Utilisation de la L-asparaginase dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant :Effets indésirables et complications.
Expérience de l'hôpital Aziza Othmana
M Achour, Y Ben Abdennebi
Introduction
L-ASPA : action anti-tumorale par déplétion en asparagine sérique
Inhibition de la synthèse des protéines
EORTC 58951
L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²
RM1 IA IB IIA
EORTC 58951
L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²
RM1 IA IB IIARM2 IA IB IIA Périodes (x6)
EORTC 58951
L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²
RM1 IA IB IIARM2 IA IB IIA Périodes (x6) VHR IA IB’ VANDA BLOC
(X6)
EORTC 58951/ HAO
Patients hospitalisés : IA IB’ VANDA BLOC et Périodes (J22).
Patients non hospitalisés : IB et IIA
conditions de faisabilités
EORTC 58951 - IBno L-aspa
R2L-aspa 5 000 UI / m²
CPM 1000 mg / m²
ARA - C 75 mg/ m²
6-MP 60 mg/ m²
36 42 49 56 63
HAO - IB
L-aspa 10 000 UI / m²
CPM 1000 mg / m²
ARA - C 75 mg/ m²
6-MP 60 mg/ m²
36 42 49 56 63
EORTC 58951 - II A
DXM 6 mg/ m²
VCR 1,5 mg/ m²
ADR 30 mg/ m²
arm S L-ASPA 10 000 UI/ m²
arm L L-ASPA 10 000 UI/ m²
5 000 UI/ m²
1 8 15 22 29 35
H A O - II A
DXM 6 mg/ m²
VCR 1,5 mg/ m²
ADR 30 mg/ m²
L-ASPA 10 000 UI/ m²
29 351 8 15 22
Dose de L- Aspa reçue
DOSE TOTALE
RM1 160 000 UI/ m²
RM2 310 000 UI/ m²
VHR 330 000 UI/ m²
Modalités d’administrationExamen clinique normalAmylasémie normale, cytolyse < 5
N Taux de Fibrinogène > 1 g/LDosage de l’AT : non disponible
IV +++++
L-Aspa en IV sur 1 heure avec prémédication par de la déxaméthasone à H0 et H1
PatientsEntre Janvier 2006 et
Décembre 2010135 patients évalués
Complications rapportées :1. Pancréatite aigüe 2. Thrombose veineuse3. Réaction allergique
Pancréatite
7 cas de Pancréatites (5.18 %)
Bonne évolution sous ttt (mise au repos digestive + ATB + antalgiques)
Arrêt DEFINITIF de la L’aspa
BLOCII AI BI A
111
4
Nombre de pancréatite selon la phase de chimiothérapie
Pancréatite
1969 : premières observations.
Fréquence entre 3 et 18% selon les études.
Asparaginase-associated pancreatitis in children. BJH 2012
Pas de corrélation entre le type de L –aspa, le nombre de doses ou la quantité totale de L –aspa et la survenue de PA
Pancréatite
Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie
Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA
Pancréatite
Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie (dosage
systématique ?)
Pancréatite
Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie (dosage
systématique ?)
Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA
Thrombose5 Thromboses (3.7%)Phase d’induction +++
3 Thrombophlébites cérébrales1 Thrombophlébite d’un membre inférieur1 Thrombose sur cathéter
Reprise de la L-aspa chez 2 patients sous HBPM.
Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de
LAL
0.07 à 0.14 pour 10000 enfants
Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de
LAL
0.07 à 0.14 pour 10000 enfants
Physiopathologie : au niveau de foie
baisse du II, VII, IX et X
baisse du Fibrinogène, du Plasminogène
baisse de l’AT, PC et PS
augmentation de la thrombine
THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES
Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de LAL
0.07 à 0.14 pour 10000 enfants
Physiopathologie : au niveau de foie
baisse du II, VII, IX et X
baisse du Fibrinogène, du Plasminogène
baisse de l’AT, PC et PS
augmentation de la thrombine
THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES
PFC : pas d’intérêt Aclotine : efficace mais non disponible
Thrombose
501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston)
43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33
patients
The frequency and management of asparaginase-relatedthrombosis in paediatric and adult patients with acutelymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber CancerInstitute consortium protocols
ª 2011 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 152, 452–459
bjh rresearch paper
Thrombose
501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston)
43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33 patients
Récidive de TV chez 1/3
The frequency and management of asparaginase-relatedthrombosis in paediatric and adult patients with acutelymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber CancerInstitute consortium protocols
ª 2011 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 152, 452–459
bjh rresearch paper
Thrombose
501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston)
43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33 patients
Récidive de TV chez 1/3Même SSE et SG
The frequency and management of asparaginase-relatedthrombosis in paediatric and adult patients with acutelymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber CancerInstitute consortium protocols
ª 2011 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 152, 452–459
bjh rresearch paper
Thrombose
Recommandation pour la reprise de la L-aspa :
Arrêt momentané de la L-aspaHBPM doses curatives, durée ? Reprise de L-ASPA toujours sous couverture
HBPM à dose préventive à débuter 1 jour avant la première dose de L-Aspa et jusqu’à 48 heures après la dernière dose.
Maintenir un taux de Pq > 50 000 /mm³
Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia; BJH, 138, 430-445
Allergie23 épisodes (17.03 %)Prurit bronchospasme
Allergie23 épisodes (17.03 %)Prurit bronchospasme
Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’
Allergie23 épisodes (17.03 %)Prurit bronchospasme
Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’
Erwiniase : 10 patients (43.4%) 2 allergies (20%)
Allergie
L-Aspa : protéine isolée de souches bactériennes
Jusqu’à 40% de réactions allergiques
Facteurs prédisposants : L-ASPA en monothérapie
Voie IV +++ Répétition du traitement
AllergieAc Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de
l’efficacité
AllergieAc Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de
l’efficacité
Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques
AllergieAc Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de
l’efficacité
Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques
Hypersensibilité silencieuse = inefficacité thérapeutique
AllergieVoie IV +
manifestations allergiques Prémédication masquerEFFICACITE ??????
AllergieVoie IV +
manifestations allergiques Prémédication masquerEFFICACITE ??????
Prévention : Monitorage de l’activité plasmatique ??
Remplacer la forme de L-Aspa
Survie des patients sans L-ASPA
7 Pancréatite -> 7 arrêt de L-ASPA5 TV -> 3 arrêt de L-ASPA23 allergies -> 13 arrêt de L-ASPA
P = 0.01
L-ASPA arrêtée L- ASPA
Rechute 39% (9/23) 10,7% (12/112)
Survie
ConclusionPancréatite stop L-
ASPA
Thrombose L-ASPA + HBPM
Allergie Autre forme de
L-ASPA
MERCI