Stress émotionnel, mémoire et vieillissement
Dr. Daniel Béracochéa([email protected])
INCIA, UMR CNRS 5228
Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine
(Dir: Jean-René CAZALETS)
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
SYSTEMES DE MEMOIRE
Larry SQUIRE
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
MEMOIRESEMANTIQUE
(Connaissances)« Je sais que »
Paris est la capitalede la France
MEMOIRESEMANTIQUE
( )« Je sais que »
Paris est la capitalede la France
MEMOIREEPISODIQUE
(autobiographique)« Je me souviens que »Hier, je suis allée à Paris
MEMOIREEPISODIQUE
(autobiographique)« Je me souviens que »Hier, je suis allé à Paris
MEMOIREDECLARATIVE
(Explicite)
MEMOIREDECLARATIVE
(Explicite)
MEMOIRE NONDECLARATIVE
(Implicite)« savoir comment»
MEMOIRE NONDECLARATIVE
(Implicite)« savoir comment»
MEMOIRE A COURT TERME
quelques secondes
MEMOIRE A COURT TERME
quelques secondes
MEMOIRE A LONG TERMEquelques minutesà plusieurs années
MEMOIRE A LONG TERMEquelques minutesà plusieurs années
MEMOIREPROCEDURALE
(savoir faire)faire du vélo
MEMOIREPROCEDURALE
(savoir faire)faire du vélo
AMORCAGEInfluence de laprésentationinconsciented ’éléments
AMORCAGEInfluence de laprésentationinconsciented ’éléments
CONDITIONNEMENTS ’arrêter au feu
rouge
CONDITIONNEMENTS ’arrêter au feu
rouge
connaissances
sensible aux effets modulateurs du stress
(Mc Ewen Curr Opin. Neurobiol. 1995)
MEMOIRE ET EMOTIONS
Réseau « émotionnel»
amygdale
septum
corps mammillaires
thalamus
Aire tegmentale
ventrale
cortex préfrontal
cortex associatifs
cortex périrhinal/aires para-
HPC
cortex entorhinal
hippocampe
Réseau « cognitif»
cortex sensoriels
aff. sensorielles
hippocampe
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
STRESS ET VIEILLISSEMENT
Les troubles de la mémoire sont en partie liés à une difficulté à indexer une information à un contexte spécifique
Vieillissement
Troubles émotionnels en partie liés à un dysfonctionnement de l’activité de l’axe HPA
Exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’axe HPA
Implication dans les processus mnésiques
Hippocampe
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
TROUBLES EMOTIONNELS ET DE MEMOIRE AU COURS DU
VIEILLISSEMENT: IMPORTANCE DE LA CORTICOSTERONE
►Stress et restitution mnésique chez la souris jeune adulte
Epreuve de discrimination contextuelle sérielle
Réseaux neuronaux impliqués dans les effets rapides du stress
Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique)
► Stress et restitution mnésique chez la souris âgée
Epreuve de discrimination contextuelle sérielle
Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique)
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Etude, chez la souris jeune, des effets du stress sur la mémoire
grâce au test comportemental de la planche à trous
EFFET DU STRESS SUR LE RAPPELEFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL
50 cm50 cm
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
EPREUVE DSCS : DISCRIMINATIONS
SPATIALES CONTEXTUELLES SERIELLES
5 min
1 min
ou
Stress Pre-test
ACQUISITION
D1 D22 min
Trou renforcé
Paramètre mesuré = % réponses correctes (visites du trou qui était appâté sur le même plancher lors de l’acquisition)
24 h
RETENTION TEST
Célérier et al., Learning & Memory, 2004
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES
SUCCESSIVESSUCCESSIVES
*
Stressés
**
**
Discrimination 1
Discrimination 2
Mémoire contextuelle
0
20
40
60
Non stressés
% R
épo
ns
es c
orr
ecte
s
Le stress induit une inversion du pattern de rappel par rapport aux souris non stressées
Célérier et al., Learning & Memory, 2004
Célérier et al., 2004
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
BLA
HPCPFC
Dorsal HPC
StressStress
+
+–
corticosterone
+
Adrenal gland
Quelle est l’importance de la corticostérone dans l’inhibition de la réponse hippocampe-dépendante?
Chauveau et al., 2008; 2009
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
RESEAUX NEURONAUX IMPLIQUES
D2D1%
Rép
on
ses
Co
rrec
tes
+
- l’hippocampe
Cx FrontalBLA Amg
Délai post stress (minutes)
hasard
**
6
**
1200
10
20
30
40
50
60
% de réponses correctes
D1
D2
OU
DSCSD1D2
**
Co
rtic
os
téro
ne
pla
sm
atiq
ue
(µg
/dl)
Délai post stress (minutes)
6Témoinsanimalerie
60 12030
**
0
2
4
6
8
10
******
EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE
PLASMATIQUE
corticostérone11-désoxy-corticostérone
EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE
métyrapone
11--hydroxylase
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Tau
x d
e co
rtic
ost
éro
ne
pla
sm
atiq
ue
(µ/d
l)
métyrapone
excipient
0
5
10
15
20
25
30
Non stressés stressés
***
***
**
StressésNon stressés
Métyrapone
L’augmentation du taux de corticostérone plasmatique
contribue aux effets du stress sur le rappel mnésique.
0
20
40
60
Discrimination 1
Discrimination 2
**
*
StressésNon stressés
Excipient
Mémoire contextuelle
% R
épo
ns
es c
orr
ecte
s
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Chauveau et al.,2010
EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE
Débit 1 µl/min
Cut off : 6 KDa
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE
EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE
D1
D2
Metyrap
on
e
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE
Acquisition
6 mn
2 min
6 mn
Discrimination 1 Discrimination 2
24 h
TEST
6 mn
OU
Injection intra-hippocampique de
corticostérone 5 min avant le test chez la souris non stressée
5 min
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
L’injection intra-hippocampique de corticostérone reproduit les effets rapides du stress sur le rappel
hasard
intra- hippocampique
Contrôlenon stress
**
Contrôle stress
Discrimination 1Discrimination 2
0
20
40
60 **
Contrôle
***
Cort
**
%R
épo
nse
s co
rrec
tes
Histological controls
Chauveau et al.,2010
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
EFFET DE L’INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE SUR LE RAPPEL
RESUME: EFFETS COGNITIF ET ENDOCRINIEN DU STRESS CHEZ LA SOURIS JEUNE ADULTE
Le stress perturbe le rappel mnésique et induit un profil de rappel inverse à celui observé chez les souris non stressées.
Le profil de rappel est sous-tendu par deux circuits neuronaux distincts qui impliquent:
L’hippocampe en condition non stress Le cortex préfrontal et l’amygdale (BLA) en condition de stress.
Les effets du stress sont associés à l’augmentation de corticostérone dans l’hippocampe puisque l’’injection de corticostérone dans l’hippocampe reproduits les effets du stress sur le rappel.
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Le stress et la corticostérone inhibent la réponse (D1), hippocampe-dépendante.
EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL EN SITUATION DE REFERENCE OU DE STRESS
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Tronche et al , Neurobiol . Learn. Memory, 2010 ; Behav Brain Research, 2010
Le vieillissement induit une inversion du rappel par rapport aux souris jeunes et une augmentation de la concentration basale de corticostérone hippocampique. Les souris âgées se comportent donc comme des souris jeunes stressées ou porteuses d’une lésion de l’hippocampe
Agées (16 mois)
Jeunes (5 mois)
Délais (en min)10 20 30 40 50 60 70
[co
rt]
( p
g/m
l m
icro
dia
lysa
t)
200
400
600
800
1000
1200**
*
***
***
***
% Réponses
correctes
0
20
40
60
D1
D2
*
***
Jeunes adultes Agés
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE
Condition non-stress
LABYRINTHE EN CROIX SURELEVE: MESURE DE « L’ANXIETE »
Paramètres mesurés
Indice d’activité Nombre d’entrées dans les bras ouverts/ Nombre d’entrées dans les 4 bras
Indice de tempsTemps passé dans les bras ouverts/ Temps passé dans les 4 bras
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Jeune
0,5
0,55
0,6
0,5
0,52
0,54
0,56
rapport visites BF
rapport temps BF
Labyrinthe en croix
***
Agé
***
0,48
0,46
0,30
0,25
0,20
045
0,4
0,35
0,3
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LA REACTIVITE EMOTIONNELLE DE PEUR DANS LE LABYRINTE EN CROIX
SURELEVE
Les souris âgées sont plus “anxieuses” que les souris jeunes
Tronche et al., Frontiers in Behav. Neurosci., 2011
● Le stress amplifie le rappel de D2; à la différence des souris jeunes adultes, cet effet se maintient 2 heures après le stress
**
●L’augmentation de corticostérone induite par le stress est plus importante et prolongée chez la souris âgée par rapport à la souris jeune adulte (effet transitoire). Cette augmentation est corrélée avec la durée de l’effet comportemental.
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Tronche et al, 2009
EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE
Condition STRESS
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
CONCLUSION
D’un point de vue comportemental: en l’absence de stress, les souris âgées
présentent un profil de rappel inverse à celui des souris jeunes adultes, mais
comparable à celui de souris jeunes adultes stressées. De plus, l’impact du
stress sur le rappel est transitoire chez les souris jeunes adultes (90min) mais
plus durable chez les souris âgées (120 min)
D’un point de vue endocrinien: en l’absence de stress, la concentration
basale de corticostérone hippocampique est 3 fois plus élevée chez les souris
âgées par rapport aux souris jeunes adultes. Le stress aigu induit une
augmentation rapide (15 min) et transitoire (90 min) de la corticostérone
hippocampique chez les souris jeunes adultes, mais de plus grande amplitude
et durée (120 min) chez les souris âgées.
Les effets cognitifs et endocriniens sont bloqués par la métyrapone aussi bien
chez les souris jeunes adultes que chez les souris âgées ce qui montre
l’implication fonctionnelle de la corticostérone hippocampique dans les troubles
du rappel induits par le stress et le vieillissement.
PERSPECTIVES
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Chez la souris âgée: réduire le taux de base de corticostérone afin de pallier le déficit
de rappel en situation non stress. Deux approches:
I) la première centrée sur l’activité de l’axe HPA par l’utilisation chronique de
métyrapone afin de réduire la synthèse de corticostérone
II) la seconde centrée sur le récepteur GABA/BDZ par l’utilisation d’anxiolytique.
Des données originales de notre groupe (INCIA+IRBA) montrent que le diazépam
réduit de façon dose-dépendante le taux de corticostérone intra-hippocampique
chez la souris âgée (Tronche et al., Front. Behav. Neurosci., 2011).
Chez la souris jeune adulte: déterminer le type
(MR ou GR) et la nature (membranaire versus
génomique) des récepteurs aux glucocorticoïdes
impliqués dans les effets rapides du stress sur le
rappel mnésique. (Exposé de Christophe PIERARD)
EQUIPE « INTERACTIONS ENTRE EMOTIONS ET SYSTEMES DE MEMOIRE: DU VIEILLISSEMENT NORMAL AU PATHOLOGIQUE »
Jacques MICHEAU(Prof ,Bx1)
Jean-Louis GUILLOU(Prof., Bx1)
Vincent DAVID(CR1,CNRS)
Marc CORIO(MCU,Bx1)
Nadia Henkous(Tech., CNRS)
Matthieu WOLFF(CR2,CNRS)
Rose-Marie VOUIMBA(MCU,Bx1)
Nicole MONS(CR1,CNRS)
Date : 07/10/11 INTERVENANT : Dr D. BéracochéaIntitulé : Séminaire Aviesan
Daniel BERACOCHEA(DR ,CNRS)
Responsable de l’équipe
REMERCIEMENTS
R. DoreyPhD Student
M. DagnasPhD Student
M. BaudonnatPhD Student
M. VandesquillePhD Student
REMERCIEMENTS AUX SPONSORS:
ANR et ANRT CNRS
REGION AQUITAINEDGAIREB
INSTITUT DE RECHERCHE SERVIER
G. DominguezPhD Student