusnesoitpasplusvirulent (agressif) mais beaucoup plus contagieux, ce qui expliquerait le rebond de lapandémiequenousvivonsactuellement(schéma).

Schémas:AévolutiondelapandémieavantMars2020etdu21au30Mars2020:levariantG614devientdominant.BPCRcomparéesentrele D614 et le G614: la charge virale associée au G614 est beaucoupplusélevée.


OragecytokiniqueetCOVID-19:mytheouréalité?

Actuellement unemajorité de cliniciens est d’accord pour parler d‘unemaladie endeux étapes, une première étape très virale, avec desmanifestations due à l’invasion duvirus(voiesaériennessupérieures)puisprogressivementuneatteintepulmonaireavecunediminution de la charge virale et, pour les formes graves, un emballement de la réactioninflammatoire qui serait responsable de la gravité de la maladie (vers les 6èmes-9èmesjours).Danscettephase,lachargeviralediminueetpeutmêmedevenirindétectabletandisque la maladie évolue vers un SDRA qui en fait toute la gravité. Cette phase a étérapidement surnommée «l’orage cytokinique» devant la montée des concentrations desmarqueurs de l’inflammation: cytokines, TNFalpha, interférons, chimiokines. Cetteappellation vient d‘être remise en cause dans un article publié dans le JAMA InternalMedicine(JAMAInternalMedicine;30Juin2020).Lesauteursontcomparélesprofilsdelaréponse immunitaire de cohortes de patients avec SDRA «classique» et ceux issus d’unCOVID-19 grave. Ils ont remarqué que les taux de l’IL6 (cytokine clé dans la réponseinflammatoire)étaientnettementinférieurschezlespatientsCOVID-19.Cesconcentrationsétaientainside10à200foisplusélevéespourleSDRA«classique»parrapportàcellesdespatients COVID-19. Si on ajoute les résultats non convaincants des essais thérapeutiquesutilisant lesanti-IL-6, lesauteursremettent finalementenquestioncettethéorie«d’oragecytokinique» qui viendrait détruire le poumon puis le patient. L’hypothèse des auteursréside dans la sévérité de l’atteinte pulmonaire issue directement de l’agressionvirale(atteintes microvasculaires, destruction du parenchyme) plutôt qu’une agressioninflammatoire.Lessériesautoptiquesvontplutôtdanscesens.Lesauteursconcluentenfinquecetermeapeut-êtreététropviteemployéetdiffusé…TRAITEMENTHydroxychloroquineencoreettoujours!

On continue la saga hydroxychloroquine! Un travail observationnel, comparatifrétrospectif et multicentrique américains (6 hôpitaux) a comparé quatre groupes depatients: hydroxychloroquine (N=1.202), hydroxychloroquine et azithromycine (N=783),azithromycine seule (N=137), pas de traitement (N=409) chez des patients COVID-19+hospitalisés(IntJInfectDis;3Juillet2020).Lecritèredejugementprincipalétaitlamortalitéhospitalièretoutecause(observéeà18%).Commelesgroupesn’étaientpascomparables,les auteurs ont utilisé un score de propension pour tenter d’apparier les groupes. Lesauteurstrouvèrentainsiquelamortalitéétaitsignificativementdiminuéedans lesgroupeshydroxychloroquineseule(13,5%),hydroxychloroquineassociéeàl’azithromycine(20,1%)etazithromycineseule(22,4%)comparéeaugroupesanstraitement(26,4%)(schéma).Etuderétrospective, observationnelle, avec des groupes non comparables et donc associée à un


faible niveau de preuve. Curieusement, c’est le groupe hydroxychloroquine seule qui estassociéàlaplusfaiblemortalité.J’avouenepascomprendrepourquoilesessaisprospectifset randomisésRECOVERYetDISCOVERYnepublientpas leurs résultats concernant lebrashydroxychloroquinepuisqu’ilsontannoncé la findes inclusionsdans cesbras:ony verraiplusclair!

Schéma:évolutiondelasurviedanslesdifférentsgroupes.FORMESCLINIQUESSyndromeInflammatoireMulti-systémiquechezlesenfants

Plusieurs maladies inflammatoires ont été décrites chez les enfants au décoursimmédiat d’uneCOVID-19. Certaines ressemblaient à lamaladie deKAWASAKI, d’autres àdesmyocarditesoudesformes limites.Desauteursontdécritunecohortede191enfantsdeNewYorkprésentantdessymptômesd’atteintesinflammatoirespost-COVID-19entrele1erMarset10Mai2020etentrantdanslecadred’unenouvellemaladieappeléeSyndromeInflammatoireMulti-systémique(NEJM;29Juin2020).L’âgeleplusreprésentéétaitles6-12ans (42%).Lessignescliniques lesplus fréquentsétaient la fièvreet les frissons (100%), latachycardie (97%), un syndromeabdominal (80%), un rash cutané était présent dans 60%des cas et une conjonctivite dans 56%. Lesmarqueurs biologiques principaux étaient unetroponineetuntauxdeCRPélevés(100%).Unemyocarditeétaitprésentedans56%descas.


Uneventilationmécaniqueaéténécessairepour10enfantsetletraitementspécifiqueétaitàbased’immunoglobulineinjectéeparvoieIV(70%).Ilyeudeuxdécès(1%)etunsupportpar vasopresseur était nécessaire pour 62% des enfants. Il semble donc qu’une atteinteinflammatoireretardéen’entrantpasdans lecadred’unemaladiebien identifiéedoitêtreprisavecsérieux.

Schéma: signes cliniques et fréquence par tranche d’âge du Syndrome Inflammatoire Multi-systémique.EPIDEMIOLOGIEMortalitéenréanimation UndébatinitiéparlarégionduSuddelaFranceapermisdeposerlaquestiondelamortalitéenréanimationdespatientsadmispourCOVID-19grave.Celatombebiencaruneméta-analysevientd’êtrepubliéedansAnaesthesia(Anaesthesia;23Juin2020).Apartirdesrésultats de 24 études observationnelles rassemblant 10.150 patients, les auteurscalculèrentlamortalitémoyennedespatientsadmisenréanimationdanslemondeentier.Ils trouvèrent une mortalité moyenne de 41,6% IC95%[34,0-49,7%]. Cette mortalité asignificativementrégressépendantl’évolutiondelapandémiepassantdeplusde50%vers40% actuellement. Il n’y avait pas de différence significative entre l’Europe, l’Asie etl’Amérique duNord. Lamortalitémoyenne associée à l’Europe était de 48,4% IC95%[37,0-60,1%]avec8.826patients.[MerciauDrAxelEllrodt]