Dr Roland LANDMAN Hôpital Bichat Claude Bernard Paris SMIT, IMEA
Présentation Tardive Définitions et Conséquences
Définitions et recommandations Comment s’y retrouver?
Nombreuses Définitions
Temps jusqu’au 1er ECS
Pays et année
<1 an Europe, 2006
<6 mois Angleterre, 2006France, 1998Italie, 2005
<3 mois Suède, 2005Angleterre, 2000France, 2004, 2007Italie, 2000Pologne, 2006
<8 mois Danemark, 2005Angleterre, 2001 Espagne, 2002
<1 mois Italie, 2003
SIDA concomittant Pologne, 2006Angleterre, 2006France, 2000
CD4 /mm3 Pays et année
CD4 <350 Angleterre, 2000
CD4 <200 GB 2000, 2005, 2006
France 2006, 2007
Italie, 2004Espagne, 2005
CD4 <50 GB 2004
Résumé des définitions utilisées dans les essais Données de la littérature jusqu’en 2007
Adler A et al., SIDA Care 2008, 1–10.
26.7%
20.0%
Base de definition:
15.0%
14.0%
16.0%
14.1%
8.9%
30.0%
31.0%34.0%
Nouveaus patients se présentant tardivement (%)
Suivi mis en place en septembre 2007
38.0%
Belarussie, Estonie, Moldavie, Portugal, Slovaquie, et Slovenie n’ont pas rapporter de prévalence
Belgique, Chypre, Finlande, Irlande, Létonie, Lithuanie, Luxembourg, Roumanie, Suède n’ont pas répondu au suivi
Adapted from Adler A et al., SIDA Care 2008, 21:284–93.
Impact de la definition
SIDACD4Les deux
100
Vu oar le médecin de soins 1aires
Hospitalisation
Pat
ien
ts (
%) 75.1%
Consultation suivi externe
38.3%
15.2%
Question du VIH abordée
Avait un test antérieur -
Pat
ien
ts (
%)
17.6%
37.1%
0
20
40
60
80
100
Non testé l’année précédent le diagnostic Patient ayant vu un MGAdapted from Burns FM et al. AIDS 2008; 22:115–122.
Des opportunités manquées par les médecins
Beaucoup de patients diagnostiqués tardivement sont déjà venu dans le système de soins les années précédentes mais n’ont pas été dépistés
Un suivi de 263 Africains nouvellement diagnostiqués VIH+ venus dans 15 centres de traitement de Londres
0
20
40
60
80
Pourquoi les médecins ne recherchent pas le VIH?
Analyse de publication de 17 études USPrénatal, service d’urgence, et autres situation de soins
Huit freins identifiés en 3 catégoriesUn processus de consentement lourdNécessité de counselling pre-test Déficit de connaissance/entrainement D’autres priorités concomitantesManque de tempsDéficit d’acceptation du patientRemboursement inadéquatLangue
Burke RC, et al. AIDS 2007; 21:1617–1624
>350 CD4 /mm3 <350 CD4 /mm3
VIH en Europe: un consensus sur la définition de la présentation tardive
1. HIV in Europe press release – released 2 November, 2009. Available at: http://hiveurope.eu Accessed on April 2010. 2. Johnson M et al., Antivir Ther 2010, 15(Suppl 1):3–8.3. Antonori A et al.,European late presenter consensus working group, HIV Medicine, 2010 (in press).
Présentation tardive: personnes se présentant pour soins avec CD4 <350/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD41,3
Présentation avec maladie à VIH avancée : personnes se présentant pour soins avec CD4 <200/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD42,3
Prise en charge tardive
29 % de patients pris en charge au stade Sida ou avec CD4 < 200/mm3 et 50 % avec CD4< 350/mm3
(InVS, FHDH ANRS CO4)
En 2008, nombre médian de CD4 lors de la prise en charge = 359/mm3 (IQR 197-535) (FHDH ANRS CO4)
Peu different de celui observé en 2006 : 340; IQR 182-515.
L’absence de diminution de l’écart entre le nombre de découvertes d’infections et le nombre de nouvelles contaminations suggère qu’il n’y a toujours pas de diminution du retard au diagnostic.
Epidémiologie des patients traités (Données 2008)
Taux médian de CD4 à la mise au traitement = 275/mm3 en 2008 versus 244/mm3 en 2006 (FHDH ANRS CO4) Stade Sida ou CD4 < 200/mm3 : 33 % des patients 200 < CD4 < 350/mm3 : 40% des patients 350 < CD4 < 500/mm3 : 17% des patients CD4> 500/mm3 : 10 % des patients
Taux médian (275/mm3 ) en augmentation mais toujours inferieur au taux recommandé de 350/mm3
Stabilité de la transmission de virus résistants aux antirétroviraux à environ 10 % (ANRS AC11)
(FHDH ANRS CO4)
Quand débuter un traitement antirétroviral ?
SITUATION RECOMMANDATIONS
Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm3
Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime qu’il n’est pas prêt (BII)
Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 ≥ 500/mm3
Données insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un traitement antirétroviral (C)
Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes (BII) :– charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL – baisse rapide et confirmée des CD4 – co-infection par le VHC ou par le VHB – âge > 50 ans – facteurs de risque cardio-vasculaires – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle
Rapport Yeni 2010
Age > 50 ans et présentation tardive
Comparaison au moment du diagnostic VIH des plus de 50 ans et des plus jeunes : Royaume uni (8255 pts > 50 ans en 2007, augmentation 3.5x depuis 2000
Homme: 74 vs 58% p < 0.001Homosexuel: 40% vs 34% p< 0.001Caucasien : 60% vs 38% p< 0.001Présentation tardive: 48% vs 33%Risque de décès dans l’année : X 2.4 Risque de décès présentation tardive versus non
présentation tardive > 50 ans: 14% vs 1% p< 0.001
Smith RD et al AIDS 2010 24
Présentation tardive : conséquences
DefinitionMortalitéMorbiditéConséquences sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
6
ART-CC : CD4 à l’initiation du traitement ARV et mortalité
Adapted from When To Start Consortium et al., The Lancet, 2009, 373:1352–1363.
Basé sur 24 444 patients de 15 études de cohorte
808 décès et 2366 évènements sur 81 071 patients/année de suivi
0.15
0.10
0.05
0.00
Pro
bab
ilit
é d
e d
écès
Années depuis début cART Années depuis début cART
0.40
0.30
0.20
0.10
0.000 2 3 5P
rob
abil
ité
de
SID
A o
u d
écès
110 3 522 44 66 11 44
0–50
51–150
151–250
251–350
351–450
451–550
CD4(/mm3)
Adapted from Marin B et al., SIDA 2009, 23:1743–53.
CASCADE cohorte collaborative (n = 9,858) HR cause-spécifiques de progression vers le décès ajusté associé à
une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4
Hazard Ratio ajusté (par une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4)Adjusté sur la dernière CVpl et l’âge, le sexe, le groupe a risque, le serostatut VHC et la première ligne cARTDerniers CD4: mediane des derniers CD4 /mm3: nadir CD4: mediane nadir CD4 /mm3 avant le début de cART
Hazard Ratio ajusté (par une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4)Adjusté sur la dernière CVpl et l’âge, le sexe, le groupe a risque, le serostatut VHC et la première ligne cARTDerniers CD4: mediane des derniers CD4 /mm3: nadir CD4: mediane nadir CD4 /mm3 avant le début de cART
0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 1.21.2
Toute cause de décès
Décès liée au SIDA
Infection non-SIDA
Déc_s de maladie hépatique
Décès de cancer non SIDA
Décès par MCV
Décès de cause violente
Abus de substance
Décès par maladie respiratoire
Autre cause médicale
Cause inconnue
Toute cause de décès
Décès liée au SIDA
Infection non-SIDA
Déc_s de maladie hépatique
Décès de cancer non SIDA
Décès par MCV
Décès de cause violente
Abus de substance
Décès par maladie respiratoire
Autre cause médicale
Cause inconnue
0.68 (95% CI 0.65–0.72)0.68 (95% CI 0.65–0.72)
0.36 (95% CI 0.31–0.42)0.36 (95% CI 0.31–0.42)
0.68 (95% CI 0.56–0.82)0.68 (95% CI 0.56–0.82)
0.67 (95% CI 0.54–0.82)0.67 (95% CI 0.54–0.82)
0.66 (95% CI 0.55–0.79)0.66 (95% CI 0.55–0.79)
0.86 (95% CI 0.73–1.02)0.86 (95% CI 0.73–1.02)
1.10 (95% CI 1.00–1.20)1.10 (95% CI 1.00–1.20)
0.77 (95% CI 0.64–0.94)0.77 (95% CI 0.64–0.94)
0.56 (95% CI 0.41–0.76)0.56 (95% CI 0.41–0.76)
0.69 (95% CI 0.58–0.83)0.69 (95% CI 0.58–0.83)
0.73 (95% CI 0.65–0.82)0.73 (95% CI 0.65–0.82)
CASCADE :Risque de Décès selon les causes en fonction des CD4
Collaboration de 12 études de cohorte prospective en Europe et aux USA qui inclue 62 760 patients infectés par le VIH naïfs de traitement suivi sur moyenne de 3.3 ans
La réduction de la mortalité était plus importante chez ceux qui avaient le pronostic le plus péjoratif au début du suivi
HIV-CAUSAL Collaboration: Impact des ARV sur la mortalité globale
Adapted from The HIV-CAUSAL Collaboration. SIDA 2010, 24:123–137.
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5
CD4 >500CD4 350-499CD4 200-349CD4 100-199CD4 <100
Pas cART cART
Années de suivi
Présentation tardiveconséquences
DéfinitionMortalitéMorbiditéConséquences sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
CD4 récent plus bas et non une CVpl plus élevée, chez des patients VIH+ est associée à une augmentation du risque de cancer anal, oral, pulmonaire, colorectal et de maladie de Hodgkin par rapport aux personnes VIH-
Hazard ratio*p<0.05 **p<0.001
Anal Hodgkins Oral Foie Poumon Peau Colorectal
VIH +
CD4 <200 /mm3 164.2** 55.0** 3.1** 0.9 2.1* 1.3 2.2*
CD4 201–499 /mm3 83.1** 11.0** 1.9* 0.6 1.0 1.9* 1.0
CD4 ≥500 /mm3 34.2** 11.6** 0.8 0.4 1.2 1.9* 0.9
P global <0.001 <0.001 0.030 0.47 0.083 0.71 0.050
CVpl≥10,000 copies/mL 109.5** 14.4** 2.1 0.4 1.2 2.0* 0.9
CVpl500–999 copies/mL 74.4** 11.2** 2.4* 0.2 1.2 2.2* 0.5
CVpl≤500 copies/mL 67.5** 17.3** 1.5 0.6 1.1 1.7* 1.2
P global 0.081 0.66 0.50 0.41 0.93 0.77 0.32
VIH - (reference) 1 1 1 1 1 1 1
CD4 et risque de cancer non SIDA
Hazard ratios adjusté sur l’âge, le sexe, le tabagisme, le surpoids/obésité, l’abus alcool/drogue, les hépatites B/C
Silverberg M et al., 17th CROI 2010, San Francisco, California, USA. Presentation 28.
Présentation tardiveconséquences
DéfinitionMortalitéMorbiditéImpact sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
ATHENA : Restauration immunitaire sur 7 ans
Une restauration à 800 CD4/mm3 est réalisable dans les 7 ans de HAART pour la
plupart des patients VIH+ débutant le traitement avec 350 CD4 et obtenant une
suppression virologique suffisante
Adapted from Gras L et al., JSIDA 2007, 45:183-192.
00 4848 9696 144144 192192 240240 288288 33633600
100100
200200
300300400400
500500
600600
700700
800800
900900
1,0001,000
Semaines après le début HAARTSemaines après le début HAART
CD
4 (/
mm
3)
CD
4 (/
mm
3)
>500
350–500
200–350
50–200
<50
>500
350–500
200–350
50–200
<50
% de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une CV< 500 cp/ml ou < 50 cp/ml ou ayant un taux de CD4 > 500/mm3
Epidémiologie des patients traités(Données 2008)
Rapport Yeni 2010
Présentation tardiveconséquences
DéfinitionMortalitéMorbiditéImpact sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
HOPS Cohort : Présentation tardive et infections opportunistes (IOs)
Avec l’apparition des cART et ll’utilisation en routine de l’antibioprophylaxie le taux d’Ios définissant le SIDA chez les patients VIH+ a été réduit drastiquement
Néanmoins, IOs restent une cause majeure d’hospitalisation et de décès des patients avec présentation tardive
Adapted from Buchacz K et al., SIDA 2010, 24:1549–1559.
Pendant 2003–2007 il n’y a pas eu de modification significative du taux annuel d’IOs
1/3 des IOs étaient diagnostiquées à CD4 ≤200 /mm3
AnnéesAnnées
Inci
den
ce
(per
100
0 p
a)In
cid
enc
e (p
er 1
000
pa)
Fréquence élevée des infection opportunistesFréquence élevée des infection opportunistes
CMVCMVPCPPCPMACMACCandidose œsophagienneCandidose œsophagienne
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 20002000 20012001 20022002 20032003 20042004 20052005 20062006 20072007
Présentation tardiveconséquences
DéfinitionMortalitéMorbiditéImpact sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
15
Consequences présentation tardive pendant la grossesse
15% (185) de 1256 HIV-femmes enceintes VIH+ se sont présentées tardivement, avec CD4 <200 /mm3
La présentation tardive est associée à une prématurité et un faible poids de naissance
La prévalence de présentation tardive augmente de 11.9% entre1985–93 à18.7% entre 2003–08 (p=0.024)
44/183 vs 145/1062
p < 0.001
46/167 vs 165/1022
p < 0.001
Adapted from Thorne CN et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC103.
24
27.5
13.716.1
0
5
10
20
25
30
Prématurité Faible poids de naissance
CD4 <200 /mm3
Contrôle
Fem
mes
(%
)
Présentation tardiveconséquences
DéfinitionMortalitéMorbiditéImpact sur la reconstitution immuneInfections opportunistesGrossessesAugmentation du risque de transmission
Effet de la connaissance du diagnostic sur le risque de transmission
Aux USA, on estime que les 25% de personnes VIH+ ignorant leur infection comptent pour 54-70% des nouvelles infections
Cette étude évalue la contribution relative pour les transmission des personnes informée vs personnes ignorant leur statut
Le taux de transmission des personnes igorant leur statut est 3,5 fois celui des personnes informées
L’épidémie VIH/SIDA peut être diminuée substantiellement pas l’augmentation du nombre de personnes informées de leur statut
Adapted from Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.
Un diagnostic d’infection par le VIH peut motiver certaines personnes à adopter des comportements qui réduise le
risque d’infection des personnes VIH-
Tau
x d
e T
ran
smis
sio
n (
%)
Connaissance du statut VIH+
Ignorance du statut VIH+
2.0
6.9
0
2
4
6
8
Risque de transmission et charge virale
Adapted from Quinn et al., N Engl J Med 2000, 342:921–29.
Taux moyen (+SE) de transmission hétérosexuelle du VIH-1 parmis 415 couples selon le sexe et le niveau d’ARN-VIH plasmatique du partenaire positif. A l’inclusion, 228 patenaires masculains et 187 partenaires féminines était VIH1 positifs. La limite de detection des teste était à 400 copies/ml. Pour les partenaires avec moins de 400 copies/ml, il y avait zero transmission
30
25
20
15
10
5
0
10,0
00–4
9,99
9
10,0
00–4
9,99
9
10,0
00–4
9,99
9
Ta
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< 40
040
0–34
9935
00–9
999
> 50
,000
< 40
0
< 40
0
400–
3499
3500
–999
9
> 50
,000
400–
3499
3500
–999
9
> 50
,000
Tous les sujets TransmissionHommes - femme
TransmissionFemmes-hommes
Taux de transmission du VIH chez des patients sous ART
Les études chez des couples hétérosexuels sérodifférents montraient l’absence de transmission pour les patients sous ART avec CVpl<400/ml, mais les données étaient compatible avec un transmission pour 79 patients-année
Adapted from Attia S et al., SIDA 2009, 23:1397–1404.
Nb d’études
Nb d’evts
Nb de patients année
Taux(95% CI)
2 0 291 0 (0–1.27)
1 0 52 0 (0–5.79)
5 5 1098 0.46 (0.19–1.09)
6 1 631 0.16 (0.02–1.13)
6 7 457 2.06 (0.57–7.47)
6 18 456 4.17 (0.84–20.65)
6 47 668 8.12 (2.78–23.77)
5 48 534 9.03 (3.87–21.09)
10 456 9998 5.64 (3.28–9.70)
Taux pour 100 patients année
ARN-VIH1copies/mL Avec ART
0 0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20
Toutes les études
≥50000
10000 – 49999
3500 – 9999
400 – 3499
<400
Toutes les études
≥400
<400
Sans ART
L’initiation tardive du traitement en Afrique Sub-Saharienne conduit à une mortalité initiale élevée
Source: Egger M, CROI 2007
5 millions sont sous ART mais 10 millions supplémentaires sont encore en attente…
VIH en Afrique du Sud
> 5 millions de personnes infectées par le VIH
Programme ARV le plus large au monde
Seuls ~40% des patients infectés nécessitant un traitement le reçoive
Peu de données sur les raisons de la non intégration dans le circuit de soin
WHO 2009; PEPFAR 2008; Lawn, SIDA, 2008
Combien débutent une ART?
Bassett, SIDA, 2010
*Screened 11/06-10/08, enrolled in study and have known HIV status
HIV Tested*
HIV+
CD4/results
Eligible for ART
Start ART
368
Failure to obtain CD4Failure to
start ARTwhen eligible
154
605
2,775
1,467
VIH testés*
VIH+
Résultats CD4
Eligible pour ART
Début ART Echec d’obtention des CD4
Echec d’initiation de ART quand éligible
Taux élevé de mortalité pre-ART
La plupart des patients sont morts avant ART ou avec une situation ART inconnue
05
1015202530
<50 50-99 100-149 150-199 >200 P<0.001
Strate de CD4 (/mm3)
Global
Pre-ART
% d
écè
s d
an
s co
ho
rte
V
IH+
ave
c C
D4
Bassett, SIDA, 2010
Conclusions
Définition présentation tardive: CD4< 350/mm3 CD4 consensus européen
Indication des ARV si CD4< 500/mm3 faut-il modifier cette définition?
L’écart entre le Nord et le Sud va croissant
Augmentation du risque global de SIDA et de décès1,23
Augmentation du risque de prématurité et faible poids de naissance4
Impact économique majeur 5
Augmente le risque de transmission du HIV6
1. Sterne JA et al., Lancet 2009, 373:1352–1363. 2. Martinez-Rebollar M et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract CDB002. 3. ART Cohort Collaboration. Lancet 2008, 372:293–99. 4. Thorne et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC103. 5. Fimpel J et al., Eur J Health Econ 2009. Epub ahead of print. 6. Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.