Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Arnaud CONSTANTIN, [email protected]
Alain CANTAGREL
Service de Rhumatologie, Hôpital Larrey, Toulouse
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…
conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre
Production de prostanoïdes:
Cascade des prostanoïdes
AINS -
rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…
conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre
Inhibition production de prostanoïdes:
Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…
Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante…
Mode d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Vane JR 1971
Concept
COX1 COX2
Hla T 1992
COX1: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…
COX2: conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre
Balance COX1 COX2:
AINS sélectifs(coxibs)-
AINSnon sélectifs
- -
Préserver la production physiologique de prostanoïdes
Supprimer la production pathologique de prostanoïdes
Coxibs
Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…
Mode d’action des AINS sélectifs de la COX2 = Coxibs
Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante…
Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
Induction de l’expression de protéines anti-inflammatoires: lipocortine-1, IкB.
Inhibition directe de protéines pro-inflammatoires: AP-1, NFкB
Inhibition de l’expression de protéines pro-inflammatoires: IL-1, IL-6, TNFα, PLA2, COX-2
+ -
Glucocorticoïdes
Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
Cytokines clés dans la pathogénie de la PR Synoviocytes macrophagiques et fibroblastiques de la couche bordante:
Production en grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (+) ou en plus petites quantités anti-inflammatoires (-) à action autocrine ou paracrine.
• Cellules TH1 de la couche profonde (exprimant CCR5 et CXCR3):
Production en petites quantités de cytokines TH1 (IFNg, IL-17) contribuant à la réponse immunitaire, l’activation des fibroblastes et la destruction osseuse.
+ Cytokines pro-inflammatoires
Cytokines anti-inflammatoires-
PR: déséquilibre de la balance cytokines pro-inflammatoires / anti-inflammatoires en faveur des cytokines pro-inflammatoires.
TNFIL1
IL8
IL1IL6
TNFGM-CSF
IL6
CartilageSécrétion de métalloprotéases
Prolifération des fibroblastessécrétion de métalloprotéases
Prolifération et maturation
des lymphocytes
FOIE
Synthèse des protéinesde l’inflammation
Activation des cellules endothélialesmigration des leucocytes
Activation des leucocytes
MoelleOsseuse
Inhibition de l’érythropoièsestimulation des cellules
myéloïdesproduction de plaquettes
Actions des cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les synoviocytes macrophagiques
Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine
Imaginez des moyens de blocage des cytokines pour corriger le déséquilibre cytokinique entretenant l’inflammation
articulaire de la polyarthrite rhumatoïde…
Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine
Blocage du TNF dans la PR en 2008
Infliximab (ACMC chimérique anti-TNF)
Etanercept (protéine fusion [TNFRII]2FcIg)
Adalimumab (ACMC humain anti-TNF)
Efficacité clinique de l’infliximab chez des patients atteints de PR
active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX)
ACR20, 50, 70: amélioration de 20%, 50% ou 70% de l’activité de la PR sur 2 ans
Efficacité structurale de l’infliximab chez des patients atteints de PR
active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX)
Évolution du score radiographique de destructions articulaires sur 2 ans
Réactions à la perfusions (infliximab)
Réactions aux points d’injection (étanercept, adalimumab)
Complications infectieuses
Infections à germes intra-cellulaires: tuberculose
Infections respiratoires hautes à germes banals
Autres infections opportunistes
Risque tumoral
Syndromes lymphoprolifératifs
Tumeurs cutanées
Autres tumeurs solides
Autres risques potentiels
Affections autoimmunes: lupus induits
Affections démyélinisantes du SNC
Insuffisances cardiaques
Olsen N et al. New Engl J Med 2004;350:2167-79.
Tolérance des anti-TNF dans la PR
Blocage de l’IL-1 dans la PR
Anakinra (sIL-1Ra humain recombinant)
IL-1=> signal
(AcP=Accessory Protein)
IL-1ra=> pas de signal
Blocage de l’IL-6 dans la PR
Tocilizumab (ACMC humain recombinant anti-IL-6R)
RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du tocilizumab (2, 4 ou 8 mg/kg/mois) en monothérapie, ou en traitement combiné au MTX, en comparaison au MTX seul, à 16 semaines, chez 359 PR actives, d’origine européenne, ayant répondu de façon inadéquate au MTX.
**p<0.05 vs MTX
**p=0.001 vs MTX
Maini R et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817-29.
Efficacité clinique du tocilizumab dans la PR
Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
Rituximab
IL-6 Tocilizumab = MRA
Biothérapies moléculaires commercialisées ou en
voie de commercialisation dans la PR
Rationnel du ciblage des lymphocytes T dans la PR
Rôle des lymphocytes T activés dans la pathogénie de la PR
• Promotion de la néoangiogénèse
• Formation des structures lymphoïdes
• Stimulation de la prolifération synoviocytaire
• Différenciation et activation des ostéoclastes
Outil du ciblage des lymphocytes T dans la PR
Impact de l’abatacept sur les lymphocytes T dans la PR• Blocage du signal de co-stimulation• Blocage de l’activation optimale• Blocage de la prolifération• Blocage de la production de cytokines (TNFa, IFNg, IL-2…) par les λT effecteurs• Blocage de la génération de lymphocytes T mémoire
CTLA4
++
+
Abatacept:protéine fusion CTLA4 humain recombinant et FcIg
RCT évaluant l’efficacité et la tolérance de l’abatacept (10 mg/kg/mois IV) en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 1 an, chez 652 PR actives, répondant de façon inadéquate au MTX.
Kremer J et al. Ann Inter Med 2006;144:865-76.
73.1
39.7
48.3
18.2
28.8
6.1
63.7
39.3
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
Efficacité clinique de l’abatacept dans la PR
Rationnel du ciblage des lymphocytes B dans la PR
Rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de la PR
• Présentation d’antigènes
• Initiation et régulation des réponses cellulaires B et T.
• Production de cytokines pro-inflammatoires (TNFa et IL-1 notamment), activant les macrophages et amplifiant la réaction inflammatoire.
• Production d’IL-10 favorisant:
- différenciation et activation des cellules dendritiques (présentation d’antigènes)
- différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (production d’autoanticorps).
Outil du ciblage des lymphocytes B dans la PR
Mécanismes d’action du rituximab sur les lymphocytes B dans la PR
• Lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 par apoptose, ADCC et CDCC.
• Modulation de l’activité des cellules exprimant les FCGR activateurs ou inhibiteurs.
Rituximab:ACMC chimérique anti-CD20
Cohen S et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806.
RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du rituximab (1gx2 IV), en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 6 mois, chez 517 PR actives, en échec d’au moins un anti-TNF (REFLEX).
P<0.0001
P<0.0001
EULAR criteria
Efficacité clinique du rituximab dans la PR
Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Biothérapies à visée anti-inflammatoire
• cibles cytokiniques
• cibles cellulaires
• nouvelles cibles potentielles…
Module Appareil Locomoteur – 25/03/08