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M/S : médecine sciences

Rôle de l’immunité dans l’athérosclérose et dans lessyndromes coronariens aigus

Giuseppina Caligiuri

Volume 20, numéro 2, février 2004

URI : id.erudit.org/iderudit/007677arDOI : 10.7202/007677ar

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Éditeur(s)

SRMS: Société de la revue médecine/sciences et Éditions EDK

ISSN 0767-0974 (imprimé)

1958-5381 (numérique)

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Citer cet article

Caligiuri, G. (2004). Rôle de l’immunité dans l’athéroscléroseet dans les syndromes coronariens aigus. M/S : médecinesciences, 20(2), 175–181. doi:10.7202/007677ar

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Tous droits réservés © M/S : médecine sciences, 2004

MEDECINE/SCIENCES 2004 ; 20 : 175-81

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Rôle de l’immunitédansl’athéroscléroseet dans lessyndromescoronariens aigusGiuseppina Caligiuri

réparation de la paroivasculaire. Or, pour desraisons non encorecomplètement élucidées, l’issue de ce processus immuno-inflammatoire n’est pas optimale, et les différentscomposants de la réponse immune peuvent en fait partici-per à la pathogénie de l’athérosclérose tout au long de sonévolution [5].

Origine de l’hypothèse inflammatoirede l’athérosclérose

La présence de cellules inflammatoires dans les plaquesd’athérome est connue depuis le XIXe siècle [6]. Mais cen’est qu’au début des années 1990 que les chercheurs ontmanifesté un intérêt majeur pour le rôle de l’inflammationdans la pathogénie de l’athérosclérose. En 1985, C.J.Schwartz émet l’hypothèse selon laquelle l’athéroscléroseest une maladie inflammatoire de la paroi artérielle impli-quant la participation active des monocytes-macro-phages [7]. La même année, K. Kohchi montre que les

Les maladies cardiovasculaires représentent l’une desprincipales causes de mortalité dans le monde [1]. Lacause sous-jacente de cette mortalité élevée est le pro-cessus athéroscléreux qui est responsable du rétrécisse-ment progressif de la lumière des vaisseaux (sténose) etentraîne l’ischémie des organes distaux. Les premièresétapes de l’athérogenèse ont lieu très précocement, dès lavie fœtale [2]. Dans les régions sujettes aux lésions, enrelation avec des facteurs hémodynamiques locaux, laperméabilité endothéliale augmentée conduit à une infil-tration de macromolécules, comme les lipoprotéines, dansl’intima. Dans le même temps, les cellules musculaireslisses, soumises aux mêmes facteurs hémodynamiqueslocaux, produisent des protéoglycanes capables de se lieraux lipides, et de faciliter ainsi leur oxydation [3]. L’endo-thélium, sollicité par les lipoprotéines oxydées, exprimedes chimiokines et des molécules d’adhérence, ce qui per-met l’infiltration locale des monocytes et des lymphocytesT [4]. S’amorce alors un processus immuno-inflammatoirelocal qui, théoriquement, devrait prendre en charge ladestruction et le «nettoyage», mais aussi organiser la

Inserm EMI 00-16,Faculté de médecineNecker-Enfants Malades,156, rue de Vaugirard,75015 Paris, France et Servicede cardiologie, Hôpital EuropéenGeorges Pompidou,20, rue Leblanc,75015 Paris, France.caligiuri@necker.fr

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> La formation et le développement des plaquesd’athérome résultent d’une interaction dynamiqueentre la paroi des vaisseaux et le sang circulant.L’étape cruciale de la constitution des plaquessemble être la présence de lipoprotéines oxydéesdans l’espace sous-endothélial, qui entraînel’expression locale de facteurs responsables del’infiltration de la paroi par des monocytes et deslymphocytes T. L’athérosclérose est ainsi une mala-die immuno-inflammatoire, différents composantsdu système immunitaire assumant un rôle protec-teur ou délétère dans le devenir de la maladie. D’oùl’idée de développer, à partir de la modulation de laréponse immunitaire, de nouvelles thérapeutiquespréventives et curatives pour lutter contre lesmaladies cardiovasculaires, première cause dedécès dans les pays industrialisés. <

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artères coronaires responsables d’angor instable sont par-ticulièrement infiltrées par des cellules inflammatoires,qui sont surtout regroupées dans la couche adventitielleautour des terminaisons nerveuses et peuvent donc parti-ciper à la composante dynamique (spasme) de l’instabi-lité clinique [8].

Inflammation et formation des plaquesd’athérome: faits et hypothèses

La phase la plus précoce de formation de la plaque estmarquée par l’infiltration de leucocytes dans la paroi artérielle. L’extra-vasation des lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur oxydation dansl’espace sous-endothélial pourraient constituer l’étape cruciale dans laformation de la plaque [2]. Les LDL oxydées (oxLDL) induisent l’expres-sion de molécules d’adhérence [9] et dechimiokines [10], ouvrant ainsi aux leu-cocytes l’accès à la paroi vasculaire(Figure 1). Les macrophages internalisentles oxLDL par un mécanisme non soumis àrégulation: en conséquence, la quantitéd’oxLDL accumulée à l’intérieur desmacrophages dépasse la capacité de cesderniers à les dégrader. Ces macrophagesse transforment alors en cellules spu-meuses, qui demeurent dans l’intimaet constituent les premières lésionsd’athérome.La composante cellulaire des plaquescomprend également un grand nombre delymphocytes, probablement alertés pardes cytokines et des chimiokines pro-duites par les macrophages et par les cel-lules endothéliales et musculaires lissesactivées. Ces lymphocytes expriment desmarqueurs d’activation et reconnaissentdes épitopes contenus dans les oxLDL[11]. Les peptides antigéniques dérivésdes oxLDL peuvent être présentés aux lym-phocytes T par les macrophages locaux[12]. Ainsi, dès les stades précoces del’athérogenèse, les lésions contiennenttous les composants d’une réponse immu-nitaire spécifique locale. Une réponseimmunitaire spécifique aux oxLDL est éga-lement détectable dans la rate de sourishypercholestérolémiques âgées, mais paschez des souris jeunes [13]. Il est parconséquent possible que, avec la progres-sion de la maladie, la réponse initialeimmunitaire locale s’étende aux organeslymphoïdes secondaires.

Inflammation et athérosclérose coronaire

La principale manifestation clinique des lésions coronairesd’athérosclérose provient soit d’une occlusion lente etprogressive de la lumière, due à une augmentation detaille de la plaque (angor stable), soit à une sténoseaiguë, due à la formation soudaine d’un thrombus associéou non à une vasoconstriction (syndromes coronairesaigus: angor instable ou infarctus du myocarde). L’angorstable est associé à un état inflammatoire de faible inten-sité, et chronique, localement (dans les plaques) commeen périphérie (sang circulant).Le développement des syndromes coronaires aigus reposesur la transformation des plaques stables «quiescentes»en plaques instables, accompagnées de la formation d’un

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Figure 1. L’hypothèse inflammatoire de l’athérogenèse. Dans l’hypothèse la plus accréditéeaujourd’hui, l’extravasation des lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur oxydation dansl’espace sous-endothélial représente la première étape de l’athérogenèse. Les LDL oxydées(oxLDL) induisent l’expression de molécules d’adhérence et de récepteurs de chimiokines à lasurface des cellules endothéliales (CE), ouvrant ainsi aux monocytes (MO) l’accès à la paroivasculaire. Une fois entrés, les monocytes-macrophages internalisent les oxLDL, les accumulentà l’intérieur et se transforment ainsi en cellules spumeuses. Des lymphocytes T (LT) sont égale-ment recrutés, probablement alertés par les cytokines sécrétées par les macrophages (MP) etpar des molécules d’adhérence et des chimiokines exprimées par les cellules endothéliales etmusculaires lisses (CML) activées. Ces lymphocytes sécrètent des cytokines et expriment desmarqueurs d’activation, qui signent vraisemblablement une stimulation antigénique locale,pouvant entraîner des effets importants sur le devenir de plaques précoces, ainsi que sur la bio-logie de la paroi artérielle et la pathogénie des complications des plaques (d’après [5]).

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thrombus et responsables d’une ischémie soudaine(lésions coupables). L’étude des lésions coupables révèlesouvent une érosion ou une rupture de la plaque [14, 15].Les matériaux procoagulants présents dans la matriceextracellulaire de la chape fibreuse, dans le cœur lipidiqueou exprimés par les macrophages infiltrés dans les plaquesseraient alors exposés à la circulation et pourraientdéclencher une activation du système de la coagulationconduisant à l’occlusion aiguë par un thrombus. Étantdonné qu’une inflammation aiguë et de forte intensité, àla fois dans les plaques et dans le sang, s’accompagne dephases d’instabilité clinique, il est possible que les com-posants de la réponse immuno-inflammatoire jouent unrôle important dans la précipitation des syndromes coro-nariens aigus.En 1974, déjà, G.D. Friedman avait montré que le nombrede leucocytes circulants était un facteur de risque indé-pendant d’infarctus du myocarde [16]. À partir de 1982,de nombreuses études cliniques ont démontré la présencede marqueurs d’inflammation systémique, dont la pro-téine C réactive (CRP, C-reactive protein) [17], dans lesang des patients souffrant d’angor instable ou d’infarc-tus du myocarde. Il est possible que ces marqueurs jouentégalement un rôle direct dans la pathogénie de syndromescoronariens aigus (Tableau I). Dans la mesure où les lymphocytes T infiltrés dans lesplaques instables [18], de même que les lymphocytes Tcirculants [19], sont activés de façon transitoire (limitéeaux phases d’instabilité clinique), nous avons formulél’hypothèse selon laquelle l’inflammation faisait partie,

dans l’angor instable, d’une réaction du système immuni-taire. En réalité, l’angor instable qui répond au traitementest associé à une réponse immunitaire retardée, passa-gère et non inflammatoire (concentrations basses de CRP)[20], tandis que, à l’opposé, la persistance de l’instabilitéclinique, malgré le traitement vasodilatateur et anti-thrombotique, est caractérisée par une activation précocedes lymphocytes T accompagnée d’une élévation desconcentrations de CRP [19, 21]. Cela renforce l’hypothèseselon laquelle une réponse immunitaire de type inflamma-toire pourrait nuire à l’évolution des syndromes corona-riens aigus.L’activation du système immunitaire peu de temps aprèsla survenue des symptômes dans l’angor instable suggèreque l’instabilité pourrait être déclenchée par des stimulusantigéniques (Figure 2). Une réponse T spécifique pour unantigène est caractérisée par l’expansion de lymphocytesportant un récepteur spécifique (TCR, T-cell receptor)reconnaissant l’antigène en question. L’analyse du réper-toire du TCR renseigne donc sur l’origine monoclonale deslymphocytes. Dans l’angor instable, les cellules T activéesont un répertoire TCR restreint, contrairement auxpatients atteints d’angor stable qui présentent un réper-toire polyclonal normal [22], suggérant que la réponse Test spécifique pour un nombre limité d’antigènes seulement dans les casd’instabilité clinique, alors que la simple présence d’athérome coronaire(angor stable) n’entraîne pas de réponse spécifique dépendante de l’an-tigène.Les antigènes candidats dans l’angor instable pourraient être localisésdans les plaques compliquées. À partir des endoathérectomies corona-

riennes, nous avons recherché la présencede cibles antigéniques candidates parmiles protéines des lésions coupables. Laprolifération lymphocytaire en réponseaux extraits protéiques des lésions a ten-dance à être plus élevée chez les patientsatteints d’angor instable que chez lespatients stables [22]. Ce résultat estcompatible avec la notion selon laquellela plaque instable peut représenter unecible de la réponse immunitaire spéci-fique. Les oxLDL présentes dans lesplaques d’athérosclérose [23] peuventreprésenter une cible importante pourplusieurs raisons : elles sont reconnuespar les lymphocytes T infiltrant lesplaques [11], des concentrations élevéesd’immunoglobulines circulantes spéci-fiques des oxLDL sont une caractéristiquedes patients présentant une athérosclé-rose sévère [24] et, enfin, les lympho-cytes T circulants de patients souffrant

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Tableau I. Rôle possible de marqueur d’inflammation dans l’athérosclérose coronarienne.CRP: protéine C réactive; SAA: serum amyloid A protein ; CE: cellules endothéliales; CML: cel-lules musculaires lisses; MO: monocytes; LDL: lipoprotéines de basse densité; IL: interleukine;IFN: interféron.

Marqueur Source Rôle possible

CRP et SAA Foie Opsonisation

Protéines de la phase aiguë Foie Inflammation

Fibrinogène CE, CML, MO Coagulation

IL-6 CE, CML, MO Inflammation

IL-1 CE, CML Inflammation

Molécules d’adhérence CE Infiltration leucocytaire

Myéloperoxydase Neutrophiles Oxydation des LDL

Métalloprotéinase MO, CML Rupture de plaque

IFN-γ, IL-2 Lymphocytes T activés Rupture de plaque

IL-18 Cellules de Kupffer, MO Rupture de plaque

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d’angor instable réfractaire prolifèrent in vitro enréponse aux oxLDL [22]. Étant donné que les oxLDL peu-vent être exposées dans les lésions coupables durant leprocessus d’instabilité, il est possible qu’une réponseimmunitaire inflammatoire dirigée à leur encontre puisseprévenir la réparation tissulaire et aggraver ainsi lesdommages dans les lésions coupables. En effet, les oxLDLprésentes dans les plaques [23] peuvent induire la pro-

duction d’interleukine 12 (IL-12) par les macrophages, et donc déclen-cher une réponse immunitaire Th1 [25] qui est supposéenuisible dans l’athérosclérose (voir ci-dessous).

Rôle des différents composantsde la réponse immuno-inflammatoire

Polynucléaires neutrophilesLes polynucléaires neutrophiles figurent parmi les premièrescellules impliquées dans les réponses inflammatoires auxsites de lésions tissulaires, et il est vraisemblable qu’ilsprennent également part au processus athéroscléreux, sur-tout pendant les phases d’instabilité clinique oùl’inflammation devient détectable dans le sang circulant. Enfait, la corrélation statistique entre le nombre de leucocytescirculants et le risque d’infarctus du myocarde [16] est sur-tout due aux neutrophiles. Il a été montré que les neutro-philes s’accumulent dans les plaques compliquées (c’est-à-dire dans les lésions où la surface interne du vaisseau estendommagée) des patients présentant des syndromes coro-nariens aigus [26]. Il faut signaler que, chez ces patients,les neutrophiles circulants sont également activés [27], etque leur activation est renforcée lors de leur passage àtravers les artères athéroscléreuses non coupables [28].

MacrophagesMis à part leur rôle de cellules spumeuses et présenta-trices d’antigènes, les macrophages peuvent contribuerdirectement à la progression des lésions, parl’intermédiaire de l’oxydation des lipoprotéines, d’unepart, et de la production de facteurs de croissance, agis-sant sur la prolifération des cellules musculaires lisses,et de métalloprotéases, capables de dégrader la matriceextracellulaire, d’autre part [5]. Ces effets sont suppo-sés être néfastes: la dégradation du collagène pourraitêtre à la base de la vulnérabilité des plaques en facili-tant leur rupture. Il faut néanmoins prendre en compte lefait que la dégradation de la matrice extracellulaire estune étape précoce et fondamentale dans le processus deréparation tissulaire. Si l’on considère que les macro-phages peuvent faciliter la prolifération des cellulesmusculaires lisses, il est donc également plausible queles macrophages jouent un rôle bénéfique dans la répa-ration et la stabilisation des plaques compliquées.

Lymphocytes TLes lymphocytes T peuvent aussi jouer un rôle à la foisprotecteur et nuisible: les cellules pro-inflammatoires(Th1) contribuent à la pathogénie des maladies auto-immunes spécifiques d’organe, alors que les cellules anti-inflammatoires (Th2) les préviennent [29]. Dans l’athé-rome, les macrophages produisent et libèrent de l’IL-12,un puissant promoteur de la voie de différenciation Th1,et les cellules endothéliales des plaques expriment la P-

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Figure 2. L’hypothèse inflammatoire dans les syndromes coronariens aigus. Uneréponse immuno-inflammatoire aiguë et transitoire est détectable dans le sangcirculant des patients présentant des syndromes coronariens aigus. L’activationdes lymphocytes T et B (production d’anticorps, Ac) suggère que l’instabilitépourrait avoir été déclenchée par des stimulus antigéniques (comme l’indique laprésence de pics monoclonaux dans l’analyse de l’ARNm codant pour le récepteurde l’antigène des lymphocytes T activés, par la technique de l’immunoscope), etque la réponse immuno-inflammatoire associée pourrait participer directement àla pathogénie de l’instabilité. Cette réponse immuno-inflammatoire devientdétectable peu de temps après la survenue des symptômes dans l’angor instable.En fait, certains antigènes cibles contenus dans les plaques ne deviendraientaccessibles aux lymphocytes circulants que lors d’une complication telle que larupture de la chape fibreuse. Cela pourrait indiquer que la réponse immuno-inflammatoire observée dans les phases d’instabilité de l’athérosclérose coro-naire pourrait être une conséquence, plutôt qu’une cause, de l’instabilité cli-nique. Dans ce cas, il reste plausible que la réponse immuno-inflammatoire joueun rôle important dans l’issue de l’instabilité clinique.

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et la E-sélectine qui recrutent préférentiellement les lym-phocytes Th1 [30]. Chez les sujets atteints d’angorinstable, les lymphocytes T activés produisent surtout del’IFN-γ [31], une cytokine de la voie Th1. La libérationd’IFN-γ par les cellules Th1 peut avoir des effets com-plexes sur l’évolution de l’athérosclérose. Tout d’abord,l’IFN-γ inhibe la synthèse du collagène et peut ainsicontribuer à diminuer la résistance de la chape fibreuse etfavoriser une rupture de la plaque. Par ailleurs, il sup-prime la production de métalloprotéases induite par leTNF-α et l’IL-1β [32], cette action pouvant prévenir ladégradation de la matrice extracellulaire. La réponse descellules T peut aussi déclencher la thrombose sur plaque,en favorisant l’expression de facteurs tissulaires par lesmacrophages et en inhibant la fonction anticoagulantede l’endothélium. Les souris athéroscléreuses déficientesen IL-10 (une cytokine de la voie Th2) montrent une exa-gération de la réponse Th1; les lésions avancées de cessouris sont enrichies en métalloprotéases et en facteursprocoagulants [33]. À l’opposé, la réduction de l’IFN-γ (etdonc de la réponse Th1) par approche pharmacologiqueentraîne une réponse davantage de type Th2, qui est asso-ciée à une réduction de la taille des lésions avancées [34].

AnticorpsOutre la réponse immunitaire cellulaire, l’athéroscléroseest également associée à une activation globale de l’im-munité à médiation humorale [35]. Parmi les nombreuxanticorps spécifiques décrits dans la littérature, une éléva-tion du titre d’anticorps dirigés contre les oxLDL est carac-téristique des patients athéroscléreux [24]. Ces anticorpspeuvent former des complexes avec les oxLDL circulantes etactiver la cascade du complément, contribuant ainsi auxdommages infligés au vaisseau. Néanmoins, ces complexespeuvent également favoriser l’élimination des oxLDL par lesmonocytes circulants et par les macrophages présents dansles plaques d’athérome ou en périphérie (notamment dansla rate). Que des titres réduits d’anticorps anti-oxLDLaprès splénectomie soient associés à une augmentationmarquée de la taille de la lésion des souris déficientes enapolipoprotéine E [36] renforce cette hypothèse. De plus,l’immunisation des souris athéroscléreuses avec des oxLDLaugmente le titre d’anticorps spécifiques et conduit à uneréduction de la taille des lésions chez la souris [37, 38].

Lymphocytes BDans les modèles expérimentaux de maladie immunitairede type cellulaire, une réponse humorale dirigée contre lesauto-antigènes confère une protection: il a été démontréque les complexes anticorps-antigène dirigent les auto-antigènes vers les cellules B, ce mode de présentationentraînant une réponse cellulaire de type Th2, protectrice

[39]. Quand les réponses immunitaires Th1 n’arrivent pas àcontrôler la maladie, la maturation des lymphocytes Bapporte un changement dans le phénotype de la réponseimmunitaire, afin de limiter les dommages inflammatoires,et améliore l’issue du processus immunitaire [40]. Dansnotre expérience, les cellules B de souris athéroscléreusesâgées assurent une protection quand elles sont transféréesà des souris jeunes, mais susceptibles de développer lamaladie (hypercholestérolémiques) [36]. Au contraire, lescellules B de jeunes souris qui n’ont pas encore développéla maladie ne confèrent pas de protection. Les cellules B nesont donc pas capables de prévenir le déclenchement de lamaladie, laquelle est dominée par une réponse immunitaireTh1. Cependant, en parallèle de la progression de la mala-die, les souris athéroscléreuses développent une matura-tion des lymphocytes B qui contribue probablement àréduire la progression des lésions chez les souris âgées.

Conclusions

L’inflammation et la réponse immune participent à lapathogénie de l’athérosclérose dès les stades les plus pré-coces et peuvent influencer la survenue et l’issue de syn-dromes coronaires aigus. Les différents composants etphénotypes de la réponse immuno-inflammatoire peuventjouer un rôle à la fois protecteur et délétère. La variationindividuelle dans la réactivité immunitaire, mais aussi dif-férents facteurs environnementaux, peuvent rendrecompte de la capacité de certains individus de produireune réponse immunitaire protectrice et efficace quandd’autres ont une réponse immunitaire délétère. La suppres-sion sélective des composants délétères et un renforce-ment des composants protecteurs du processus inflamma-toire lié à l’athérosclérose pourraient fournir de nouveauxoutils thérapeutiques pour prévenir et traiter la cause laplus importante de décès dans le monde. ◊

SUMMARYRole of the immune response in atherosclerosis and acute coronary syndromesCardiovascular diseases represent one of the most impor-tant causes of death in the world. The underlying pathoge-netic process is atherosclerosis which leads to the progres-sive reduction of the arterial lumen and therefore to theischemia of the perfused organs. Atherogenesis results fromthe interaction between the biology of the arterial wall andthe various stress stimuli present in the circulating blood.The first steps of atherogenesis occur very early, alreadyduring the fetal life. Those arterial segments that are sub-jected to the initiating causes (including hemodynamicstress) show altered endothelial permeability and allow the

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infiltration of macromolecules, like lipoproteins, in thesubintimal space. At the same time, the smooth musclecells that are subjected to the same local factors produceproteoglycans able to bind lipoproteins and to promotetheir oxidation. Oxidized lipoproteins induce the expressionof chemokines and adhesion molecules on the luminal sur-face of the endothelium, which then allow the local recruit-ment of monocytes-macrophages and T lymphocytes. This is

a local inflammatory process that, in theory, should contri-bute to reestablish the homeostasis of the vascular wall bypromoting the elimination of injured tissue and its repair.Unfortunately, for unknown reasons, the immuno-inflam-matory reaction persists and autoamplifies, the variouscomponents of the immune response finally contributing tothe pathogenesis of atherosclerosis as well as of atheros-clerotic complications. ◊

• L’ANGOR (OU ANGINE DE POITRINE) est un symptôme caractérisé par la perception d’unedouleur rétrosternale, se manifestant lorsque la réserve coronarienne n’est pas à la hau-teur de la demande en oxygène du cœur. Cela peut se produire soit en présence d’une sté-nose importante d’une artère coronaire à l’occasion d’un effort (augmentation de lademande), soit au repos, à l’improviste, lorsqu’un thrombus et/ou un spasme obstruentsoudainement une artère coronaire.

• L’ANGOR STABLE est un angor présent depuis au moins un mois sans aggravation majeurerécente, provoquant une gêne thoracique à l’effort. Sont exclus les angors sans atteinteathéromateuse des artères coronaires (angor microvasculaire, sténose ou fuite aortique,cardiomyopathie hypertrophique, etc.) et les angors dits secondaires par carence d’apporten oxygène (hypoxémie et anémie).

• L’ANGOR INSTABLE est défini par une instabilité clinique, qu’elle corresponde à un angorde novo (crises fréquentes, depuis moins d’un mois), à l’aggravation d’un angor jusque-làstable (crises plus fréquentes, ou moins sensibles à la trinitrine sublinguale, ou survenantau repos), ou à un angor de repos durant plus de 20 minutes avec modifications électriquesévocatrices d’ischémie. Ce type d’angor correspond à la formation d’un thrombus souventaccompagné par un spasme de l’artère. Si ces composantes dynamiques de l’ischémiedeviennent obstructives et persistantes, elles peuvent être responsables de la survenued’un infarctus du myocarde.

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