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Lemardi7Juillet2020

Danscettenewsletter,beaucoupdedonnéesphysiologiques:unnouveauvariantduvirus qui est en train denous envahir, une immunité cellulaire qui semble efficacemêmechez les séronégatifs, la vérité sur l’orage cytokinique et enfin la caractérisation duSyndrome Inflammatoire Multi-systémique chez les enfants post-COVID-19. Le (n+1)èmeépisode sur l’hydroxychloroquine n’est toujours pas convaincant. La vraie mortalité despatientsadmisenréanimationestrévéléedanscenuméro!Pourlescurieuxquiaimeraientdécortiquerlesarticlesoriginauxcitésdanscettelettre,ilsuffitdem’envoyerunmail.Idempourceuxquiveulents’inscriresurlalistedediffusion.Bonnelecture!FrédéricAdnetfrederic.adnet@aphp.frMOTSCLESDECETTELETTRECOVID-19, immunité cellulaire, mutation, orage cytokinique, hydroxychloroquine,SyndromeInflammatoireMulti-systémique,Kawasaki.IMMUNITEL’immunitécellulaire:lagrandeoubliée?

Nous savons presque tout sur l’immunité humorale, c’est-à-dire la productiond’immunoglobulines(IgGet IgM)quineutralise levirusquandelleestefficace.L’immunitécellulairemédiéepar les lymphocytesTpossède,outreuneactiondirectecontre lacelluleinfectéeparlevirus(fonctioncytotoxique)maisaussi lafonctiondegarderenmémoireceviruspourcontrerdenouvellesinfections.C’estlabasedel’efficacitédesvaccins.Alorsquela réponse humorale est variable et est considérée comme inconstante surtout dans lesformesasymptomatiquesoumineuresduCOVID-19,qu’enest-ilpourl’immunitécellulaire?Une équipe de chercheurs vient de rendre publique leurs travaux (en cours de reviewingdans le prestigieux journal Nature (bioRxiv, 29 Juin 2020)). Sans surprise, l’immunité

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cellulaire est mise à contribution dans une large cohorte (N=203) de patients(asymptomatiques, convalescents,membres de familles exposés ou non, symptomatiquesenphaseaiguë,donneursde sangen2019et2020). Lesauteursontmisenévidencedeslymphocytes T présentant des phénotypes (CD38, PD-1, CD8) spécifiques du SARS-CoV-2dans tous les groupes. En phase aiguë, ces lymphocytes ont plutôt une profil cytotoxique(combattent l’infection) pour se transformer en phase de convalescence en lymphocytesmémoires(schéma).Lasurprisevientdufaitquepourlespatientsdevenantséronégatifs,lesmarqueurs d’une immunité cellulaire sont présents et efficaces, même chez les patientsasymptomatiques ou pauci-symptomatiques! Deux messages importants: (1) l’immunitécellulaire existemême chez les patients séronégatifs, élargissant un peu plus l’assiette depatientsprotégéset(2)unéventuelvaccinsembleunestratégiequidevraitmarcher.[MerciauDrAxelEllrodt]

Schéma:tauxdelymphocytesfonctionnelsorientéscontreleSARS-CoV-2dansdifférentsgroupesdepatients: 2019BD (vert) donneurs de sang sains en 2019; 2020BD (bleu) donneurs de sangasymptomatiquesen2020;Exp(rose)patientscontactsavecmembresdelafamilleCOVID-19+;MC(kaki) convalescents après frome pauci-symptomatique; SC (vin) convalescents après une formesévèredeCOVID-19.*p<0,05;**p<0,01;***p<0,001.PHYSIOPATHOLOGIELeSARS-CoV-2nouveauestarrivé!

LevirusSARS-CoV-2mute!Unnouveauvariantestentraindesedisséminerdanslemondeentierpourdevenir la formedominante. Il s’agitde la formeG419quiremplace levirusquiadisséminéenEuropeetenChine:leD614(Cell;26Juin2020).Lamutationvientd‘une région d’acide nucléique codant la protéine S (Spike) qui est responsable del’accrochage du virus sur les récepteurs ACE2 présents dans les membranes des cellulesrespiratoires (arbre trachéo-bronchique et pulmonaire). La forme D614 optimiserait la

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reconnaissance du virus sur son récepteur cellulaire. Ainsi, les caractéristiques de soninfectiosité sont modifiées. Les chercheurs ont trouvé que ce nouveau variant, nonseulementenvahitlemondeentier,maisestàl’originedechargesviralesplusélevées.Dansune série de 999 patients infectés il n’y avait pas de différence entre le pourcentage deformesgravespourleG419etlenouveauD614.Ilsembleainsiquecevirusnesoitpasplusvirulent (agressif) mais beaucoup plus contagieux, ce qui expliquerait le rebond de lapandémiequenousvivonsactuellement(schéma).

Schémas:AévolutiondelapandémieavantMars2020etdu21au30Mars2020:levariantG614devientdominant.BPCRcomparéesentrele D614 et le G614: la charge virale associée au G614 est beaucoupplusélevée.

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OragecytokiniqueetCOVID-19:mytheouréalité?

Actuellement unemajorité de cliniciens est d’accord pour parler d‘unemaladie endeux étapes, une première étape très virale, avec desmanifestations due à l’invasion duvirus(voiesaériennessupérieures)puisprogressivementuneatteintepulmonaireavecunediminution de la charge virale et, pour les formes graves, un emballement de la réactioninflammatoire qui serait responsable de la gravité de la maladie (vers les 6èmes-9èmesjours).Danscettephase,lachargeviralediminueetpeutmêmedevenirindétectabletandisque la maladie évolue vers un SDRA qui en fait toute la gravité. Cette phase a étérapidement surnommée «l’orage cytokinique» devant la montée des concentrations desmarqueurs de l’inflammation: cytokines, TNFalpha, interférons, chimiokines. Cetteappellation vient d‘être remise en cause dans un article publié dans le JAMA InternalMedicine(JAMAInternalMedicine;30Juin2020).Lesauteursontcomparélesprofilsdelaréponse immunitaire de cohortes de patients avec SDRA «classique» et ceux issus d’unCOVID-19 grave. Ils ont remarqué que les taux de l’IL6 (cytokine clé dans la réponseinflammatoire)étaientnettementinférieurschezlespatientsCOVID-19.Cesconcentrationsétaientainside10à200foisplusélevéespourleSDRA«classique»parrapportàcellesdespatients COVID-19. Si on ajoute les résultats non convaincants des essais thérapeutiquesutilisant lesanti-IL-6, lesauteursremettent finalementenquestioncettethéorie«d’oragecytokinique» qui viendrait détruire le poumon puis le patient. L’hypothèse des auteursréside dans la sévérité de l’atteinte pulmonaire issue directement de l’agressionvirale(atteintes microvasculaires, destruction du parenchyme) plutôt qu’une agressioninflammatoire.Lessériesautoptiquesvontplutôtdanscesens.Lesauteursconcluentenfinquecetermeapeut-êtreététropviteemployéetdiffusé…TRAITEMENTHydroxychloroquineencoreettoujours!

On continue la saga hydroxychloroquine! Un travail observationnel, comparatifrétrospectif et multicentrique américains (6 hôpitaux) a comparé quatre groupes depatients: hydroxychloroquine (N=1.202), hydroxychloroquine et azithromycine (N=783),azithromycine seule (N=137), pas de traitement (N=409) chez des patients COVID-19+hospitalisés(IntJInfectDis;3Juillet2020).Lecritèredejugementprincipalétaitlamortalitéhospitalièretoutecause(observéeà18%).Commelesgroupesn’étaientpascomparables,les auteurs ont utilisé un score de propension pour tenter d’apparier les groupes. Lesauteurstrouvèrentainsiquelamortalitéétaitsignificativementdiminuéedans lesgroupeshydroxychloroquineseule(13,5%),hydroxychloroquineassociéeàl’azithromycine(20,1%)etazithromycineseule(22,4%)comparéeaugroupesanstraitement(26,4%)(schéma).Etuderétrospective, observationnelle, avec des groupes non comparables et donc associée à un

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faible niveau de preuve. Curieusement, c’est le groupe hydroxychloroquine seule qui estassociéàlaplusfaiblemortalité.J’avouenepascomprendrepourquoilesessaisprospectifset randomisésRECOVERYetDISCOVERYnepublientpas leurs résultats concernant lebrashydroxychloroquinepuisqu’ilsontannoncé la findes inclusionsdans cesbras:ony verraiplusclair!

Schéma:évolutiondelasurviedanslesdifférentsgroupes.FORMESCLINIQUESSyndromeInflammatoireMulti-systémiquechezlesenfants

Plusieurs maladies inflammatoires ont été décrites chez les enfants au décoursimmédiat d’uneCOVID-19. Certaines ressemblaient à lamaladie deKAWASAKI, d’autres àdesmyocarditesoudesformes limites.Desauteursontdécritunecohortede191enfantsdeNewYorkprésentantdessymptômesd’atteintesinflammatoirespost-COVID-19entrele1erMarset10Mai2020etentrantdanslecadred’unenouvellemaladieappeléeSyndromeInflammatoireMulti-systémique(NEJM;29Juin2020).L’âgeleplusreprésentéétaitles6-12ans (42%).Lessignescliniques lesplus fréquentsétaient la fièvreet les frissons (100%), latachycardie (97%), un syndromeabdominal (80%), un rash cutané était présent dans 60%des cas et une conjonctivite dans 56%. Lesmarqueurs biologiques principaux étaient unetroponineetuntauxdeCRPélevés(100%).Unemyocarditeétaitprésentedans56%descas.

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Uneventilationmécaniqueaéténécessairepour10enfantsetletraitementspécifiqueétaitàbased’immunoglobulineinjectéeparvoieIV(70%).Ilyeudeuxdécès(1%)etunsupportpar vasopresseur était nécessaire pour 62% des enfants. Il semble donc qu’une atteinteinflammatoireretardéen’entrantpasdans lecadred’unemaladiebien identifiéedoitêtreprisavecsérieux.

Schéma: signes cliniques et fréquence par tranche d’âge du Syndrome Inflammatoire Multi-systémique.EPIDEMIOLOGIEMortalitéenréanimation UndébatinitiéparlarégionduSuddelaFranceapermisdeposerlaquestiondelamortalitéenréanimationdespatientsadmispourCOVID-19grave.Celatombebiencaruneméta-analysevientd’êtrepubliéedansAnaesthesia(Anaesthesia;23Juin2020).Apartirdesrésultats de 24 études observationnelles rassemblant 10.150 patients, les auteurscalculèrentlamortalitémoyennedespatientsadmisenréanimationdanslemondeentier.Ils trouvèrent une mortalité moyenne de 41,6% IC95%[34,0-49,7%]. Cette mortalité asignificativementrégressépendantl’évolutiondelapandémiepassantdeplusde50%vers40% actuellement. Il n’y avait pas de différence significative entre l’Europe, l’Asie etl’Amérique duNord. Lamortalitémoyenne associée à l’Europe était de 48,4% IC95%[37,0-60,1%]avec8.826patients.[MerciauDrAxelEllrodt]