Les fièvres pér iodiques héréditaires … une vieille " histoire" qui mène à un nouveau concept

… les syndromes auto­inflammatoires

Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto­immunes systémiques"

Les syndromes auto­inflammatoires héréditaires : une vieille histoire !

FMF Siegal et al. 1945

Fièvre hibernienne Williamson et al. 1982

Ur ticaire familiale au froid

Kyle et al. 1940 Hématopoïèse cyclique Hahenman et al. 1958

Pseudo­FMF Van der Meer et al. 1984

Muckle­Wells Muckle et Wells 1962

Hyper IgD Pr ieur et al. 1983

CINCA/NOMID Pr ieur et al. 1981

PAPA Lindor et al. 1997

Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748­57.

McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33­44. Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479­86.

Les syndromes auto­inflammatoires héréditaires : un nouveau concept !

Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l' immunité innée ­Protéines adaptatr ices de l' inflammasome ­Récepteurs (PRR) ­Enzymes

Dérégulation d'un mécanisme de l' inflammation

Manifestations clinico­biologiques spécifiques

TNF IL­1

La caractér isation génétique

FMF

MEFV

Pyrin

MAPS

MVK

Mévalonate kinase

TRAPS

TNFR1

Récepteur du TNF de type 1

CAPS

CIAS1

Cryopyrin

CAPS : cryopyr in­associated per iodic syndrome (CINCA/NOMID, Muckle­Wells, UFF …) MAPS : MVK associated per iodic syndrome TRAPS : TNF receptor associated per iodic syndrome PAPA : pyogenic ar thr itis, pyoderma, gangrenosum, severe cystic acne

La caractér isation génétique

Neutropénie cyclique

ELA2

Elastase 2

PAPA

CO2 BP1

Prot. PSTP du cytosquelette

CRMO

LPNI2

Lipine 2

DIRA

IL­1RN

IL­1Ra

PAPA : pyogenic ar thr itis, pyoderma, gangrenosum, severe cystic acne CRMO : chronic recur rent multifocal osteomyelitis DIRA : deficiency of IL­1 receptor antagonist

Le DIRA (deficiency of inter leukin­1 receptor antagonist) : un déficit en IL­1­RA

Un nouveau syndrome auto­inflammatoire autosomique récessif de IL­1RNA (gène) de l'IL­1 receptor antagonist

Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23.

Le DIRA (deficiency of inter leukin­1 receptor antagonist) : un déficit en IL­1­RA

Efficacité de l'Anakinra

Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23.

Le développement de la connaissance des anomalies génomiques

Le gène MEFV : un peu d'ethnogénomique !! • La recherche de l'ancêtre fondateur • L'analyse des " avantages" liés à ces mutations Infevers : an evolving mutation database Touitou et al. Hum Mut 2004; 24 : 194­8.

Les syndromes auto­inflammatoires à une per turbation pro­inflammatoire de l' immunité innée 1) une anomalie d'un composé de l' inflammasome 2) une anomalie d'un récepteur de l' immunité innée (PRR) 3) une anomalie enzymatique de la cascade inflammatoire

Cryopyr ine (NALP3), NALP2, NALP1

PYD

PYD

Cytoplasm

Nucleus

Inflammasome

LPS 1 st signal 2 nd signal

ATP

K + P2X 7 R

Pro‐IL1β

IL1β

Pro‐IL1β

IL1β IL1β

IL1β

PYRIN

PSTPIP1

CC B30.2 B

Caspase1

ASC

CIAS‐1/NALP3

C

NF‐κB

TLR‐4

Secretory lysosomes

CC SH3

B PYD

FCH

CARD CARD

CARD

A

Lachmann HJ, N Engl J Med 2009;360:23:2416­25

NACTH

Schéma de l’inflammosome formé par le récepteur NALP3 dans les monocytes: Ce récepteur de l’immunité innée couplé à un adaptateur ASC permet le recrutement de la caspase 1 au récepteur et la production de pro­IL1β puis IL1β

Les syndromes auto­inflammatoires

Comment faire le diagnostic ? • Durée et pér iodicité de la cr ise • Des signes cliniques évocateurs

→ Manifestation ar ticulaire du CINCA → Plaques érysipéloïdes de la FMF → Œdème pér i­orbitaire du TRAPS

Les syndromes auto­inflammatoires héréditaires : un nouveau concept !

Les syndromes auto­inflammatoires

Comment faire le diagnostic ?

Se méfier des signes biologiques non spécifiques à signification de l'hyperIgD ?

1) Dosage de la mévalonatur ie pendant les cr ises 2) Dosage de l'activité enzymatique (MVK)

Les syndromes auto­inflammatoires

Comment faire le diagnostic ?

Ne pas faire de test génétique sans or ientation clinique à signification de l'hétérozygotie des anomalies des gènes MEFV et TNFRSF1A (mutation R92Q) ?

Patient avec fièvre périodique

Score diagnostique

Risque élevé (>1,32) Risque faible (<1,32)

Tests génétiques

Durée de l’épisode

<2jours 3­6jours ≥ 7 jours

MEFV Vomissements

Splénomégalie MVK

TNFRSF1A

Suivi (6­12 mois)

Persistance (nouveaux symptômes)

Tests génétiques

Disparition Amélioration

Suivi 6­12 mois

Non Oui

Non

Ethnie, critères FMF+

Oui

Négatifs

Non Positifs

Gattorno et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 1823­32. Federici et al. Arthritis Rheum 2008 (suppl 1);58: S246.

Oui

Les syndromes auto­inflammatoires héréditaires : les questions en suspens

Comment s'explique la variabilité phénotypique ?

• Myosite, myocardite, vascular ite … et sacro­iliite du TRAPS Trost et al. J Rheumatol 2005; 32 : 175­7. Lamprecht et al. Ann Rheum Dis 2004; 63 : 1518­20.

V377I/0 Activité enzymatique

non dosée

V377I/V377I Activité enzymatique diminuée < 0,3 µkat/kg

Patiente malade (polyarthralgies

et NORB)

Asymptomatique Asymptomatique

V377I/V377I Activité enzymatique diminuée < 0,3 µkat/kg

V377I/0 Activité enzymatique

non dosée

V377I/0 Activité enzymatique

non dosée

Les syndromes auto­inflammatoires héréditaires

Toutes les mutations n'ont pas le même poids !

• Mutations M694V prédisposant à l'amylose dans la FMF (forme sévère et précoce) Aganna et al. Gene Immu 2004; 5 : 289­93. Aldea et al. Am J Med Genet 2004; 124 : 67­70.

Les syndromes anti­inflammatoires héréditaires

1) Génétiques Dans la FMF, des mutations du gène SAA (chaîne α) augmente le r isque d'amylose Aganna et al. Genes Immun 2004; 5 : 298­9.

2) Immunitaires

Keller et al. J Immunol 2005; 175 : 7678­86.

3) Environnementaux Rôle du signal " danger"

LTCD4 cutané

non Th1/2

IL­8 Gm­CSF Attire PNN

Maladie de Behçet Psor iasis pustuleux

Défaut intr insèque de l' immunité innée DLG5

MDR1

NOD1 NOD2 OCT 1/2 ATG 16L1 IRGM TLR4 NCF4 CEACAM6 PTGER1

TNFSF15

IL23R

Anomalie épithéliale = rupture de la

bar r ière

Prolifération et défaut d'élimination des bactér ies digestives

Réponse inflammatoire intestinale

AINS •Inhibe chimiotactisme des PNN •Lésions épithéliales

Tabac •Baisse ions superoxydes

Prolifération bactér ies " adhérentes"

Génétique et environnement de la maladie de Crohn

Des affections auto­inflammatoires héréditaires aux syndromes auto­inflammatoires

Entités spécifiques

(FMF, HIgD, TRAPS, CINCA, Blau …)

Sous­groupes nosologiques d'une affection inflammatoire (Crohn …)

Formes cliniques

d'une affection dysimmunitaire (Behçet …)

Monogénique Polygénique

Facettes cliniques d'une

affection auto­

immune (lupus …)

La goutte : une maladie auto­inflammatoire ?

Pas d'effet du zymosan, aluminium et autres cr istaux !

NALP3 (cryopyr ine) ASC Caspase 1

Mor t cellulaire

Urate de sodium (cr istaux)

Pyrophosphatide du Ca++ (cr istaux)

PAMPs Pro­IL­1 Pro­IL­18

IL­1β IL­18 THP1 ou

monocytes humains

IL­1β IL­18

Les syndromes neutrophiliques : des syndromes auto­inflammatoires

Le PAPA : Pyogenic Ar thr itis, Pyoderma gangrenosum, severe cystic Acne

Dermatoses neutrophiliques " en plaque"

Dermatoses neutrophiliques superficielles

Dermatoses neutrophiliques

profondes

Manifestations neutrophiliques extra­ar ticulaires

•Sweet •Hydradénite neutrophilique •Erythema elevatum diutinum •Dermatite rhumatoïde neutrophilique •Pyoderma granulomateux

•Sneddon­ Wilkinson •Pemphigus à IgA •Pustuloses

•Pyoderma •Panniculite •Abcès

•Ar thr ite et ostéite •Infiltrat pulmonaire et pleurésie •Glomérulonéphr ite •Abcès viscéraux et musculaire •Episclér ite

!

Les syndromes neutrophiliques : des syndromes auto­inflammatoires

1) Un lien : le PNN 2) Un syndrome auto­inflammatoire monogénique

" neutrophilique" : le PAPA 3) Des associations avec différentes affections

inflammatoires 4) Des anomalies avec des proliférations myéloïdes (LAM et

myélodysplasie) Wallach et al. J Am Acad Dermatol 2006; 55 : 1066­71.

Spondylar thropathies

Psor iasis Rhum. psor iasique

Behçet

Pustulose palmo­plantaire

Acné sévère

Dermatoses neutrophiliques

Ostéite aseptique

Crohn RCH

HLA B27 à confère un phénotype ostéoenthésitique ? CARD15 à confère une présentation granulomateuse ? !

La nébuleuse des affections auto­inflammatoires neutrophiliques

Autres ? TNFRs

HLA B27 CARD15

Uvéite

Auto­immunité

Auto­inflammation

Affections auto­immunes monogéniques

Affections multigéniques

Affections auto­inflammatoires

monogéniques

IPEX (Fox p3) ALPS (Fas) APECED (AIRE)

Lupus PR Sjögren Sclérodermie DID Thyroïdite Maladie coeliaque

SPA Ostéite aseptique SAPHO Behçet Uvéite Vascular ites Maladie de Still Syndrome de Schnitzler

Crohn Goutte/CCA

FMF TRAPS HIDS CAPS PAPA Blau

Environnement

Génétique Génétique

Observe­t­on des anomalies génomiques " auto­ inflammatoires" au cours des maladies auto­immunes ?

• Mutation de MEFV plus fréquente dans les affections inflammatoires (PR, Behçet, PAN, purpura rhumatoïde, Crohn …) à facteur aggravant l' inflammation ? Fidder et al. Medicine 2002; 81 : 411­6. Livneh et al. Eur J Hum Genet 2001; 9 : 191­6.

• Mutation de TNFRSF1A (R92Q) dans le Behçet et le lupus Amoura et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 608­11. Ida et al. Rheumatology 2004; 43 : 1292­9.

Une maladie auto­immune peut avoir des facettes auto­inflammatoires

Rôle de l'immunité innée dans le lupus • Activation des cellules dendr itiques plasmacytoïdes (ä IFN)

• Défaut de la phagocytose à polymorphisme Fcγ RIII A/B à déficit en complément à déficit en DNAases

• Rôle des TLR (TLR 9) Morita et al. Arthritis Rheum 2001; 44 : 2819­27. Papadimitraki et al. Arthritis Rheum 2006; 54 : 3601­11. Yu et al. International Immunol 2006; 18 : 1211­9.

Agressions endogènes ou de l'environnement (UV, virus, médicament)

Lésions cellulaires TREX1

Débris d'apoptose

TLR

Cellule dendritique

STAT 4 PTPN 22 IL­21

TCR

HLA

LT et NK

BANK 1 BLK

STAT­4 Bcl2A1/MCL1

Auto­Ac + auto­Ag (IC) LB

IFNα IFNγ

+

ICAM1 ICAM1

ITGAM1 ITGAM1

Vaisseaux

Polynucléaire

FCGR2A FCGR2A

FCGR2A

Réponse immunitaire adaptative Réponse immunitaire innée

Macrophages

STAT4 MyD88 IRF5 et 7 PDC1

IFN R

C1,2,4

C1,2,4

The " toll hypothesis" des maladies auto­immunes

BXSB Yaa

C57BL/6 FcγRIIB ­/­

C57BL/6 Sle1b

Aggravation du lupus

Lupus murin

Lupus murin Sle1b = var iante du Ly108 permettant l'appar ition de LB autoréactif immature

Yaa = locus du chromosome Y, accélérateur du lupus mur in

X

X

Lupus murin mâle Yaa

Duplication

TLR7 TLR7

Kumar et al. Science 2006; 312 : 1665. Pisitkun et al. Science 2006; 312 : 1669.

Une maladie auto­immune peut avoir des facettes auto­inflammatoires

Des manifestations auto­ inflammatoires au cours du lupus • Des pustuloses aseptiques des extrémités

• Des formes bulleuses • Des dermatoses neutrophiliques (Sweet, pyoderma)

Les stratégies thérapeutiques des maladies auto­inflammatoires

Des traitements "étiologiques"

• Récepteurs solubles du TNF (Etanercept) à TRAPS … et syndrome hyper IgD Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645­50. Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791­2.

• Inhibiteurs de l' IL­1 (Anakinra (IL­1 Ra), Canakinumab à CAPS (cryopyr inopathies) à Goutte ? Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312­4. Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072­3.

Efficacité de Canakinumab dans les cryopyr inopathies (anti­IL­1β)

• Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab (1 ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2 ème phase de l’étude), et canakinumab (3 ème phase de l’étude). L’étoile isolée cor respond à une semaine après l’injection ; la double étoile cor respond à 8 semaines après l’injection

Canakinumab Canakinumab ou placebo

Canakinumab

Fin d’étude Début de la phase 3

Début de la phase 2

Phase 1 (baseline)

* **

Canakinumab

Placebo Valeur supérieure de la normale

0

10

20

30

40

50

60

Médiane CRP (m

g/l)

Conclusions

• Les syndromes auto­inflammatoires … des affections génétiques aux affections multifactor ielles !

• De nombreuses questions en suspens ­ Var iabilité phénotypique ­ Déclenchement des cr ises

• Des traitements étiologiques !