Pr. Vincent CATTOIRService de Microbiologie, CHU de CaenCNR de la Rsistance aux AntibiotiquesEA4655, Universit de Caen Basse-Normandie
ESKAPE
Enterococcus faecium
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp.
Caractristiques communes :1. Pathognes opportunistes2. Infections nosocomiales3. Multi-rsistance aux ATB4. Transferts gntiques frquents5. Adaptation lenvironnement
hospitalier6. Epidmies frquentes
Rice L. JID 2008
BGN multi-rsistants
Entrobactries
Rsistance aux C3GPrdominance des E-BLSE de type CTX-M (depuis 2000),
notamment chez E. coli
Rsistance aux carbapnmesEmergence des EPC
(depuis 2010)
P. aeruginosa
Risque de souches XDR et PDR (sauf colistine)
A. baumannii
Diffusion inquitante de souches ABRI
Livermore et al. JAC 2007 ; Nordmann et al., EID 2011 ; Canton et al., CMI 2012 ; Strateva &Yordanov. JMM 2009 ; Poirel & Nordmann, CMI 2006
Nouveaux ATB
Daprs Boucher et al., CID 2013
Evolution du nombre dagents antibactriens ( usagesystmique) approuvs par la FDA
ATB en dveloppement
Boucher et al., CID 2009 ; IDSA. CID 2010 ; Boucher et al., CID 2013
Aucune molcule anti-BGN en phase II ou III
Lancement du programme 10 20 (IDSA)
7 candidats en phase II ou III dont :- 4 associations -lactamine/inhibiteur de -lactamases- 2 inhibiteurs de la synthse protique- 1 ATB avec un mode daction original
3 produits prometteurs :- 1 en phase II interrompue- 2 en phases I avances
2009
2010
2013
Principales -lactamases
Classe Enzyme Substrats
A BLSECarbapnmase
P, C, MP, C, M, Ca
B Mtallo--lactamase (MBL) P, C, CaC Cphalosporinase C
D Oxacillinase P C ou CaP, pnicillines ; C, cphalosporines ; M, monobactames ; Ca, carbapnmes.
Hall et al., JAC 2005
E-BLSE et EPC
Hall et al., JAC 2005
Classe Enzyme Exemples
A BLSECarbapnmase
CTX-MKPC
B Mtallo--lactamase (MBL) NDM-1C Cphalosporinase
D Oxacillinase OXA-48
P. aeruginosa carbapnme-rsistant
Hall et al., JAC 2005
Classe Enzyme Exemples
A BLSECarbapnmase GES
B Mtallo--lactamase (MBL) VIM, IMPC Cphalosporinase
D Oxacillinase
ABRI
Hall et al., JAC 2005
Classe Enzyme Exemples
A BLSECarbapnmase
B Mtallo--lactamase (MBL)C Cphalosporinase
D Oxacillinase OXA-23/24/58
Inhibiteurs de -lactamases
Boucher et al., CID 2013 ; Drawz & Bonomo, CMR 2010
1. Molcules disponibles :- Acide clavulanique (amoxicilline, ticarcilline)- Tazobactam (pipracilline)- Sulbactam (ampicilline)
Inhibition de certaines -lactamases de classe A
2. Produits en dveloppement :- Avibactam- MK-7655
Ceftolozane/tazobactam
Takeda et al., AAC 2007 ; Bulik et al., AAC 2010 ; Craig & Andes AAC 2013
Nouvelle cphalosporine avec une activit acrrue sur P. aeruginosa(affinit importante pour PLP et moins sensible Case et efflux)
CMI50 = 0,5-4 mg/L (soit 8-16 + active que CAZ et FEP)
Activit bactricide + rapide (modle murin dinfection de cuisse)
Ceftolozane/tazobactam
Livermore et al., JAC 2010 ; Titelman et al., DMID 2011
Active sur entrobactries MAIS dgrades par BLSE et cphalosporinases hyperproduites
Activit restaure par association avec tazobactam (2:1)- CMI50 1 mg/L chez E. coli CTX-M(+)- CMI50 4 mg/L chez K. pneumoniae CTX-M(+)
Inactive (seule ou associe) sur EPC et A. baumannii
Ceftolozane/tazobactam
Shlaes, ANYAS 2013 ; www.clinical.trials.gov
Phases II
Ceftolozane IV seuleNon infrieure CAZ IV dans
IUc
Ceftolozane-tazobactam IV(1000/500 mg q8h)
(+ MTR IV 500 mg q8h)Dans IIAc
vs MEM IV (1000 mg q8h)
(Rsultats non disponibles)
Phases III(toutes en cours)
Dans IUc vs LEV IV
Dans IIAc (+ MTR) vs MEM IV
Dans PAVM vs TZP IV
Ceftazidime/avibactam
Cattoir, JAI 2012
Nouvel IL (anc. NXL104) sans activit intrinsque antibactrienne
Association avec CAZ active sur entrobactries et P. aeruginosamais activit modre sur A. baumannii
Ceftazidime/avibactam
Cattoir, JAI 2012
Puissant inhibiteur des enzymes de classe A et C et de certainesoxacillinases (dont OXA-48)
MAIS inactif sur les MBL
Ceftazidime/avibactam
Lucasti et al., JAC 2013 ; Vazquez et al., CMRO 2012
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ceftaroline/avibactam(2000 mg/500 mg q8h)+ mtronidazole (500
mg q8h)
Mropnme (1000 mgq8h)
91 93
Tau
x d
e su
ccs
clin
iqu
e (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ceftazidime/avibactam(500 mg/125 mg q8h)
imipnme (500 mgq6h)
86 81
Tau
x d
e su
ccs
clin
iqu
e (%
)
IIAc (phase II) IUc (phase II)
Pas de diffrence de tolrance
Ceftazidime/avibactam
www.clinical.trials.gov
Phases III(toutes en cours)
Dans IUc vs DOR IV(avec relais per os par CIP ou SXT)
Dans IIAc (+ MTR) vs MEM IV
Dans pneumonies nosocomiales (dont PAVM) vs MEM IV
Ceftaroline/avibactam
Nouvelle cphalosporine anti-SARM approuve par la FDA en 2010dans les traitement des IPTM et PAC
Active sur entrobactries sensibles aux C3G ( CTX) ; MAISinactive par BLSE et carbapnmases Association avec avibactam
Espce CMI ceftaroline/avibactam (mg/L)
CMI50 CMI90
E. coli non-BLSEE. coli BLSEKlebsiella spp. non-BLSEKlebsiella spp. BLSEE. cloacae CAZ-SE. cloacae CAZ-R
0,030,060,060,120,120,25
0,060,120,120,5
0,251
Inactive sur P. aeruginosa et A. baumannii
Sader et al., AAC 2013
Ceftaroline/avibactam
www.clinical.trials.gov
Phase II(en cours)
Dans IUc
Ceftaroline/avibactam IV(600 mg/600 mg q8h ou q12h)
vs
Doripnme IV(500 mg q8h)
Imipnme/MK-7655
Livermore et al., JAC 2013
Puissant inhibiteur des enzymes A et C proche de lavibactam
Espce CMI imipnme (mg/L)
- MK-7655 + MK-7655
EnterobacteriaceaeKPCAmpC/BLSE + impermabilitOXA-48MBL
P. aeruginosawtIMP-RCase hyperproduiteMDR
2->642-164->644->64
0,25-216->642-328-64
0,12-10,25-10,5->644->64
0,12-0,51-4
0,5-42-16
Inactif sur MBL et activit limite sur A. baumannii
Imipnme/MK-7655
www.clinical.trials.gov
Phases II(en cours)
Dans IUc et IIAc
Imipnme (500 mg) IV
Imipnme (500 mg) + MK-7655 (125 mg) IV
Imipnme (500 mg) + MK-7655 (250 mg) IV
Plazomicine
Zhanel et al., ERAIT 2013
Nouvel aminoside driv de la sisomicine (anc. ACHN-490)
Rsiste aux enzymesclassiques
Plazomicine
Zhanel et al., ERAIT 2013
Bonne activit sur entrobactries (BLSE et KPC), MAIS aucuneactivit sur les souches productrices de mthylases (ex. Arm, Rmt)
Activit variable sur P. aeruginosa et A. baumannii
NB : Excellente activit sur SARM (CMI50 1 mg/L)
Plazomicine
Cass et al., AAC 2011
Phase II(en cours)
Dans IUc et PNA
Plazomicine IV(10 et 15 mg/kg q24h)
vs
Lvofloxacine IV(750 mg q24h)
Principales caractristiques :
- Bactricidie rapide
- Synergie avec -lactamines
- Faible absorption orale
- Administration parentrale
- Elimination rnale (forme inchange)
- Meilleure tolrance
Eravacycline
Grossman et al., AAC 2012
Ttracycline (anc. TP-434) de nouvelle gnration (fluorocyclines)rsistant aux principaux mcanismes de R classiques :
Large spectre daction (G+ et G- a. et ana.), y compris souchesproductrices de BLSE et carbapnmases (CMI50 = 0,25-0,5 mg/L)
Activit intressante sur A. baumannii et limite sur P. aeruginosa
Eravacycline
Cass et al., AAC 2011
Phase II(rsultats non disponibles)
Dans IIAcEravacycline IV
(1 et 1,5 mg/kg q12h)
vs
Ertapnme IV(1 g q24h)
Phase III(en cours)
Dans IIAc
Eravacycline IV(1 mg/kg q12h)
Biodisponibilit 28 %Phase I forme orale
(en cours)
Brilacidine
Boucher et al., CID 2013
Apparent aux peptides naturels de dfenseantmicrobienne
Agit par insertion dans les membranes cellulaires
Actif sur entrobactries MAIS pas sur P. aeruginosa niA. baumannii
Actuellement en phase II dans le traitement des IPTM(versus daptomycine)
Autres molcules
Boucher et al., CID 2013
1. GSK 052 (anc. AN3365) :- Compos bor, inhibant la leucyl-ARNt synthtase- Bonne activit sur entrobactries (BLSE, KPC)- 2 tudes de phase II (IUc, IIAc) interrompues
2. BAL300372 :- Sidrophore de la classe des monosulfactames- Proche des monobactames anti-BGN (CTX-M)
stable vis--vis des MBL- Association probable au mropnme en phase II
3. Carbavance :- Association biapnme (Japon) + RPX7009- Puissant inhibiteur des enzymes de classe A (KPC)- Inactif sur MBL
Conclusion
POINTS POSITIFS :- 7 nouvelles molcules (phase II ou III) en 4 ans- Plusieurs drogues actives sur entrobactries (BLSE, KPC) frquemment retrouves en clinique
- Association intressante aztronam/avibactam
POINTS NEGATIFS :- 6 molcules sur 7 avec un mode daction non
original - Pas dATB actif sur bactries productrices de
MBL et sur A. baumannii